Análogos del ácido valproico. Método de administración del ácido valproico y dosis. Sobredosis y toxicidad de Depakine.
Composición y forma de liberación del fármaco.
Tabletas de liberación prolongada, recubiertas recubierto de película blanco o casi blanco, ovalado, biconvexo; en una sección transversal, blanca o casi blanca.
Excipientes: dióxido de silicio - 50 mg, hipromelosa 4000 - 176 mg, etilcelulosa - 12 mg, sacarinato de sodio - 10 mg, dióxido de silicio coloidal - 4 mg.
Composición de la película: Opadry II white 730 mg, incluido alcohol polivinílico - 46,9%, macrogol 4000 - 23,6%, talco - 17,4%, dióxido de titanio 12,1%
Peso del comprimido recubierto: 765mg.
30 uds. - botellas (1) - envases de cartón.
100 piezas. - botellas (1) - envases de cartón.
efecto farmacológico
Fármaco antiepiléptico. Se cree que el mecanismo de acción está asociado con un aumento del contenido de GABA en el sistema nervioso central, que se debe a la inhibición de la GABA transaminasa, así como a una disminución de la recaptación de GABA en el tejido cerebral. Aparentemente, esto conduce a una disminución de la excitabilidad y la disposición convulsiva de las áreas motoras del cerebro. Promueve la mejora estado mental y el estado de ánimo de los pacientes.
Farmacocinética
Ácido valproico Se absorbe rápida y casi por completo en el tracto gastrointestinal; la biodisponibilidad cuando se toma por vía oral es aproximadamente del 93%. La ingesta de alimentos no afecta el grado de absorción. La Cmax en sangre se alcanza después de 1 a 3 horas. La concentración terapéutica de ácido valproico en el plasma sanguíneo es de 50 a 100 mg/l.
La C ss se logra en los días 2 a 4 de tratamiento, dependiendo de los intervalos entre dosis. La unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. Niveles de concentración en fluido cerebroespinal se correlacionan con el tamaño de la fracción no unida a proteínas. El ácido valproico penetra a través barrera placentaria, excretado en la leche materna.
Metabolizado por glucuronidación y oxidación en el hígado.
El ácido valproico (1-3%) y sus metabolitos se excretan por vía renal. El T1/2 en monoterapia y en voluntarios sanos es de 8-20 horas.
Cuando se combina con otros medicamentos T1/2 puede ser de 6 a 8 horas debido a la inducción de enzimas metabólicas.
Indicaciones
Crisis epilépticas: generalizadas, focales (focales, parciales) con síntomas simples y complejos, menores. síndrome convulsivo en enfermedades organicas cerebro Trastornos del comportamiento asociados a la epilepsia. Psicosis maníaco-depresiva con curso bipolar que no puede tratarse con litio u otros medicamentos. Convulsiones febriles en niños, tics infantiles.
Contraindicaciones
Disfunción hepática grave; disfunción pancreática grave; porfiria; diátesis hemorrágica; trombocitopenia grave; I trimestre de embarazo; lactancia (amamantamiento); mayor sensibilidad al ácido valproico.
Dosis
Individual. Para administración oral en adultos y niños que pesen más de 25 kg, la dosis inicial es de 10 a 15 mg/kg/día. Luego la dosis se aumenta gradualmente en 200 mg/día a intervalos de 3-4 días hasta efecto clínico. Promedio dosis diaria es de 20 a 30 mg/kg. Para niños que pesan menos de 25 kg y recién nacidos, la dosis diaria promedio es de 20 a 30 mg/kg.
Frecuencia de administración: 2-3 veces/día con las comidas.
IV (en forma de valproato de sodio) se administra a una dosis de 400-800 mg o gota a gota a razón de 25 mg/kg durante 24, 36 y 48 horas. Si es necesario el uso simultáneo por vía oral e intravenosa, se realiza la primera administración. Se realiza mediante infusión intravenosa a una dosis de 0,5-1 mg/kg/hora 4-6 horas después de la última dosis oral.
Dosis máximas: cuando se toma por vía oral en adultos y niños que pesen más de 25 kg: 50 mg/kg/día. El uso a una dosis de más de 50 mg/kg/día es posible sujeto al control de la concentración de valproato en el plasma sanguíneo. Si la concentración plasmática es superior a 200 mg/l, se debe reducir la dosis de ácido valproico.
Efectos secundarios
Del lado del sistema nervioso central: posible temblor de manos o brazos; raramente - cambios en el comportamiento, estado de ánimo o estado mental, diplopía, nistagmo, manchas ante los ojos, falta de coordinación, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, agitación inusual, inquietud o irritabilidad.
Desde fuera sistema digestivo: posibles calambres leves en el abdomen o en la zona del estómago, pérdida de apetito, diarrea, trastornos digestivos, náuseas, vómitos; raramente - estreñimiento, pancreatitis.
Del sistema de coagulación sanguínea: trombocitopenia, prolongación del tiempo de sangrado.
Del lado del metabolismo: disminución o aumento inusual del peso corporal.
Del estado ginecológico: irregularidades menstruales.
Reacciones dermatológicas: alopecia.
Reacciones alérgicas: erupción cutanea.
Interacciones con la drogas
Con el uso simultáneo de neurolépticos, antidepresivos, inhibidores de la MAO, derivados de benzodiazepinas, etanol, aumenta el efecto inhibidor sobre el sistema nervioso central.
Con el uso simultáneo de fármacos que tienen un efecto hepatotóxico, la hepatotoxicidad puede aumentar. efecto tóxico.
Con el uso simultáneo, se potencian los efectos de los agentes antiplaquetarios (incluidos) y los anticoagulantes.
Con el uso simultáneo, aumenta la concentración de zidovudina en el plasma sanguíneo, lo que conduce a una mayor toxicidad.
Cuando se usa simultáneamente, la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo disminuye debido a un aumento en la tasa de su metabolismo causado por la inducción de enzimas hepáticas microsomales bajo la influencia de la carbamazepina. El ácido valproico potencia el efecto tóxico de la carbamazepina.
Con el uso simultáneo, el metabolismo se ralentiza y su T1/2 aumenta.
Cuando se usa simultáneamente con mefloquina, aumenta el metabolismo del ácido valproico en el plasma sanguíneo y aumenta el riesgo de desarrollar convulsiones.
Cuando se usa simultáneamente con meropenem, es posible una disminución en la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo; con primidona: aumento de la concentración de primidona en el plasma sanguíneo; con salicilatos: es posible potenciar