Cefalosporíny patria medzi β-laktámy a predstavujú jednu z najrozsiahlejších tried AMP. Existujú štyri generácie cefalosporínov, pričom prvé tri predstavujú lieky na parenterálne a perorálne použitie. Pre svoju vysokú účinnosť a nízku toxicitu zaujímajú cefalosporíny jedno z prvých miest vo frekvencii klinického použitia spomedzi všetkých AMP. Indikácie pre použitie liekov každej generácie závisia od charakteristík ich antimikrobiálnej aktivity a farmakokinetických charakteristík. Štrukturálna podobnosť cefalosporínov s penicilínmi určuje rovnaký mechanizmus antimikrobiálneho účinku a skríženej alergie u niektorých pacientov.

Klasifikácia cefalosporínov

Mechanizmus akcie

Cefalosporíny majú baktericídny účinok, ktorá je spojená s porušením tvorby bakteriálnej bunkovej steny (pozri „Skupina penicilínov“).

Spektrum činnosti

V sérii od prvej do tretej generácie sa cefalosporíny vyznačujú tendenciou rozširovať spektrum účinku a zvyšovať úroveň antimikrobiálnej aktivity proti gramnegatívnym baktériám s miernym znížením aktivity proti grampozitívnym mikroorganizmom.

Spoločné pre všetky cefalosporíny je nedostatok významnej aktivity proti enterokokom, MRSA a L.monocytogenes. KNS, menej citlivý na cefalosporíny ako S. aureus.

Cefalosporíny prvej generácie

Vyznačujú sa podobným antimikrobiálnym spektrom, avšak lieky určené na perorálne podávanie (cefalexín, cefadroxil) sú o niečo horšie ako parenterálne lieky (cefazolín).

Antibiotiká sú aktívne proti Streptococcus spp. ( S.pyogenes, S. pneumoniae) a citlivé na meticilín Staphylococcus spp. Z hľadiska úrovne antipneumokokovej aktivity sú cefalosporíny prvej generácie horšie ako aminopenicilíny a väčšina neskorších cefalosporínov. Klinicky dôležitá vlastnosť je nedostatočná aktivita proti enterokokom a listériám.

Napriek skutočnosti, že cefalosporíny prvej generácie sú odolné voči pôsobeniu stafylokokových β-laktamáz, určité kmene, ktoré sú hyperproducentmi týchto enzýmov, môžu voči nim vykazovať miernu rezistenciu. Pneumokoky vykazujú úplnú rezistenciu na cefalosporíny a penicilíny prvej generácie.

Cefalosporíny prvej generácie majú úzke spektrum účinku a nízku úroveň aktivity proti gramnegatívnym baktériám. Sú účinné proti Neisseria spp., avšak klinický význam tejto skutočnosti je obmedzený. Činnosť týkajúca sa H.influenzae A M. catarrhalis klinicky nevýznamné. Prirodzená aktivita smerom M. catarrhalis je pomerne vysoká, ale sú citlivé na hydrolýzu β-laktamázami, ktoré produkuje takmer 100 % kmeňov. Od rodinných príslušníkov Enterobacteriaceae citlivý E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. A P.mirabilis, zatiaľ čo aktivita proti Salmonella a Shigella nemá klinický význam. Medzi kmeňmi E.coli A P.mirabilis, spôsobujúce komunitné a najmä nozokomiálne infekcie, je rozšírená získaná rezistencia v dôsledku produkcie širokého a rozšíreného spektra β-laktamáz.

Iné enterobaktérie Pseudomonas spp. a nefermentujúce baktérie sú odolné.

Mnohé anaeróby sú citlivé, ale vykazujú rezistenciu B.fragilis a príbuzné mikroorganizmy.

cefalosporíny II generácie

Existujú určité rozdiely medzi dvoma hlavnými predstaviteľmi tejto generácie - cefuroxímom a cefaklorom. S podobným antimikrobiálne spektrum cefuroxím je účinnejší proti Streptococcus spp. A Staphylococcus spp. Obidve lieky sú neúčinné proti enterokokom, MRSA a listériám.

Pneumokoky vykazujú rezistenciu na cefalosporíny druhej generácie a penicilín.

Spektrum účinku cefalosporínov druhej generácie proti gramnegatívnym mikroorganizmom je širšie ako u zástupcov prvej generácie. Obidve lieky sú účinné proti Neisseria spp., ale klinický význam má len aktivita cefuroxímu proti gonokokom. Cefuroxím je účinnejší proti M. catarrhalis A Haemophilus spp., pretože je odolný voči hydrolýze ich β-laktamázami, zatiaľ čo cefaclor je týmito enzýmami čiastočne zničený.

Od rodiny Enterobacteriaceae citlivé nielen E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, ale tiež Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. Hoci uvedené mikroorganizmy produkujú širokospektrálne β-laktamázy, zostávajú citlivé na cefuroxím. Cefuroxím a cefaclor sú zničené ESBL.

Niektoré kmene Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., môže vykazovať miernu citlivosť na cefuroxím in vitro klinické použitie tohto AMP pri infekciách spôsobených uvedenými mikroorganizmami je však nepraktické.

Pseudomonas, iné nefermentujúce mikroorganizmy, anaeróby skupiny B.fragilis odolné voči cefalosporínom druhej generácie.

cefalosporíny III generácie

cefalosporíny III generácie spolu s všeobecné vlastnosti charakterizované určitými vlastnosťami.

Cefixím a ceftibutén sa líšia od cefotaxímu a ceftriaxónu v týchto ohľadoch:

nedostatok významnej činnosti týkajúcej sa Staphylococcus spp.;

ceftibutén má malú aktivitu proti pneumokokom a streptokokom viridans;

obe liečivá sú neaktívne alebo majú malú aktivitu proti Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M. morganii, P.stuartii, P.rettgeri.

cefalosporíny IV generácie

Cefepim je v mnohých ohľadoch blízky cefalosporínom tretej generácie. Avšak kvôli niektorým funkciám chemická štruktúra má zvýšenú schopnosť prenikať vonkajšou membránou gramnegatívnych baktérií a relatívnu odolnosť voči hydrolýze chromozomálnymi β-laktamázami triedy C. Preto spolu s vlastnosťami charakteristickými pre základné cefalosporíny tretej generácie (cefotaxím, ceftriaxón) vykazuje cefepim tzv. nasledujúce vlastnosti:

vysoká aktivita voči P. aeruginosa a nefermentujúce mikroorganizmy;

aktivita proti mikroorganizmom, ktoré sú hyperproducentmi chromozomálnych β-laktamáz triedy C, ako sú: Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;

vyššia odolnosť voči hydrolýze ESBL (klinický význam tejto skutočnosti však nie je úplne jasný).

Cefalosporíny chránené inhibítormi

Jediným zástupcom tejto skupiny β-laktámov je cefoperazón/sulbaktám. V porovnaní s cefoperazónom spektrum účinku kombinovaný liek rozšírený anaeróbnymi mikroorganizmami, liek je účinný aj proti väčšine kmeňov enterobaktérií produkujúcich široké a rozšírené spektrum β-laktamáz. Tento AMP je vysoko aktívny proti Acinetobacter spp. kvôli antibakteriálnej aktivite sulbaktámu.

Farmakokinetika

Perorálne cefalosporíny sa dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť závisí od konkrétneho lieku a pohybuje sa od 40 – 50 % (cefixím) do 95 % (cefalexín, cefadroxil, cefaclor). Absorpcia cefakloru, cefixímu a ceftibuténu môže byť v prítomnosti jedla mierne pomalšia. Cefuroxím axetil sa počas absorpcie hydrolyzuje za uvoľnenia aktívneho cefuroxímu a jedlo k tomuto procesu prispieva. Parenterálne cefalosporíny sa pri intramuskulárnom podaní dobre vstrebávajú.

Cefalosporíny sú distribuované v mnohých tkanivách a orgánoch (okrem prostaty) a tajomstvá. Vysoké koncentrácie sa pozorujú v pľúcach, obličkách, pečeni, svaloch, koži, mäkkých tkanív kosti, synoviálne, perikardiálne, pleurálne a peritoneálne tekutiny. V žlči sú najvyššie hladiny produkované ceftriaxónom a cefoperazónom. Cefalosporíny, najmä cefuroxím a ceftazidím, dobre prenikajú do vnútroočnej tekutiny, ale nevytvárajú v oku terapeutické hladiny. zadná kamera oči.

Schopnosť prechádzať cez BBB a vytvárať terapeutické koncentrácie v CSF v v najväčšej miere vyjadrené v cefalosporínoch tretej generácie - cefotaxím, ceftriaxón a ceftazidím, ako aj cefepim, ktorý patrí do štvrtej generácie. Cefuroxím prechádza cez BBB stredne len počas zápalu mozgových blán.

Väčšina cefalosporínov sa prakticky nemetabolizuje. Výnimkou je cefotaxím, ktorý sa biotransformuje za vzniku aktívneho metabolitu. Drogy sa vylučujú predovšetkým obličkami, pričom veľmi vysoké koncentrácie sa vytvárajú v moči. Ceftriaxón a cefoperazón majú dvojitú cestu eliminácie – obličkami a pečeňou. Polčas väčšiny cefalosporínov sa pohybuje od 1 do 2 hodín dlhé obdobie Cefixím, ceftibutén (3-4 hodiny) a ceftriaxón (až 8,5 hodiny) majú polčas rozpadu, čo umožňuje predpisovať ich raz denne. V prípade zlyhania obličiek je potrebná úprava dávkovacích režimov cefalosporínov (okrem ceftriaxónu a cefoperazónu).

Nežiaduce reakcie

Alergické reakcie: urtikária, vyrážka, multiformný erytém, horúčka, eozinofília, sérová choroba, bronchospazmus, angioedém, anafylaktický šok. Opatrenia napomáhajúce vzniku anafylaktického šoku: zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest (v prípade potreby intubácia), oxygenoterapia, adrenalín, glukokortikoidy.

Hematologické reakcie: pozitívny Coombsov test, v v ojedinelých prípadoch eozinofília, leukopénia, neutropénia, hemolytická anémia. Cefoperazón môže spôsobiť hypoprotrombinémiu so sklonom ku krvácaniu.

CNS: záchvaty (pri použití vysokých dávok u pacientov s poruchou funkcie obličiek).

Pečeň: zvýšená aktivita transamináz (častejšie pri použití cefoperazónu). Ceftriaxón vo vysokých dávkach môže spôsobiť cholestázu a pseudocholelitiázu.

Gastrointestinálny trakt: bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka, pseudomembranózna kolitída. Ak je podozrenie na pseudomembranóznu kolitídu (vzhľad riedka stolica zmiešané s krvou), je potrebné liek vysadiť a vykonať sigmoidoskopické vyšetrenie. Užitočné opatrenia: obnovenie rovnováhy vody a elektrolytov, v prípade potreby sú predpísané perorálne antibiotiká, ktoré pôsobia proti C.difficile(metronidazol alebo vankomycín). Loperamid sa nemá používať.

Lokálne reakcie: bolesť a infiltrácia s intramuskulárnou injekciou, flebitída s intravenóznym podaním.

Iné: kandidóza ústnej dutiny a vagíny.

Indikácie

Cefalosporíny prvej generácie

Hlavnou indikáciou použitia cefazolínu v súčasnosti je perioperačná profylaxia v chirurgii. Používa sa tiež na liečbu infekcií kože a mäkkých tkanív.

Odporúčania na použitie cefazolínu na liečbu infekcií močových ciest a dýchacích ciest v súčasnosti je potrebné považovať za nedostatočne podložené vzhľadom na jeho úzke spektrum účinku a rozšírenú rezistenciu medzi potenciálnymi patogénmi.

Cefalexín:

cefalosporíny II generácie

Cefuroxím:

Cefuroxím axetil, cefaclor:

OSO (ceftriaxón).

Závažné komunitné a nozokomiálne infekcie:

ceftazidím, cefoperazón

Ťažké komunitné a nozokomiálne infekcie rôzne lokalizácie s potvrdenou alebo pravdepodobnou etiologickou úlohou P. aeruginosa

Infekcie spôsobené neutropéniou a imunodeficienciou (vrátane neutropenickej horúčky).

Použitie parenterálnych cefalosporínov tretej generácie je možné ako vo forme monoterapie, tak aj v kombinácii s AMP iných skupín.

cefalosporíny IV generácie

Závažné, prevažne nozokomiálne infekcie spôsobené multirezistentnou mikroflórou:

Infekcie spôsobené neutropéniou a inými stavmi imunodeficiencie.

Kontraindikácie

Alergická reakcia na cefalosporíny.

Varovania

Alergia. Prechod na všetky cefalosporíny. 10 % pacientov s alergiou na penicilíny môže byť alergických aj na cefalosporíny prvej generácie. Oveľa menej často (1-3%) sa pozoruje krížová alergia na penicilíny a cefalosporíny generácie II-III. Ak sa v anamnéze vyskytli okamžité alergické reakcie (napríklad žihľavka, anafylaktický šok) na penicilíny, potom sa cefalosporíny prvej generácie majú používať opatrne. Cefalosporíny iných generácií sú bezpečnejšie.

Tehotenstvo. Cefalosporíny sa počas tehotenstva používajú bez akýchkoľvek obmedzení, aj keď sa neuskutočnili adekvátne kontrolované štúdie ich bezpečnosti pre tehotné ženy a plod.

Laktácia . Cefalosporíny v nízkych koncentráciách prenikajú do materské mlieko. Pri použití u dojčiacich matiek je možné zmeniť črevnú mikroflóru, senzibilizovať dieťa, kožná vyrážka, kandidóza. Počas dojčenia používajte opatrne. Cefixím a ceftibutén sa nemajú používať z dôvodu nedostatku vhodných klinických štúdií.

Pediatria. U novorodencov môže byť polčas cefalosporínov zvýšený v dôsledku oneskoreného vylučovania obličkami. Ceftriaxón, ktorý má vysoký stupeň väzba na plazmatické bielkoviny, môže vytesniť bilirubín z väzby na bielkoviny, preto sa má používať opatrne u novorodencov s hyperbilirubinémiou, najmä u predčasne narodených detí.

Geriatria. V dôsledku zmien vo funkcii obličiek u starších ľudí sa môže spomaliť vylučovanie cefalosporínov, čo si môže vyžadovať úpravu dávkovacieho režimu.

Renálna dysfunkcia. Vzhľadom na to, že väčšina cefalosporínov sa vylučuje z tela obličkami prevažne v aktívnom stave, dávkovacie režimy týchto AMP (okrem ceftriaxónu a cefoperazónu) v prípade zlyhania obličiek podliehajú korekcii. Pri použití vysokých dávok cefalosporínov, najmä v kombinácii s aminoglykozidmi alebo slučkovými diuretikami, je možný nefrotoxický účinok.

Porucha funkcie pečene. Značná časť cefoperazónu sa vylučuje žlčou, takže keď vážnych chorôb pečene, jej dávku treba znížiť. U pacientov s patológiou pečene existuje zvýšené riziko hypoprotrombinémia a krvácanie pri použití cefoperazónu; Na účely prevencie sa odporúča užívať vitamín K.

Zubné lekárstvo. Pri dlhodobom používaní cefalosporínov sa môže vyvinúť orálna kandidóza.

Liekové interakcie

Antacidá znižujú absorpciu perorálnych cefalosporínov v gastrointestinálnom trakte. Medzi dávkami týchto liekov by mali byť intervaly najmenej 2 hodiny.

Keď sa cefoperazón kombinuje s antikoagulanciami a protidoštičkovými látkami, zvyšuje sa riziko krvácania, najmä gastrointestinálneho krvácania. Neodporúča sa kombinovať cefoperazón s trombolytikami.

Ak počas liečby cefoperazónom pijete alkohol, môže sa vyvinúť reakcia podobná disulfiramu.

Keď sa cefalosporíny kombinujú s aminoglykozidmi a/alebo slučkovými diuretikami, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, môže sa zvýšiť riziko nefrotoxicity.

Informácie pre pacienta

Cefalosporíny je vhodné užívať perorálne s dostatočným množstvom vody. Cefuroxím axetil sa musí užívať s jedlom, všetky ostatné lieky - bez ohľadu na jedlo (ak sa vyskytnú dyspeptické príznaky, je prijateľné užívať počas jedla alebo po jedle).

Tekuté liekové formy na perorálne podanie sa majú pripraviť a užívať podľa priložených pokynov.

Počas celého priebehu liečby dôsledne dodržujte predpísaný režim, nevynechávajte dávky a užívajte ich v pravidelných intervaloch. Ak vynecháte dávku, užite ju čo najskôr; neužívajte, ak je takmer čas na ďalšiu dávku; nezdvojnásobujte dávku. Dodržujte trvanie liečby, najmä pri streptokokových infekciách.

Ak nedôjde k zlepšeniu v priebehu niekoľkých dní alebo ak sa objavia nové príznaky, poraďte sa so svojím lekárom. Ak sa objaví vyrážka, žihľavka alebo iné príznaky Alergická reakcia musíte prestať užívať liek a poradiť sa s lekárom.

Počas liečby cefoperazónom a dva dni po jej ukončení by ste sa mali vyhýbať pitiu alkoholických nápojov.

Tabuľka 1. Lieky cefalosporínovej skupiny.
Hlavné vlastnosti a vlastnosti vnútorného použitia

INN	Lekforma LS	F (vnútri), %	T ½, h *	Dávkovací režim	Vlastnosti liekov
cefalexín	Tabuľka 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g Vrchnáky. 0,25 g; 0,5 g Gran. d/susp. 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml na fľašu. 60 ml každý Por. dávkovací roztok na perorálne podanie 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml; 0,5 g/5 ml na fľašu.	95	1	Dospelí: 0,5-1,0 g každých 6 hodín; na streptokokovú tonzilofaryngitídu - 0,5 g každých 12 hodín počas 10 dní Deti: 45 mg/kg/deň v 3 rozdelených dávkach; pri streptokokovej tonzilofaryngitíde - 12,5-25 mg/kg každých 12 hodín počas 10 dní	Cefalosporín prvej generácie. Indikácie: tonzilofaryngitída, mierne infekcie kože, mäkkých tkanív, kostí a kĺbov
Cefuroxím axetil	Gran. d/susp. 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml na fľašu. alebo vrecúško Tabuľka 0,125 g; 0,25 g; 0,5 g	50-70 (počas jedla) 37 (na lačný žalúdok)	1,2-1,5	Dospelí: 0,25-0,5 g každých 12 hodín s jedlom; na streptokokovú tonzilofaryngitídu - 0,25 g každých 12 hodín s jedlom počas 10 dní Deti: 30 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach s jedlom; pri zápale stredného ucha - 40 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach s jedlom; pri streptokokovej tonzilofaryngitíde - 20 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach s jedlom počas 10 dní	cefalosporín II generácie. Jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť. Indikácie: infekcie duodena, močového mechúra, kože a mäkkých tkanív. Môže sa použiť ako postupná terapia po parenterálnom podaní cefuroxímu
Cefaclor	Vrchnáky. 0,25 g; 0,5 g Por. d/susp. 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml na fľašu. Susp. na perorálne podanie 0,125 g/5 ml vo fľaške. Gran. 0,125 g; 0,25 g; 0,375 g v balení. Tabuľka 0,5 g Tabuľka reg. uvoľniť 0,375 g; 0,5 g; 0,75 g	95	0,5-1	Dospelí: 0,25-0,5 g každých 8 hodín (pri streptokokovej tonzilofaryngitíde počas 10 dní) Deti: 20-40 mg/kg/deň 2-3 dávky (pri streptokokovej tonzilitíde-faryngitíde počas 10 dní)	cefalosporín II generácie. Rozdiely od cefuroxím axetilu: - menej odolná voči β-laktamázam; - menej účinný proti pneumokokom, H.influenzae A M. catarrhalis
cefixím	Vrchnáky. 0,1 g; 0,2 g; 0,4 g Susp. na perorálne podanie 0,1 g/5 ml Por. d/susp. 0,1 g/5 ml	40-50	3-4	Dospelí: 0,4 g/deň 1-2 dávky Deti staršie ako 6 mesiacov: 8 mg/kg/deň v 1-2 dávkach	cefalosporín III generácie. Rozšírené spektrum účinku proti gramnegatívnym baktériám. Indikácie: infekcie DP a močových ciest. Môže sa použiť na stupňovitú terapiu po parenterálnych cefalosporínoch tretej generácie
ceftibuten	Vrchnáky. 0,2 g; 0,4 g Por. d/susp. 0,036 g/ml na fľašu.	65	3-4	Dospelí: 0,4 g/deň v jednej dávke Deti: 9 mg/kg/deň v 1-2 rozdelených dávkach	cefalosporín III generácie. Rozdiely od cefixímu: - vyššia biologická dostupnosť; - menej aktívny proti pneumokokom

Tabuľka 2 Lieky zo skupiny cefalosporínov.
Hlavné charakteristiky a vlastnosti parenterálneho použitia

INN	Lekforma LS	T ½, h *	Dávkovací režim	Vlastnosti liekov
1	2	3	4	5
Cefazolin	Por. d/in. 0,125 g; 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g; 10,0 g na fľašu.	1,5-2	IV A i/m Dospelí: 2,0-6,0 g/deň v 2-3 podaniach; na profylaxiu - 1,0-2,0 g 0,5-1 hodinu pred operáciou (ak operácia trvá viac ako 3 hodiny: opäť po 4 hodinách) Deti: 50-100 mg/kg/deň 2-3 injekcie	Cefalosporín prvej generácie. Preferenčná aktivita proti grampozitívnym kokom. Indikácie: perioperačná profylaxia pri chirurgii, ambulantných infekciách kože a mäkkých tkanív
cefuroxím	Por. d/in. 0,25 g; 0,75 g; 1,5 g na fľašu.	1,5	IV A i/m Dospelí: 2,25-4,5 g/deň v 3 podaniach; na prevenciu - 1,5 g 0,5-1 hodinu pred operáciou (ak je operácia viac ako 3 hodiny: znova po 4 hodinách) Deti: 50-100 mg/kg/deň v 3-4 podaniach	cefalosporín II generácie. Aktívnejší proti pneumokokom a gramnegatívnym baktériám. Indikácie: komunitná pneumónia, infekcie močových ciest, kože a mäkkých tkanív, perioperačná prevencia.
cefotaxím		1	IV A i/m Dospelí: 3,0-8,0 g/deň v 3-4 podaniach; na meningitídu - 12-16 g / deň v 4-6 injekciách; pre nekomplikovanú kvapavku - 0,5 g IM raz deti: počas 1 mesiaca: 50-100 mg/kg/deň v 2-3 podaniach; na meningitídu - 0,2 g / kg / deň v 4-6 injekciách	Vysoká aktivita proti streptokokom a gramnegatívnym mikroorganizmom. Indikácie: ťažké komunitné a nozokomiálne infekcie, meningitída, akútna kvapavka
Ceftriaxón	Por. d/in. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g na fľašu.	6-8,5	IV A i/m Dospelí: 1,0-2,0 g/deň v jednom podaní; na meningitídu - 2,0-4,0 g / deň v 2 podaniach; na akútnu kvapavku - 0,25 g intramuskulárne raz deti: do 1 mesiaca: pozri časť „Používanie AMP u detí“; počas 1 mesiaca: 20-75 mg/kg/deň v 1-2 podaniach; na meningitídu - 100 mg / kg / deň v 2 podaniach (ale nie viac ako 4,0 g / deň); na akútny zápal stredného ucha - 50 mg/kg im, 1-3 injekcie (ale nie viac ako 1,0 g na injekciu)	Základný cefalosporín tretej generácie. Rozdiely od cefotaxímu: - dlhé T ½; - vylučovanie močom a žlčou; - môže spôsobiť pseudocholelitiázu
ceftazidím	Por. d/in. 0,25 g; 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g na fľašu.	1,5-2	IV a IM Dospelí: 3,0-6,0 g/deň v 2-3 injekciách (pre Pseudomonas aeruginosa infekcie - 3 krát denne) Deti: 30-100 mg/kg/deň 2-3 injekcie; pri meningitíde - 0,2 g/kg/deň v 3 dávkach	Cefalosporín III generácie, účinný proti Pseudomonas aeruginosa. Menej účinný proti streptokokom. Indikácie: infekcie, ak sú zistené alebo vysoko pravdepodobné P. aeruginosa a iné nefermentujúce mikroorganizmy; infekcie spôsobené neutropéniou
Cefoperazón	Por. d/in. 1,0 g; 2,0 g na fľašu.	1,5-2,5	IV A i/m Dospelí: 4-12 g/deň v 2 injekciách (pri infekcii Pseudomonas každých 6 hodín) Deti: 50-100 mg/kg/deň v 2-3 podaniach	Cefalosporín III generácie účinný proti Pseudomonas aeruginosa. Rozdiely od ceftazidímu: - menej aktívny v rešpekt P. aeruginosa; - vylučuje sa nielen močom, ale aj žlčou; - horšie preniká do BBB; - môže spôsobiť hypoprotrombinémiu a reakciu podobnú disulfiramu
cefepim	Por. d/in. 0,5 g; 1,0 g; 2,0 g na fľašu.	2	IV a IM Dospelí: 2,0-4,0 g/deň v 2 podaniach Deti staršie ako 2 mesiace: 50 mg/kg/deň v 3 dávkach; na cystickú fibrózu - 0,15 g/kg/deň v 3 dávkach (ale nie viac ako 2,0 g/deň)	IV generácie cefalosporínov. Vysoká aktivita proti enterobaktériám, P. aeruginosa a iné nefermentujúce mikroorganizmy. Aktivita proti niektorým kmeňom rezistentným na tretiu generáciu cefalosporínov. Vyššia odolnosť voči ESBL. Indikácie: ťažké nozokomiálne infekcie spôsobené multirezistentnou mikroflórou; infekcie spôsobené neutropéniou
Cefoperazón/sulbaktám	Por. d/in. 2,0 g na fľašu.	1,5-2,5/1	IV a IM Dospelí: 4,0-8,0 g/deň v 2 injekciách Deti: 40-80 mg/deň v 2-3 injekciách	Cefalosporín chránený inhibítorom. Pomer zložiek je 1:1. Vysoká aktivita týkajúca sa Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., B.fragilis. Indikácie: ťažké, najmä nozokomiálne infekcie spôsobené multirezistentnou a zmiešanou (aeróbno-anaeróbnou) mikroflórou; infekcie spôsobené neutropéniou a inými stavmi imunodeficiencie

* Pri normálnej funkcii obličiek

Cefalosporíny- skupina beta-laktámových baktericídnych antibiotík, ktoré sú odolnejšie voči penicilinázam produkovaným mikroorganizmami ako penicilíny. Základom štruktúry týchto liečiv je kyselina 7-aminocefalosporánová (7-ASA). Prvý zástupca cefalosporínov (cefalosporín C) bol získaný z huby Cefalosporinum acremonium. Na jej základe sa získalo mnoho semisyntetických cefalosporínov. Ich rozdielne aktivity voči Gr(+) a Gr(-) mikroorganizmom viedli k rozdeleniu týchto liečiv do generácií.

Mechanizmus akcie- poškodenie bakteriálnej bunkovej steny narušením syntézy peptidoglykánov, ktorá je súčasťou tejto štruktúry. V dôsledku toho mikroorganizmus zomrie.

Medzi cefalosporíny prvej generácie patria: cefalexín, cefalotín, cefazolín a iné. Všetky tieto lieky sú vysoko aktívne len proti Gr(+) mikroorganizmom. Gr(-) baktérie sú buď veľmi málo citlivé na cefalosporíny prvej generácie, alebo úplne rezistentné.

Zoznam chorôb, pri ktorých liečbe možno použiť cefalosporíny 1. generácie, malý. V podstate ide o ochorenia pohybového aparátu, mäkkých tkanív a horných dýchacích ciest s jednoznačne stafylokokovou alebo streptokokovou povahou.

Vedľajšie účinky

Alergické reakcie, dyspeptické poruchy. Všeobecné kontraindikácie: individuálna intolerancia liekov tejto skupiny. Používajte opatrne u pacientov s chronickým ochorením obličiek, ako aj u pacientov so zlyhaním obličiek.

Drogy v tejto skupine

cefalexín- existuje iba v dávkové formy na perorálne podávanie. Dokonale sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte a rýchlo vytvára terapeutické koncentrácie v štruktúrach muskuloskeletálneho systému, žlči a moči. Liečivo nepreniká hematoencefalickou bariérou. Používa sa pri ochoreniach pohybového aparátu, mäkkých tkanív a horných dýchacích ciest s jasne preukázanou stafylokokovou alebo streptokokovou povahou (napríklad tonzilitída). Kontraindikácie a vedľajšie účinky sú rovnaké ako u všetkých cefalosporínov prvej generácie. Uvoľňovacia forma: kapsuly 250 a 500 mg, perorálna suspenzia 125 alebo 250 mg účinná látka v 5 ml.

Cefazolin (Cephazolinum)- rovnako ako cefalexín sa takmer úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu, ale parenterálne použitie cefazolínu sa považuje za vhodnejšie. Liečivo nepreniká hematoencefalickou bariérou. Najvyššie koncentrácie vytvára v štruktúrach pohybového aparátu. V pečeni sa zle metabolizuje. Používa sa pri ochoreniach muskuloskeletálneho systému, mäkkých tkanív s jasne preukázanou stafylokokovou alebo streptokokovou povahou; na prevenciu intraoperačnej infekcie rezov mäkkých tkanív. Kontraindikácie a vedľajšie účinky sú rovnaké ako u všetkých cefalosporínov prvej generácie. Uvoľňovacia forma: prášok na intramuskulárne alebo intravenózne podanie vo fľašiach po 250, 500 mg, 1, 5, 10, 20 g.

Úvod

Chemická štruktúra cefalosporínov

Mechanizmus účinku cefalosporínov

Mechanizmy rezistencie na cefalosporíny

Klasifikácia cefalosporínov

Farmakológia cefalosporínov

cefalosporíny 1. generácie

cefalosporíny 2. generácie

cefalosporíny 3. generácie

cefalosporíny 4. generácie

Vedľajšie účinky cefalosporínov

Bibliografia

Úvod

Vytvorenie a zavedenie antibiotík cefalosporínovej triedy do klinickej praxe bolo, samozrejme, jednou z najdôležitejších udalostí v histórii chemoterapie. bakteriálna infekcia. V súčasnosti je zrejmé, že v mnohých dôležitých parametroch: spektrum antibakteriálneho účinku, farmakokinetika, bezpečnosť atď. sú cefalosporíny lepšie ako antibiotiká mnohých iných tried, čo vysvetľuje ich postavenie antibakteriálne látky, najpoužívanejšie v mnohých krajinách sveta.

Zrod cefalosporínov sa právom spája s prácou G. Brotzu, ktorý začiatkom 40. rokov naznačil, že periodické samočistenie odpadových vôd na Sardínii je spôsobené inhibičnou aktivitou špeciálnych mikroorganizmov. V roku 1945 sa mu podarilo izolovať hubu Cephalosporium acremonium (v súčasnosti nazývanú Acremonium chrysogenum), ktorá mala výraznú antibakteriálnu aktivitu proti grampozitívnym a gramnegatívnym mikroorganizmom. Ďalšou etapou (od roku 1955 do roku 1962) bola podrobná štúdia C.acremonium pracovnými skupinami H.Floreyho a E.P.Abrahama. Z metabolických produktov tejto huby sa podarilo izolovať baktericídnu látku - cefalosporín C, ktorý sa stal východiskovou látkou pre tvorbu kyseliny 7-aminocefalosporánovej - štruktúrneho základu cefalosporínov.

V roku 1962 bolo do klinickej praxe zavedené prvé antibiotikum zo skupiny cefalosporínov, cefaloridín, ale rozsiahle klinické používanie cefalosporínov sa začalo až koncom 70. rokov. V súčasnosti existuje viac ako 50 cefalosporínov (obr. 1), preto nie je prekvapujúce, že lekár má značné ťažkosti pri výbere správny liek podľa indikácií. V tomto smere je cieľom tejto prednášky Objektívne hodnotenie možnosti cefalosporínov v modernej klinickej praxi.

Obr.1. "Strom" cefalosporínov (po Periti, 1996)

Chemická štruktúra cefalosporínov

Cefalosporíny sú bicyklické zlúčeniny pozostávajúce z beta-laktámových a dihydrotiazínových kruhov. Oba kruhy tvoria kyselinu 7-aminocefalosporánovú (7-ASA), spoločné jadro molekuly cefalosporínu. V tomto prípade je modifikácia chemickej štruktúry 7-ACC sprevádzaná významnými zmenami vlastností (antibakteriálna aktivita, farmakokinetické parametre atď.) zodpovedajúcej zlúčeniny (obr. 2).

Obr.2. Cefalosporíny: vzťah medzi chemickou štruktúrou a účinkom

(podľa W. Graningera, 1994)

Mechanizmus účinku cefalosporínov

Antibakteriálna aktivita cefalosporínov, podobne ako iných beta-laktámových antibiotík, je rôzna najmenejčiastočne v dôsledku inhibície syntézy peptidoglykánu, štrukturálneho základu mikrobiálnej steny. Peptidoglykány sú dlhé polysacharidové reťazce so zvláštnou sieťovou priestorovou konformáciou, v ktorých sa striedajú zvyšky N-acetylglukózamínu (NAG) a kyseliny N-acetylmuramovej (NAM). NAG a NAM pentapeptidové zvyšky peptidoglykánov sú syntetizované v cytoplazme mikrobiálnej bunky a transportované cez cytoplazmatickú membránu. Tieto zvyšky sú potom integrované do existujúcej peptidoglykánovej siete (počas bunkového rastu a delenia) za účasti rôznych enzýmov – transpeptidáz, karboxypeptidáz, endopeptidáz. V skutočnosti sú tieto enzýmy umiestnené v cytoplazmatickej membráne miestom antibakteriálnej aktivity (ciele) beta-laktámových antibiotík, vrátane cefalosporínov; nazývajú sa „penicilín viažuce proteíny“ (PBP). V dôsledku vytvorenia „dlhodobej“ kovalentnej väzby medzi beta-laktámovým antibiotikom a PBP sú tieto inaktivované. V tomto prípade účinok predpísaného beta-laktámového antibiotika závisí od toho, ktoré PBP sú inaktivované a akú úlohu zohrávajú pri syntéze peptidoglykánu a prežití mikrobiálnej bunky. Je tiež dôležité zdôrazniť, že baktericídny účinok cefalosporínov sa realizuje iba počas rastu a reprodukcie mikroorganizmov, zatiaľ čo „kľudové“ bunky sú nezraniteľné voči pôsobeniu antibiotík.

Mechanizmy rezistencie na cefalosporíny

Rezistencia mikroorganizmov na pôsobenie cefalosporínov môže byť spojená s jedným z nasledujúcich mechanizmov: a) modifikácia (modifikácia) PBP so znížením afinity cefalosporínov k nim; b) hydrolýza inaktivácia antibiotika (beta-laktamázy); c) narušenie priepustnosti vonkajších štruktúr mikrobiálnej bunky pre antibiotikum a ťažkosti s jeho väzbou na „cieľ“ - RBP.

V grampozitívnych mikroorganizmoch je cytoplazmatická membrána relatívne porézna a priamo susedí s peptidoglykánovou matricou, a preto cefalosporíny ľahko dosahujú RBP. Naproti tomu vonkajšia membrána gramnegatívnych mikroorganizmov má „štruktúru“ podstatne zložitejšiu: tvoria ju lipidy, polysacharidy a bielkoviny, čo je prekážkou prieniku cefalosporínov do periplazmatického priestoru mikrobiálnej bunky (obr. 3). ). Cefalosporíny „prechádzajú“ cez vonkajšiu membránu mikrobiálnej bunky cez takzvané porínové kanály. V tomto ohľade môže samozrejme zníženie permeability porínových kanálov viesť k vytvoreniu rezistencie na antibiotiká.

Obr.3. Schéma štruktúry bakteriálnej steny gramnegatívnych mikroorganizmov

(podľa P.A.Jamesa, 1996)

Zníženie afinity PBP k beta-laktámovým antibiotikám sa považuje za hlavný mechanizmus vzniku rezistencie na penicilín u Neisseria gonorrhea a Streptococcus pneumoniae. Kmene rezistentné na meticilín Staphylococcus aureus(MRSA) produkujú PBP2 (PBP2a), ktorý sa vyznačuje výrazným znížením afinity k penicilínom a cefalosporínom rezistentným na penicilinázu. Schopnosť týchto „nových“ PBP2a nahradiť esenciálne PBP (s vyššou afinitou k beta-laktámom) nakoniec vedie k rezistencii MRSA na všetky cefalosporíny.

Objektívne však najklinickejšie významný mechanizmus vývoj rezistencie gramnegatívnych baktérií na cefalosporíny je produkcia beta-laktamáz. Tieto enzýmy inaktivujúce antibiotiká sú kódované chromozómami alebo plazmidmi (plazmidy sú kúsky extrachromozomálnej DNA, ktoré sa replikujú vo vnútri baktérií). Beta-laktamázy sú široko distribuované medzi gramnegatívne mikroorganizmy a sú tiež produkované množstvom grampozitívnych baktérií (stafylokokov). Väzba beta-laktamázy na beta-laktámové antibiotikum katalyzuje hydrolýzu „kritickej“ amínovej väzby laktámového kruhu, čo vedie k inaktivácii antibiotika.

Uvoľňujú beta-laktamázy priamo do okolitého extracelulárneho priestoru. Je známe, že väčšina cefalosporínov (možno s výnimkou cefaloridínu) je dosť odolná voči hydrolyzačnému účinku stafylokokovej beta-laktamázy. V tomto ohľade antistafylokoková aktivita cefalosporínov závisí hlavne od ich afinity k esenciálnym stafylokokovým RBP. Napríklad cefamycíny a ceftazidím, ktoré sú celkom beta-laktamázovo stabilné, vykazujú nízku antistafylokokovú aktivitu v dôsledku nízkej afinity k S. aureus PBP.

Beta-laktamázová rezistencia gramnegatívnych baktérií na cefalosporíny je zložitejšia. V týchto mikroorganizmoch sú beta-laktamázy „obmedzené“ v periplazmatickom priestore. Je dôležité zdôrazniť, že hlavnou príčinou šírenia kmeňov rezistentných na cefalosporíny medzi gramnegatívne mikroorganizmy je zvýšená produkcia beta-laktamáz alebo novotvorba enzýmov so zvýšenou afinitou k antibiotikám. Súčasne vysoká úroveň produkcie TEM-I alebo SHV-I * (Názvy beta-laktamáz najčastejšie berú do úvahy hlavné antibiotické substráty, mená výskumníkov alebo pacientov. Napríklad výraz „ TEM“ sa začal používať na označenie plazmidových enzýmov pôvodne izolovaných z mikroorganizmov u pacienta Temorina a SHV je anglická skratka výrazu „sulfhydryl variability“), dvoch najbežnejších s plazmidom asociovaných beta-laktamáz baktérií čeľade Enterobacteriaceae ( Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., atď.), je spojená s tvorbou rezistencie nielen na penicilíny - inhibítory beta-laktamázy, ale aj na cefalotín, cefamandol a cefoperazón.

Niektorí zástupcovia čeľade Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), ako aj Pseudomonas aeruginosa, demonštrujú schopnosť produkovať „indukovateľné“ chromozomálne cefalosporinázy, vyznačujúce sa vysokou a3cephamyrdinázou. generácie cefalosporínov. Indukcia alebo stabilná „de-represia“ týchto chromozomálnych beta-laktamáz počas obdobia „tlaku“ (užívania) cefamycínov alebo cefalosporínov 3. generácie nakoniec povedie k vytvoreniu rezistencie na všetky dostupné cefalosporíny. Prevalencia tejto formy rezistencie sa zvyšuje v prípadoch liečby infekcií, primárne spôsobených Enterobacter cloaceae a Pseudomonas aeruginosa, širokospektrálnymi cefalosporínmi.

IN V poslednej dobe Objavili sa aj takzvané beta-laktamázy s rozšíreným spektrom (ESBL). ESBL sú odvodené z TEM-1, TEM-2 alebo SHV-1 v dôsledku bodovej mutácie v aktívnom mieste enzýmov a sú produkované prevažne Klebsiella pneumoniae. Produkty ESBL sú spojené s vysokou úrovňou rezistencie na aztreonam a cefalosporíny 3. generácie – ceftazidím atď. (Tabuľka 1).

Tabuľka 1. Citlivosť beta-laktámových antibiotík na plazmidové beta-laktamázy (podľa K. Bush et al., 1995)

Zostáva posúdiť rezistenciu cefalosporínov 4. generácie na beta-laktamázy.

Cefalosporíny, potenciálne aktívne proti gramnegatívnym mikroorganizmom, musia teda najprv prejsť vonkajšou stenou, vyhnúť sa hydrolytickej degradácii v periplazmatickom priestore pod vplyvom beta-laktamáz a potom sa dostať do kontaktu s PBP na vnútornej membráne mikrobiálnej bunky.

Klasifikácia cefalosporínov

Najúspešnejšia je klasifikácia cefalosporínov, ktorá zohľadňuje spektrum antimikrobiálnej aktivity liečiv (tabuľka 2). Okrem toho sa v každej generácii (generácii) cefalosporínov izoluje prototyp liečiva, ktorého vlastnosti sa využívajú na vytváranie nových zlúčenín: 1. generácia - cefazolín, 2. - cefuroxím, 3. - cefotaxím, 4. - cefepim.

Tabuľka 2. Porovnávacie charakteristiky antimikrobiálnej aktivity cefalosporínov (podľa P. Periti, 1996)

Cefalosporíny 1. generácie sa vyznačujú pomerne úzkym spektrom antimikrobiálneho účinku, hlavne proti grampozitívnym kokom. Cefalosporíny 2. generácie vykazujú variabilnú aktivitu proti grampozitívnym kokom a výraznejší účinok proti gramnegatívnym baktériám. Napriek pomerne vysokej aktivite cefamycínov proti gramnegatívnym aeróbnym a anaeróbnym mikroorganizmom sa zaraďujú aj medzi cefalosporíny 2. generácie. Cefalosporíny, ktoré majú výrazný baktericídny účinok, sú zoskupené pod hlavičkou cefalosporínov 3. generácie; Niektoré z nich sa vyznačujú obmedzenou aktivitou proti grampozitívnym kokom, najmä kmeňom S. aureus citlivým na meticilín. Do tejto generácie patrí aj cefsulazín, hoci klinický význam tohto lieku spočíva v tom, že je účinný predovšetkým proti P. aeruginosa.

Cefepim a cefpirom (cefalosporíny 4. generácie) vykazujú najširšie spektrum antimikrobiálnej aktivity, vrátane grampozitívnych kokov a gramnegatívnych baktérií (väčšina zástupcov čeľade Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

Farmakológia cefalosporínov

Základné farmakologické vlastnosti cefalosporíny sú uvedené v tabuľke. 3. V gastrointestinálnom trakte sa môže absorbovať množstvo liekov (cefalexín, cefuroxím atď.). Cefalosporíny na parenterálne podanie možno predpísať intravenózne aj intramuskulárne (cefalotín je indikovaný iba na intravenózne podanie). Treba poznamenať, že intramuskulárne podanie väčšiny cefalosporínov je veľmi bolestivé, a preto sa odporúča použiť lidokaín ako rozpúšťadlo.

Tabuľka 3. Farmakinetika cefalosporínov

Droga	Priemerná terapeutické dávky	Polčas rozpadu, h	Koncentrácia v mozgovomiechovom moku, mg/l	Väzba na plazmatické bielkoviny, %	Cesta eliminácie
1. generácie
cefazolín (kefzol)	1 g každých 8 hodín
cefalotín (keflín)	1-2 g každých 4-6 hodín
cefalexín (Paltrex)	0,5 -1 g každých 6 hodín
2. generácie
cefamandol	1-2 g každých 4-6 hodín
cefaclor (alfacet)	0,25-0,5 g každých 8 hodín
cefuroxím axetil (zinát)	0,25-05 g každých 12 hodín
3. generácie
cefotaxím (claforan)	2 g každých 6-8 hodín
ceftazidím (Fortum)	2 g každých 8 hodín
ceftriaxón (rocephin)	1-2 g každých 12 hodín				Obličky - 50 % Žlč - 40 %

Cefalosporíny ľahko prenikajú do rôznych tkanív a prostredí tela, vrátane pľúc, panvových orgánov, osrdcovníka, peritonea, pleury a synoviálnych membrán. Z terapeutického hľadiska má veľký význam schopnosť množstva cefalosporínov (ceftriaxón, cefuroxím, ceftazidím, cefotaxím) prenikať do mozgovomiechového moku.

Väčšina cefalosporínov sa vylučuje obličkami; zároveň sa v moči vytvárajú koncentrácie týchto liečiv, ktoré sú mnohonásobne vyššie ako minimálne inhibičné hodnoty pre väčšinu súčasných infekčných agens močové cesty. Výsledkom je, že pri liečbe cefalosporínov možno úspešne použiť priemerné terapeutické dávky cefalosporínov, ale s poklesom glomerulárnej filtrácie je potrebná primeraná úprava podávanej dávky antibiotika. Výnimkou z tohto pravidla sú ceftriaxón a cefoperazón, ktoré sa vylučujú predovšetkým žlčou. Tieto lieky sa neodstraňujú hemodialýzou, takže tento postup nevyžaduje dodatočné zvýšenie dávky antibiotika.

Pri ochoreniach pečene, dokonca aj bez ascitu a jeho účinku na distribúciu antibiotika, je farmakokinetika väčšiny cefalosporínov výrazne narušená.

Na rozdiel od fluorochinolónov a aminoglykozidov nemajú cefalosporíny baktericídny účinok závislý od dávky. Pri užívaní liekov sa rýchlo dosiahne ich maximálna koncentrácia v krvnom sére, po ktorej nasleduje pokles pod minimálnu inhibičnú hladinu: polčas väčšiny cefalosporínov je 0,5-2 hodiny a iba ceftriaxón dosahuje 8 hodín. ako aj pri nestabilnom a krátkodobom postantibiotickom účinku je potrebné dôsledne dodržiavať odporúčania týkajúce sa frekvencie podávania cefalosporínov.

cefalosporíny 1. generácie

Cefalosporíny 1. generácie majú vysokú aktivitu proti grampozitívnym kokom a strednú aktivitu proti M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae. Kmene Bacteroides fragilis sú odolné voči cefalosporínom 1. generácie. Lieky z tejto skupiny sú prakticky neúčinné proti H. influenzae, meticilín-rezistentným stafylokokom, penicilín-rezistentným pneumokokom a enterokokom. Antibakteriálna aktivita cefalosporínov 1. generácie podávaných perorálne a parenterálne je takmer rovnaká (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Antimikrobiálna aktivita cefalosporínov 1. generácie

Gram-pozitívne mikroorganizmy
Gramnegatívne mikroorganizmy
Haemophilus influenzae
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Anaeróby
Bacteroides fragilis

Cefalotín (Keflin) je antibiotikum určené na parenterálne podanie, ktoré je dobre distribuované v rôznych tkanivách a prostrediach tela, s výnimkou mozgovomiechového moku. Cefalotín je menej náchylný na hydrolýzu stafylokokovými beta-laktamázami ako iné cefalosporíny 1. generácie, a preto sa považuje za optimálne antibiotikum zo skupiny cefalosporínov na liečbu stafylokokovej endokarditídy a iných nemeningeálnych infekcií stafylokokového pôvodu.

Cefazolin (kefzol) má spektrum antimikrobiálnej aktivity blízke cefalotínu (objektívne je ten druhý účinnejší proti E. coli a Klebsiella spp.). Cefazolín je náchylnejší na degradačné pôsobenie stafylokokových beta-laktamáz. Vďaka zlepšeným farmakokinetickým parametrom umožňujúcim predpisovanie lieku 3-krát denne a dobrej znášanlivosti pri intravenóznom a intramuskulárnom podaní zostáva cefazolín najobľúbenejším cefalosporínom 1. generácie na parenterálne podanie.

Cephalexin (Keflex) je antibiotikum určené na perorálne podanie a má schopnosť rýchlo sa vstrebávať z gastrointestinálneho traktu. Maximálna koncentrácia liečiva v krvnom sére sa pozoruje 1 hodinu po užití 0,5 g. Polčas cefalexínu v sére je približne 50 minút. Viac ako 90 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme močom prostredníctvom glomerulárnej filtrácie a tubulárnej sekrécie. Cefalexín ľahko preniká do intersticiálnej a vnútroočnej tekutiny, sliznica a sekrécia vedľajších nosových dutín, ale zle - do cerebrospinálnej tekutiny.

Klinické použitie cefalosporínov 1. generácie. Cefalosporíny 1. generácie sa úspešne používajú pri liečbe stafylokokových a streptokokových (okrem enterokokových) infekcií. Vo všeobecnosti ide o infekčné ochorenia kože a mäkkých tkanív, streptokokovú faryngitídu, komunitnú pneumóniu pneumokokovej etiológie. Antibiotiká tejto skupiny sú neúčinné pri ochoreniach spôsobených H.influenzae a M.catarrhalis (sinusitída, zápal stredného ucha, exacerbácie chronickej obštrukčnej choroby pľúc). Cefalosporíny 1. generácie dávajú výrazný účinok pri liečbe komunitných nekomplikovaných infekcií močových ciest, ale v podobne klinická situácia Zvyčajne sa uprednostňuje trimetoprim (sulfametoxazol), predovšetkým kvôli jeho nízkej cene.

Berúc do úvahy charakteristiky spektra antimikrobiálnej aktivity (nezraniteľnosť gramnegatívnych mikroorganizmov) a farmakokinetiky (nepriepustnosť hematoencefalickej bariéry), cefalosporíny 1. generácie sa považujú za neperspektívne na použitie v empirickej liečbe nozokomiálnych (získaných v nemocnici) infekcie a meningitída.

Pre svoju preukázanú účinnosť, relatívne dlhý polčas a nízku cenu je cefazolín široko používaný ako profylaktický prostriedok pri „čistých“ chirurgických zákrokoch: operácie srdca a ciev, hlavy a krku (s predpokladaným poškodením sliznice orofaryngu), žalúdka a žlčových ciest, ortopedické operácie, hysterektómia. Cefalosporíny 1. generácie sa zároveň neodporúčajú používať pri kolorektálnych operáciách, apendektómii alebo v prípade hrozby infekcie kmeňmi S.aureus rezistentnými na meticilín.

cefalosporíny 2. generácie

Cefalosporíny 2. generácie, ktoré majú známu aktivitu proti stafylokokom a „neenterokokovým“ streptokokom, majú tiež jasný baktericídny účinok na H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis a N. gonorrhoeae. Vybrané lieky táto skupina je aktívna (in vitro) proti členom čeľade Enterobacteriaceae.

Pri zvažovaní cefalosporínov 2. generácie je vhodné odlíšiť pravé cefalosporíny a cefamycíny (cefoxitín, cefotetan, cefmetazol). Posledne menované na rozdiel od pravých cefalosporínov nie sú dostatočne účinné proti stafylokokom a streptokokom, ale sú vysoko účinné proti niektorým mikroorganizmom z čeľade Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. a najmä B.fragilis (tab. 5).

Tabuľka 5. Antimikrobiálna aktivita cefalosporínov 2. generácie

Gram-pozitívne mikroorganizmy
Gramnegatívne mikroorganizmy
Haemophilus influenzae
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Anaeróby
Bacteroides fragilis

Cefamandol (mandol) je vhodný na parenterálne podanie. Obsahuje metyltiotetrazolovú skupinu, a preto je toxický. Cefamandol je vysoko aktívny proti S. aureus, ale podlieha hydrolytickej degradácii pomocou TEM-1 produkovaného H. influenzae.

Cefuroxím (zinacef) je odolný voči pôsobeniu beta-laktamáz z H. influenzae, N. gonorrhoeae a jednotlivých členov čeľade Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Nižšia ako cefalosporíny 1. generácie v závažnosti baktericídneho účinku na S.aureus, cefuroxím je aktívnejší proti S.pneumoniae a S.pyogenes. Toto je jediný zástupca cefalosporínov 2. generácie, ktorý preniká do cerebrospinálnej tekutiny. Podľa výsledkov porovnávacích štúdií účinnosti cefuroxímu a ceftriaxónu (cefalosporín 3. generácie) v liečbe meningitídy u detí je však pri užívaní cefuroxímu dlhšie obdobie bakteriologického zotavenia a ďalšie. vysoká frekvencia Nežiaduce reakcie.

Cefaclor (Ceclor) je určený na perorálne podávanie, jeho farmakokinetické vlastnosti sú podobné ako u cefalexínu. Na rozdiel od posledného je cefaclor vysoko účinný proti H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus mirabilis. Liečivo je zničené beta-laktamázami produkovanými určitými kmeňmi H. influenzae a M. catarrhalis (TEM-1 a Bgo-1).

Tabuľka 5. Antimikrobiálna aktivita cefalosporínov 2. generácie

Klinické použitie cefalosporínov 2. generácie. Vzhľadom na výraznú aktivitu cefuroxímu proti H.influenzae a M.catarrhalis, vrátane kmeňov produkujúcich beta-laktamázu, ako aj S.pneumoniae, je použitie lieku pri komunitnej pneumónii opodstatnené. Cefuroxím sa môže použiť aj na liečbu komplikovanej sinusitídy, infekčné choroby mäkkých tkanív, nekomplikované infekcie močových ciest. Liečivo je účinné pri liečbe meningitídy spôsobenej H. influenzae, N. meningitidis a S. pneumoniae. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že cefalosporíny 3. generácie ľahšie prenikajú do mozgovomiechového moku a vykazujú vyššiu antibakteriálnu aktivitu proti potenciálnym patogénom meningitídy, sú v tejto klinickej situácii považované za lieky voľby.

Hoci sa spektrum účinku cefamandolu približuje spektru účinku cefuroxímu, vzhľadom na nevyhovujúcu farmakokinetiku, nízku aktivitu proti H. influenzae a toxicitu sa liek v klinickej praxi používa len zriedka.

Cefamandol a cefuroxím sa neodporúča predpisovať ako súčasť empirickej liečby nozokomiálnej pneumónie alebo iných nozokomiálnych infekcií, najčastejšie spojených s Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp., P.aeruginosa. Tieto mikroorganizmy si veľmi rýchlo vytvoria rezistenciu na cefalosporíny 2. generácie vďaka indukovateľnej produkcii chromozomálnych beta-laktamáz.

Cefoxitín (mefoxín), cefotetan (cefotan) a cefmetazol (cefmetazón) sa osvedčili ako vysoko účinné lieky pri liečbe vnútrobrušných infekcií, gynekologických ochorení, zmiešaných aeróbno-anaeróbnych infekcií mäkkých tkanív, hnisavých komplikácií cukrovka. Tieto stavy sú najčastejšie spojené s gramnegatívnymi fakultatívnymi mikroorganizmami a anaeróbmi, predovšetkým B. fragilis. Avšak v posledné roky Existujú správy o šírení kmeňov B. fragilis rezistentných na cefamycínové antibiotiká (asi 15 %). V tomto ohľade s rozvojom život ohrozujúce infekčné komplikácie spôsobené B.fragilis, liečbu cefoxitínom a inými cefalosporínmi možno začať až po stanovení citlivosti patogénu na ne. V prípadoch izolácie kmeňov B. fragilis rezistentných na cefamycínové antibiotiká sa uprednostňuje metronidazol a karbapenémy (imipeném, cilastatín).

Cefamycínové antibiotiká nemajú vysokú aktivitu proti S.aureus a sú rýchlo inaktivované beta-laktamázami produkovanými mikroorganizmami čeľade Enterobacteriaceae. V tomto smere nie je vhodné používať tieto lieky pri liečbe nozokomiálnych nákaz. Podobne ako cefalosporíny 1. generácie, ani cefamycínové antibiotiká nie sú indikované ako profylaktické činidlo počas kolorektálnej chirurgie a apendektómie.

cefalosporíny 3. generácie

Z mikrobiologického hľadiska sa cefalosporíny 3. generácie vyznačujú nasledujúcimi znakmi.

A. Výrazná antibakteriálna aktivita proti enterobaktériám, vrátane multirezistentných problémových mikroorganizmov (Serratia marcescens, Proteus vulgaris). Nedávne neopodstatnené rozšírené používanie „moderných“ cefalosporínov, t.j. Cefalosporíny 3. generácie viedli k dramatickému rozšíreniu gramnegatívnych mikroorganizmov produkujúcich chromozomálne beta-laktamázy a ich „príspevku“ k infekčnej chorobnosti.

B. Rozšírené spektrum účinku proti gramnegatívnym mikroorganizmom vrátane P.aeruginosa a Citrobacter freundii. Treba však vziať do úvahy premenlivú citlivosť klinických izolátov na tieto antibiotiká.

B. Silnejší antibakteriálny účinok na gramnegatívne mikroorganizmy všetkých cefalosporínov 3. generácie bez výnimky v porovnaní s cefalosporínmi 1. a 2. generácie „koexistuje“ s výrazne slabšou aktivitou proti grampozitívnym kokom (stafylokokom) (tabuľka 6).

Tabuľka 6. Antimikrobiálna aktivita cefalosporínov 3. generácie

Gram-pozitívne mikroorganizmy
Gramnegatívne mikroorganizmy
Haemophilus influenzae
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Anaeróby
Bacteroides fragilis

Cefotaxim (claforan) je účinný proti S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae, Neisseria spp., stredne účinný proti S.aureus. Liek je vysoko účinný proti E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. a ďalší členovia čeľade Enterobacteriaceae, ktorí neprodukujú beta-laktamázy (Bush 1). Cefotaxím nevykazuje klinicky významnú antipseudomonálnu aktivitu (P. aeruginosa, nepseudomonálne pseudomonas).

Ceftriaxón (Rocephin) je charakterizovaný ako najaktívnejší cefalosporín 3. generácie proti niektorým mikroorganizmom - N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae. Liečivo má jedinečné farmakokinetické vlastnosti. V porovnaní s väčšinou cefalosporínov, ktorých polčas, ktorý určuje frekvenciu podávania, je 0,5-2 hodiny, pre ceftriaxón je to 8 hodín.V tomto ohľade sa liek môže podávať jedenkrát denne.

Jednou z hlavných požiadaviek na antibiotiká používané pri liečbe meningitídy je schopnosť preniknúť cez hematoencefalickú bariéru. Ak je mäkký mozgových blán je intaktná, koncentrácia ceftriaxónu v likvore je relatívne nízka, ale s rozvojom meningitídy výrazne stúpa. Obsah liečivá látka v likvore dosahuje 7-11% svojej koncentrácie v krvnom sére, čo je 5-10x vyššia ako minimálna inhibičná koncentrácia pre súčasné patogény purulentnej meningitídy.

Cefoperazón (cefobid): Asi 50 % klinických izolátov Pseudomonas aeruginosa je citlivých na liek. Cefoperazón vykazuje menšiu aktivitu proti grampozitívnym kokom a gramnegatívnym bacilom v porovnaní s cefotaxímom. Liečivo sa aktívne viaže na plazmatické bielkoviny, vyznačuje sa relatívne malým distribučným objemom a napriek dosiahnutiu vysokých koncentrácií v krvnom sére nepreniká do cerebrospinálnej tekutiny.

Ceftazidim (Fortum) sa vyznačuje nízkou citlivosťou na väčšinu indukovateľných beta-laktamáz a má výraznú aktivitu proti gramnegatívnym baktériám, vrátane Pseudomonas aeruginosa. V porovnaní s ostatnými zástupcami cefalosporínov 3. generácie má najmenej výrazný baktericídny účinok na B. fragilis a stafylokoky (15-25 %).

Klinické použitie cefalosporínov 3. generácie. V súčasnosti cefalosporíny 3. generácie právom zaujímajú jednu z kľúčových pozícií v chemoterapii infekčných ochorení. V klinickej praxi je obzvlášť dôležitá vysoká aktivita týchto antibiotík proti gramnegatívnym mikroorganizmom, ktoré sú často rezistentné voči väčšine ostatných beta-laktámov. Keďže tieto mikroorganizmy, predovšetkým aeróbne gramnegatívne bacily, sú vo veľmi zriedkavých prípadoch pôvodcami infekcií získaných v komunite, je zrejmé, že cefalosporíny 3. generácie sa v týchto klinických situáciách neodporúčajú predpisovať. Tieto lieky možno použiť len v prípadoch závažnej komunitnej infekcie (najpravdepodobnejšie spojenej s E.coli, Proteus mirabilis, K.pneumoniae atď.).

Ceftriaxón a cefotaxím sa etablovali ako vysoko účinné lieky v liečbe nozokomiálnych infekcií spôsobených mikroorganizmami, ktoré sú na ne citlivé (pneumónia, infekcia rany komplikovaná infekcia močových ciest). Ak sa však liečba nozokomiálnej infekcie začne empiricky, t.j. pri absencii mikrobiologickej diagnózy si treba uvedomiť možnú účasť na vývoji infekčný proces mikroflóra odolná voči cefalosporínom 3. generácie (Pseudomonas aeruginosa, meticilín-rezistentné stafylokoky – MRSA, enterokoky). V tomto ohľade sa pri vykonávaní počiatočnej empirickej liečby závažnej nozokomiálnej infekcie zvyčajne predpokladá kombinované podávanie cefalosporínov a aminoglykozidov.

Rozšírené a nie vždy opodstatnené (najmä pri komunitných infekciách) používanie cefalosporínov 3. generácie je spojené so stále sa zvyšujúcou frekvenciou detekcie klinických izolátov Enterobacter spp. (najmä E. cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens a iné mikroorganizmy odolné voči ich pôsobeniu. Táto okolnosť je dodatočným argumentom potvrdzujúcim potrebu použitia kombinácie antibiotík pri liečbe ťažkých nozokomiálnych nákaz.

Ako najúčinnejšie sa ukázali ceftriaxón a cefotaxím antimikrobiálne látky liečba meningitídy spôsobenej H.influenzae, S.pneumoniae, N.meningitidis. Pri liečbe meningitídy v pediatrickej praxi je ceftriaxón výrazne účinnejší ako doteraz tradične používané kombinácie antibiotík (ampicilín + chloramfenikol alebo ampicilín + gentamicín). V súčasnosti sa ceftriaxón a cefotaxím považujú za empirickú liečbu meningitídy u detí a starších ľudí a v prípade H. influenzae izolovanej z cerebrospinálnej tekutiny sa tieto lieky stávajú liekmi voľby. Tieto antibiotiká sú vysoko účinné aj proti meningitíde spôsobenej inými gramnegatívnymi bacilami, s výnimkou P. aeruginosa (liekom voľby je ceftazidím) a Enterobacter spp. (liekom voľby je trimetoprim/sulfametoxazol). Ceftriaxón sa úspešne používa aj pri liečbe pneumokokovej meningitídy (v prípade rezistencie S.pneumoniae na penicilín).

S prihliadnutím na vysoký baktericídny potenciál ceftazidímu proti Pseudomonas aeruginosa mu bol pridelený štatút rezervného lieku (predpis je opodstatnený v prípadoch preukázanej infekcie spôsobenej P. aeruginosa alebo pri podozrení na infekciu).

Cefalosporíny tretej generácie sa často predpisujú ako súčasť empirickej terapie u febrilných pacientov s neutropéniou (zvyčajne kombinácia ceftazidímu a aminoglykozidov).

Cefalosporíny 3. generácie sa vďaka svojmu širokému spektru antibakteriálnej aktivity využívajú aj pri liečbe množstva špecifických infekčných ochorení. Napríklad v USA sa v dôsledku zvýšenej rezistencie N.gonorrhoeae na väčšinu antibiotík stal ceftriaxón najviac populárna droga, predpisované pacientom s gonokoková infekcia. Jednorazová dávka ceftriaxónu je vysoko účinná liečba chancroidu. Droga sa osvedčila aj pri liečbe lymskej boreliózy (karditída, artritída, neurologické poruchy).

Vysoká baktericídna aktivita ceftriaxónu proti predstaviteľom rodiny Streptobacter (okrem enterokokov) nám umožňuje považovať ho za alternatívu k tradičným režimom antibakteriálna terapia streptokokovej endokarditídy.

Cefalosporíny 3. generácie sa často predpisujú pacientom s akútnou nekomplikovanou cystitídou alebo pyelonefritídou, ak predchádzajúca liečba trimetoprimom/sulfametoxazolom alebo fluorochinolónmi bola neúčinná.

cefalosporíny 4. generácie

Ako už bolo uvedené, aktívne a nie vždy opodstatnené používanie cefalosporínov tretej generácie v chemoterapii infekčných chorôb viedlo k rozsiahlemu šíreniu mikroorganizmov, ktoré sú voči ich pôsobeniu rezistentné – producentov beta-laktamáz (plazmidových a chromozomálnych), ktoré viedlo k zníženiu účinnosti antibiotickej liečby. Na tomto pozadí boli vytvorené cefalosporíny 4. generácie a následne zavedené do klinickej praxe. Okrem cefepimu táto skupina zahŕňa viac ako 10 lieky, ktoré sú v rôznych štádiách štúdia a implementácie – cefpirom, cefklidín, cefquin, cefozoran atď.

Vzhľadom na slabú absorpciu v gastrointestinálnom trakte sa cefalosporíny 4. generácie používajú len parenterálne. Ich farmakokinetické vlastnosti sú charakterizované ako vynikajúce: biologická dostupnosť po intramuskulárnom podaní je 90%, antibiotiká sa udržia v terapeutických koncentráciách v krvnom sére počas 12 hodín, čo umožňuje ich podávanie 2x denne.

Antibakteriálna aktivita cefalosporínov 4. generácie bola najviac študovaná s použitím cefepimu ako príkladu. Droga má teda najmä vysokú aktivitu proti Streptococcus spp. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) cefepimu proti S. pneumoniae je 0,05 mg/l, t.j. porovnateľná s antipneumokokovou aktivitou cefotaxímu a lepšia ako u ceftazidímu. Cefepim je v porovnaní s ceftazidímom účinnejší proti pyogénnym streptokokom.

Kmene S. aureus citlivé na meticilín sú vysoko citlivé na cefepim (MIC

2-4 mg/l). Súčasne izoláty rezistentné na meticilín Staphylococcus aureus(MRSA) sú odolné voči všetkým cefalosporínom a výnimkou nie sú ani cefalosporíny 4. generácie (MIC 16-128 mg/l).

Cefalosporíny 4. generácie sú vysoko aktívne proti širokému spektru zástupcov čeľade Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, K.oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii). Pri štúdiu veľkého počtu klinických izolátov K. pneumoniae izolovaných v Európe sa teda zistilo, že aktivita cefepimu (MIC 2 mg/l) výrazne prevyšuje aktivitu cefalosporínov 3. generácie (MIC ceftazidím >64 mg/l, cefotaxím >32 mg/l). Enterobacter aerogenes a Enterobacter cloacae, odolné voči pôsobeniu cefalosporínov 3. generácie, sú vysoko citlivé na cefepim. Berúc do úvahy skutočnosť, že tieto aktívne produkujú chromozomálnu cefalosporinázu, predpokladá sa, že sú menej citlivé na pôsobenie cefalosporínov 4. generácie. Je zaujímavé poznamenať, že aj pri produkcii beta-laktamáz závislej od imipenému zostáva MIC cefepimu proti E. cloacae (a teda citlivosť mikroorganizmu na antibiotikum) nezmenená, zatiaľ čo MIC ceftazidímu a cefotaxímu sa zvyšuje o 3 krát alebo viac.

Cefepim tiež vykazuje vysokú aktivitu proti množstvu zriedkavo izolovaných zástupcov čeľade Enterobacteriaceae (Yersinia enterocolitisа, Providencia alcalifaciens, Citrobacter diversus atď.).

Cefalosporíny 4. generácie sú charakterizované ako veľmi účinné proti iným gramnegatívnym tyčinkám a kokom. Aktivita cefepimu proti P. aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Xanthomonas maltophila je porovnateľná s aktivitou ceftazidímu.

Baktericídny potenciál týchto antibiotík je mimoriadne vysoký aj proti H. influenzae: rozsah MIC je od 0,06 do 0,25 mg/l, čo je blízko k účinku ceftazidímu a cefotaxímu a je 4-krát vyššie ako aktivita imipenému. Je veľmi dôležité, aby aktivita cefepimu proti Haemophilus influenzae nezávisela od schopnosti mikroorganizmu produkovať beta-laktamázy: MIC pre kmene produkujúce beta-laktamázy je 0,12 mg/l, pre beta-laktamázy-negatívne kmene 0,25 mg/l. Je zrejmé, že v dôsledku toho cefepim vykazuje vysokú aktivitu proti kmeňom H. influenzae rezistentným na ampicilín.

Antibiotiká 4. generácie sú veľmi účinné proti N. meningitidis (MIC 0,008 mg/l), N. gonorrhoeae (MIC 0,02 mg/l), ako aj Aeromonas hydrophila, často izolovaným u pacientov s neutropéniou.

Ak hovoríme o „slabých miestach“ antibakteriálnej aktivity tejto generácie cefalosporínov, potom sú to Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Klinické použitie cefalosporínov 4. generácie. Napriek tomu, že cefalosporíny 4. generácie sa v poslednej dobe začali používať v klinickej praxi, s ich použitím pri liečbe rôznych infekčných ochorení sa už nazbierali značné skúsenosti. Vo väčšine štúdií skúmajúcich klinickú účinnosť a bezpečnosť tejto skupiny antibiotík (najmä cefepimu) bol referenčným liekom ceftazidím. Testy sa vykonávali spravidla na kontingentoch hospitalizovaných pacientov s infekčnými chorobami, ktorých priebeh bol považovaný za stredná závažnosť a ťažké, ktoré sa ukázali ako odolné voči liečbe vykonávanej na prednemocničné štádium liečbe antibakteriálne lieky rôzne skupiny.

Cefepím a ceftazidím boli porovnateľné z hľadiska terapeutickej a bakteriologickej účinnosti pri liečbe infekcií dolných dýchacích ciest. Tieto zistenia boli čiastočne neočakávané, keďže podľa výsledkov hodnotenia antibakteriálnej aktivity in vitro sa predpokladalo, že mikroorganizmy rezistentné na cefalosporíny 3. generácie sú citlivejšie na pôsobenie liečiv 4. generácie. Okrem toho nebolo možné preukázať vyššiu antipseudomonálnu aktivitu cefepimu v porovnaní s cefalosporínmi 3. generácie.

Keď sa cefepim používal v regiónoch, kde sú bežné mikroorganizmy, ktoré sú konštitutívne rezistentné na pôsobenie cefalosporínov 2. – 3. generácie, účinnosť lieku bola porovnateľná s účinnosťou karbapenémov.

Podobné výsledky sa dosiahli pri liečbe pacientov s infekciami močových ciest, kože, osteoartikulárneho aparátu, panvových orgánov a brušná dutina. Zatiaľ čo výsledky nekomparatívnych klinických štúdií potvrdili vysoká účinnosť cefepim, porovnávacie štúdie neodhalili žiadne významné výhody lieku pri porovnaní s cefalosporínmi iných generácií.

Napriek tomu, že z klinického hľadiska sa účinnosť cefepimu ukázala byť porovnateľná s účinnosťou ceftazidímu, výsledky farmakoekonomických štúdií naznačili určité výhody prvého antibiotika. Vzhľadom na skutočnosť, že cena 1 g každého antibiotika je približne rovnaká, ale frekvencia podávania cefepimu (2-krát denne) je nižšia ako u ceftazidímu (3-krát denne), uprednostňuje sa 4. generácia cefalosporín.

Pri empirickom podávaní antibiotík febrilným pacientom s neutropéniou preukázal cefepím vysokú účinnosť bez ohľadu na dodatočné podávanie glykopeptidov (vankomycín). Ani v tejto klinickej situácii sa však nepodarilo potvrdiť signifikantné výhody cefalosporínu 4. generácie v porovnaní s ceftazidímom alebo kombináciou piperacilín + gentamicín. Neboli tiež žiadne významné rozdiely v závažnosti terapeutickej a bakteriologickej aktivity cefepimu a ceftazidímu u pacientov s bakteriémiou.

Výskumníci teda čelia určitým rozdielom pri hodnotení aktivity cefalosporínov 4. generácie in vitro a in vivo. Cefalosporíny 4. generácie, ktoré vykazujú vysokú mikrobiologickú účinnosť in vitro proti širokému spektru grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov a vyznačujú sa odolnosťou voči degradačnému pôsobeniu najbežnejších chromozomálnych a plazmidových beta-laktamáz, zatiaľ nedokázali preukázať významné výhody v porovnaní s ceftazidímom a inými cefalosporínmi 3. generácie pri použití v klinickej praxi. Je zrejmé, že rozsiahle multicentrické porovnávacie štúdie prebiehajúce a plánované v blízkej budúcnosti umožnia objasniť úlohu a miesto cefalosporínov 4. generácie v chemoterapii infekčných ochorení.

Vedľajšie účinky cefalosporínov

Vedľajšie účinky cefalosporínov sú do značnej miery podobné vedľajším účinkom iných beta-laktámových antibiotík.

V prvom rade sú to reakcie z precitlivenosti - kožné vyrážky, bronchospazmus, prechodná eozinofília periférnej krvi a extrémne zriedkavo anafylaktický šok. Je pozoruhodné, že výskyt alergických reakcií pri užívaní penicilínov je vyšší ako pri predpisovaní cefalosporínov. Napriek podobnosti v chemickej štruktúre penicilínov a cefalosporínov sú skrížené alergické reakcie medzi antibiotikami týchto skupín zriedkavé. Podľa mnohých výskumníkov teda vývoj krížové reakcie pri liečbe cefalosporínmi sa pozoruje u 5-10% pacientov, u ktorých sa vyskytnú alergické reakcie na podávanie penicilínov. Pri predpisovaní cefalosporínov pacientom, u ktorých sa v anamnéze vyvinula okamžitá reakcia z precitlivenosti na penicilíny, sa však odporúča postupovať opatrne.

O intravenózne podanie veľké dávky cefalosporínov, najmä pri opakovaných injekciách, môžu spôsobiť prechodnú hypertermiu, záchvatovitý kašeľ a myalgiu.

Nefrotoxicita je menej častým vedľajším účinkom cefalosporínov a zvyčajne je spojená s reakciou z precitlivenosti. Len pri podávaní veľkých dávok antibiotík je možný priamy nefrotoxický účinok.

V niektorých prípadoch je užívanie cefalosporínov sprevádzané minimálnymi alebo strednými príznakmi hepatotoxicity - prechodným zvýšením aktivity aminotransferáz a alkalickej fosfatázy.

IN modernej literatúry sú uvedené správy o poruchách krvotvorby so zavedením „najnovších“ cefalosporínov; Niektoré prípady krvácania sú spojené s potlačením rastu mikroflóry zodpovednej za tvorbu vitamínu K cefalosporínmi. Medzi „hematologické“ komplikácie patrí aj subklinická hemolýza, prejavujúca sa pozitívnym Coombsovým testom.

Pri užívaní tabletových foriem cefalosporínov sú možné gastrointestinálne poruchy, čo sa vysvetľuje u niektorých pacientov potlačením rastu anaeróbnych kokov, gramnegatívnych anaeróbov, enterobaktérií s „náhradnou“ reprodukciou Clostridium difficile, Candida spp., enterokoky.

Bibliografia

1. A.I. Sinopalnikov, O.V. Fesenko (Katedra terapie, Vojenská lekárska fakulta Ruskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania, Moskva).

2. ©Journal "Russian Medical News", č. 3, ročník II, 1997

Antibakteriálne lieky mechanizmom účinku a účinná látka sú rozdelené do niekoľkých skupín. Jedným z nich sú cefalosporíny, ktoré sú klasifikované podľa generácií: od prvej po piatu. Tretia je účinnejšia proti gramnegatívnym baktériám, vrátane streptokokov, gonokokov, Pseudomonas aeruginosa atď. Táto generácia zahŕňa cefalosporíny na vnútorné aj parenterálne použitie. Chemicky sú podobné penicilínom a môžu ich nahradiť, ak ste na takéto antibiotiká alergický.

Klasifikácia cefalosporínov

Tento koncept popisuje skupinu polosyntetických beta-laktámových antibiotík, ktoré sa vyrábajú z „cefalosporínu C“. Produkujú ho huby Cephalosporium Acremonium. Vylučujú špeciálnu látku, ktorá inhibuje rast a reprodukciu rôznych gramnegatívnych a grampozitívnych baktérií. Vo vnútri molekuly cefalosporínu je spoločné jadro pozostávajúce z bicyklických zlúčenín vo forme dihydrotiazínových a beta-laktámových kruhov. Všetky cefalosporíny pre deti a dospelých sú rozdelené do 5 generácií v závislosti od dátumu objavu a spektra antimikrobiálnej aktivity:

• Najprv. Najbežnejším parenterálnym cefalosporínom v tejto skupine je Cefazolin a najbežnejším perorálnym cefalosporínom je Cephalexin. Používa sa, keď zápalové procesy kože a mäkkých tkanív, často na prevenciu pooperačné komplikácie.
• Po druhé. Patria sem lieky Cefuroxim, Cefamandol, Cefaclor, Ceforanid. Majú zvýšenú aktivitu proti grampozitívnym baktériám v porovnaní s cefalosporínmi 1. generácie. Účinné pri zápale pľúc v kombinácii s makrolidmi.
• Po tretie. Do tejto generácie patria antibiotiká Cefixime, Cefotaxim, Ceftriaxone, Ceftizoxim, Ceftibuten. Sú vysoko účinné proti chorobám spôsobeným gramnegatívnymi baktériami. Používa sa pri infekciách dolných dýchacích ciest, čriev, zápaloch žlčových ciest, bakteriálna meningitída, kvapavka.
• Po štvrté. Predstaviteľmi tejto generácie sú antibiotiká Cefepime a Cefpirom. Môže ovplyvniť enterobaktérie, ktoré sú odolné voči cefalosporínom 1. generácie.
• Po piate. Majú spektrum účinku cefalosporínových antibiotík 4. generácie. Pôsobia na flóru odolnú voči penicilínom a aminoglykozidom. Účinnými antibiotikami v tejto skupine sú Ceftobiprol a Zefter.

Baktericídny účinok takýchto antibiotík je spôsobený inhibíciou (inhibíciou) syntézy peptidoglykánu, ktorý je štrukturálnou hlavnou stenou baktérií. Medzi spoločné črty cefalosporínov možno zaznamenať:

• dobrá tolerancia vďaka minimálnemu množstvu vedľajšie účinky v porovnaní s inými antibiotikami;
• vysoká synergia s aminoglykozidmi (v kombinácii s nimi majú väčší účinok ako jednotlivo);
• prejav skríženej alergickej reakcie s inými beta-laktámovými liekmi;
• minimálny vplyv na črevnú mikroflóru (bifidobaktérie a laktobacily).

cefalosporíny 3. generácie

Táto skupina cefalosporíny sa na rozdiel od predchádzajúcich dvoch generácií líšia viac veľký rozsah akcie. Ďalšou vlastnosťou je dlhší polčas, vďaka ktorému je možné liek užívať len raz denne. Medzi výhody patrí schopnosť cefalosporínov tretej generácie prechádzať hematoencefalickou bariérou. Vďaka tomu sú účinné proti bakteriálnym a zápalovým léziám nervový systém. Zoznam indikácií na použitie cefalosporínov tretej generácie zahŕňa nasledujúce ochorenia:

• meningitída bakteriálnej povahy;
• črevné infekcie;
• kvapavka;
• cystitída, pyelonefritída, pyelitída;
• bronchitída, zápal pľúc a iné infekcie dolných dýchacích ciest;
• zápal žlčových ciest;
• shigilóza;
• brušný týfus;
• cholera;
• otitis.

Cefalosporíny 3. generácie v tabletách

Orálne formy antibiotiká sú vhodné na použitie a môžu sa použiť na komplexná terapia domáce infekcie bakteriálnej etiológie. Perorálne cefalosporíny sa často predpisujú v režime stupňovitej terapie. V tomto prípade sa antibiotiká najskôr podávajú parenterálne a potom sa prejdú na formy, ktoré sa užívajú perorálne. Sú teda prezentované perorálne cefalosporíny v tabletách nasledujúce lieky:

• Cefodox;
• Pantsef;
• Tsedex;
• Suprax.

Aktívnou zložkou tohto lieku je trihydrát cefixímu. Antibiotikum sa dodáva vo forme kapsúl s dávkou 200 mg a 400 mg, suspenzie s dávkou 100 mg. Cena prvej je 350 rubľov, druhá je 100-200 rubľov. Cefixim sa používa pri ochoreniach infekčno-zápalovej povahy spôsobených pneumokokmi a streptokokmi pyrolidonylpeptidázou:

• akútna bronchitída;
• akútne črevné infekcie;
• akútny zápal pľúc;
• zápal stredného ucha;
• relapsy bronchitídy chronická forma;
• faryngitída, sinusitída, tonzilitída;
• infekcie močových ciest, ktoré prebiehajú bez komplikácií.

Kapsuly Cefixime sa užívajú s jedlom. Sú povolené pre pacientov starších ako 12 rokov. Predpisuje sa im dávka 400 mg cefixímu denne. Liečba závisí od infekcie a jej závažnosti. Deťom od 6 mesiacov do 12 rokov sa predpisuje Cefixim vo forme suspenzie: 8 mg/kg telesnej hmotnosti 1-krát alebo 4 mg/kg 2-krát denne. Bez ohľadu na formu uvoľňovania je Cefix zakázaný, ak ste alergický na cefalosporínové antibiotiká. Po užití lieku sa môžu vyvinúť nasledujúce nežiaduce reakcie:

• hnačka;
• plynatosť;
• dyspepsia;
• nevoľnosť;
• bolesť brucha;
• vyrážka;
• žihľavka;
• svrbenie;
• bolesť hlavy;
• závraty;
• leukopénia;
• trombocytopénia.

Cefodox

Baktericídny účinok Toto antibiotikum je spôsobené cefpodoxímom v jeho zložení. Uvoľňovacie formuláre tento liek- tablety a prášok. Z posledne menovaného sa pripravujú suspenzie. Bez ohľadu na formu uvoľňovania sa Cefodox používa na liečbu:

• pyelonefritída, mierna alebo stredne závažná cystitída;
• tonzilitída, faryngitída, laryngitída, sinusitída, otitída;
• zápal pľúc, bronchitída;
• uretritída, proktitída, cervicitída gonokokového pôvodu;
• infekčné lézie kože, kĺbov, kostí a mäkkých tkanív.

Užívanie Cefodoxu sa nepraktizuje u ľudí, ktorí sú precitlivení na zloženie lieku. Vo forme tabliet sa antibiotikum nepredpisuje deťom mladším ako 12 rokov, vo forme suspenzie - do 5 mesiacov, s intoleranciou galaktózy, malabsorpčným syndrómom, nedostatkom laktázy. Dávka Cefodoxu sa určuje nasledovne:

• 200-400 mg denne – pre pacientov starších ako 12 rokov (priemerná dávka);
• 200 mg - na infekčné choroby dýchacieho a urogenitálneho systému;
• 400 mg – na bronchitídu alebo zápal pľúc.

Priebeh liečby pokračuje podľa pokynov lekára. Jeho priemerné trvanie závisí od priebehu ochorenia a určuje ho špecialista. Cena lieku je asi 350-400 rubľov. Zoznam vedľajších účinkov Cefodoxu zahŕňa nasledujúce príznaky:

• vyrážka;
• svrbenie kože;
• bolesť hlavy;
• hnačka;
• vracanie, nevoľnosť;
• eozinofília;
• zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a močoviny;
• porušenie trombocytopoézy a leukocytopoézy.

Pantsef

Tento zástupca cefalosporínov 3. generácie je založený na cefexime. Pancef si môžete kúpiť vo forme tabliet a granúl. Sú indikované na liečbu infekčných ochorení rôznych systémov telo:

• Močové. Pancef je účinný pri gonokokovej uretritíde a cervicitíde.
• Respiračné. Toto antibiotikum je indikované pri akútnych a chronická bronchitída, tracheitída, zápal pľúc.
• ORL orgánov. Panzef je predpísaný na otitis, faryngitídu, infekčnú sinusitídu, tonzilitídu.

Kontraindikácie tohto lieku zahŕňajú citlivosť na penicilíny a cefalosporíny, starších ľudí a vek do šiestich mesiacov. Dávkovanie sa určuje s prihliadnutím na nasledujúce zásady:

• 8 mg/kg 1-krát alebo 4 mg/kg 2-krát denne – pre pacientov starších ako 12 rokov;
• 400 mg – maximum lieku za deň;
• 400 mg počas 7-10 dní, 1 krát denne - pri kvapavke, ktorá prebieha bez komplikácií.

• 8 mg/kg 1-krát alebo 4 mg/kg 2-krát denne (6-12 ml suspenzie) – pre deti vo veku 5-15 rokov;
• 5 ml suspenzie – deti 2–4 roky;
• 2,5-4 ml suspenzie – pre deti od 6 mesiacov do jedného roka.

Náklady na 6 tabliet Pancef 400 mg sú 350 rubľov, 5 ml suspenzie je 550 rubľov. Vedľajšie účinky lieku sa vyskytujú najčastejšie v zažívacom trakte, ale existujú aj iné reakcie:

• anorexia;
• dysbakterióza;
• závraty;
• horúčka;
• plynatosť;
• nevoľnosť;
• dysbakterióza;
• zvracať;
• žltačka;
• suché ústa;
• hyperbilirubinémia;
• glositída;
• stomatitída;
• zápal obličiek;
• hyperémia kože;
• eozinofília;
• žihľavka.

Cefalosporín 3. generácie Spectracef existuje iba vo forme tabliet. Jeho aktívnou zložkou je cefditoren v dávke 200 mg alebo 400 mg. Mikroorganizmy, ktoré spôsobujú nasledujúce patológie, sú citlivé na túto látku:

• Choroby horných dýchacích ciest vrátane akútnej sinusitídy a tonzilofaryngitídy.
• Nekomplikované infekcie podkožného tuku a kože, vrátane impetigo, abscesu, folikulitídy, infikovaných rán, furunkulózy.
• Infekčné lézie dolných dýchacích ciest, ako je komunitná pneumónia. To zahŕňa aj obdobia relapsu chronickej bronchitídy.

Spectracef sa má užívať s tekutinou, najlepšie po jedle. Odporúčaná dávka sa určuje podľa typu infekcie a jej závažnosti:

• 200 mg každých 12 hodín počas 5 dní - s exacerbáciou bronchitídy;
• 200 mg každých 12 hodín počas 10 dní – pri kožných infekciách, sinusitíde, faryngotonzilitíde;
• 200 mg každých 12 hodín počas 4–5 dní – pri komunitnej pneumónii.

V porovnaní s inými cefalosporínmi má Spectracef vyššiu cenu - 1300–1500 rubľov. Je lepšie skontrolovať zoznam vedľajších účinkov v podrobné pokyny na drogu, keďže sú početné. Kontraindikácie Spectracef zahŕňajú:

• alergia na zložky lieku a penicilíny;
• deti do 12 rokov;
• zvýšená citlivosť na kazeínový proteín;
• zlyhanie pečene;
• dojčenie;
• tehotenstvo;
• byť v nemocnici na hemodialýze.

Tsedex

Jedna kapsula Cedexu obsahuje 400 mg dihydrátu ceftibuténu, 1 g tohto liečiva vo forme prášku obsahuje 144 mg tejto účinnej zložky. Ich cena sa pohybuje od 500 do 650 rubľov. Zoznam indikácií pre obe formy uvoľňovania liečiva zahŕňa nasledujúce ochorenia:

• enteritída a gastroenteritída u detí spôsobená Escherichia coli alebo kmeňmi rodu Shigella a Salmonella;
• zápal stredného ucha;
• zápal pľúc, bronchitída, šarlach, faryngitída, akútna sinusitída, tonzilitída;
• infekcie močových ciest.

Cedex je kontraindikovaný u pacientov s alergiami na penicilíny, intoleranciou cefalosporínov, závažným zlyhaním obličiek a u pacientov na hemodialýze. Vekové obmedzenia: pozastavenie je povolené od 6 mesiacov, kapsuly - od 10 rokov. Dávkovanie sa určuje nasledovne:

• 400 mg každý deň – pri akútnej sinusitíde a bronchitíde;
• 200 mg každých 12 hodín počas 10 dní – pri komunitnej pneumónii;
• Suspenzia 9 mg/kg – pre deti od 6 mesiacov do 10 rokov.

Liečba trvá v priemere 5-10 dní. Ak je postihnutý Streptococcus pyogenes, liečba by mala trvať najmenej 10 dní. Zoznam možných nežiaducich reakcií:

• ospalosť;
• dyspepsia;
• anémia;
• eozinofília;
• zápal žalúdka;
• bolesť hlavy;
• závraty;
• kŕče;
• žihľavka;
• nevoľnosť, vracanie;
• trombocytóza;
• ketonúria;
• zmeny chuti;
• bolesť brucha.

Suprax

Suprax je dostupný vo forme dispergovateľných tabliet, t.j. rozpustných vo vode. Každá obsahuje 400 mg cefixímu. Náklady na 7 tabliet sú asi 800 rubľov. Zoznam indikácií na použitie Supraxu:

• nekomplikovaná kvapavka močovej trubice alebo krčka maternice;
• šigelóza;
• agranulocytárna tonzilitída;
• akútna bronchitída;
• infekcie močových ciest;
• akútna faryngitída;
• Zápal stredného ucha, sinusitída, tonzilitída.

Suprax by sa nemal používať pri kolitíde, zlyhaní obličiek, tehotenstve, kolitíde a starobe. Liek môžete užívať bez ohľadu na jedlo. Denná dávka vypočítané takto:

• 400 mg v 1–2 dávkach – pri telesnej hmotnosti nad 50 kg;
• 200 mg naraz – s hmotnosťou 25 až 50 kg.

Pri kvapavke liečba trvá 1 deň, pri miernych infekciách genitourinárny systém– 3–7 dní, pri angíne – 1–2 týždne. Na prípravu suspenzie rozdrvte jednu tabletu a pridajte malé množstvo vody, potom dobre pretrepte. Zoznam vedľajších účinkov lieku Supraxa:

• zápal obličiek;
• vyrážka;
• žihľavka;
• bolesť hlavy;
• zápcha;
• zvracať;
• svrbenie kože;
• nevoľnosť;
• bolesť v epigastrickej oblasti;
• krvácajúca;
• dysfunkcia obličiek.

Vo forme prášku

Na prípravu injekčného roztoku sa cefalosporíny tretej generácie používajú vo forme prášku. Pri intramuskulárnom podaní majú lieky rýchlejší účinok a zriedkavo spôsobujú nežiaduce reakcie, pretože vstupujú do tela obchádzaním tráviaceho traktu. Tiež cefalosporínové antibiotiká v práškovej forme sa používajú pre tých, ktorí v dôsledku fyziologické vlastnosti nemôže brať tabletky. Z tejto formy lieku môžete pripraviť suspenziu, ktorá sa ľahšie podáva deťom.

Aktívnou zložkou lieku Fortum je ceftazidím v dávke 250, 500, 1000 alebo 200 mg. Liečivo je prezentované ako biela prášková hmota na prípravu injekčných roztokov. Cena 1 g je 450 rubľov, 0,5 g – 180 rubľov. Zoznam indikácií na použitie Fortum zahŕňa infekcie:

• respiračný trakt, vrátane lézií spôsobených cystickou fibrózou;
• orgány ENT;
• orgány muskuloskeletálneho systému;
• podkožného tkaniva a kože;
• genitourinárny trakt;
• infekcie spôsobené dialýzou;
• u pacientov s potlačenou imunitou;
• meningitída, bakteriémia, peritonitída, septikémia, infikované popáleniny.

Fortum je kontraindikovaný pri senzibilizácii na ceftazidím, penicilíny a antibiotiká zo skupiny cefalosporínov 3. generácie. S opatrnosťou sa liek predpisuje tehotným a dojčiacim ženám, so zlyhaním obličiek a v kombinácii s aminoglykozidmi. Denná dávka sa volí nasledovne:

• denná dávka by nemala byť väčšia ako 6 g;
• dospelým sa podáva 1–6 g, rozdelených do 2–3 dávok;
• so zníženou imunitou a ťažké formy infekcie sa podávajú 2 g 2–3-krát alebo 3 g 2-krát;
• pri poškodení močových ciest sa podáva 2x 0,5-1g.

Nežiaduce reakcie po podaní lieku Fortum sa môžu vyskytnúť takmer vo všetkých systémoch a orgánoch. Pacienti si najčastejšie všimnú:

• nevoľnosť;
• hnačka;
• vracanie;
• kandidóza slizníc úst a hltanu;
• bolesť brucha;
• závraty;
• horúčka;
• parestézia;
• chvenie;
• kŕče;
• Quinckeho edém;
• neutropénia;
• tromboflebitída;
• žihľavka;
• svrbenie, vyrážka.

Tizim

Toto antibiotikum je založené na ceftazidíme. Jedna fľaša Tizimu obsahuje 1 g špecifikovanej účinnej látky. Cena lieku je 300 - 350 rubľov. Zoznam chorôb, na ktoré je Tizim účinný, zahŕňa nasledujúce patológie:

• sepsa;
• cholangitída;
• zápal pobrušnice;
• infekcie kostí, kože, kĺbov, mäkkých tkanív;
• pyelonefritída;
• infikované popáleniny a rany;
• infekcie spôsobené hemodialýzou a peritoneálnou dialýzou.

Dávkovanie sa nastavuje pre každého pacienta individuálne, pričom sa berie do úvahy lokalizácia a závažnosť ochorenia. Liek sa podáva intramuskulárne alebo intravenózne v nasledujúcich dávkach:

• 0,52 g každých 8–12 hodín – pre dospelých;
• 30–50 mg na 1 kg telesnej hmotnosti 2–3 krát denne – pre deti od 1 mesiaca do 12 rokov;
• 30 mg/kg/deň. S intervalom 12 hodín - pre deti do 1 mesiaca.

Povolených je maximálne 6 g Tizimu denne. Kontraindikáciou použitia tohto lieku je vysoká citlivosť na ceftazidím. Zoznam možných vedľajších účinkov zahŕňa:

• nevoľnosť, vracanie;
• hepatitída;
• cholestatická žltačka;
• eozinofília;
• hnačka;
• hypoprotrombinémia;
• intersticiálna nefritída;
• kandidóza;
• flebitída;
• bolesť v mieste vpichu.

Liekové interakcie

Pri použití cefalosporínov 3. generácie počas pitia alkoholu existuje vysoké riziko vzniku účinku podobného disulfiramu. Táto odchýlka je podobná stavu tela počas otravy etylalkohol. Na tomto pozadí sa u pacienta vyvinie averzia k alkoholu. Účinok pretrváva niekoľko dní po vysadení cefalosporínov. Nebezpečenstvom je možný rozvoj hypoprotrombinémie – zvýšený sklon ku krvácaniu. Interakcia cefalosporínov s liekmi:

• simultánne podávanie antacidá znižujú účinnosť antibiotickej terapie;
• kombinácia so slučkovými diuretikami nie je povolená pre riziko nefrotoxického účinku;
• neodporúča sa ani kombinácia s trombolytikami, antikoagulanciami a antiagreganciami z dôvodu zvýšenej pravdepodobnosti črevného krvácania.

Video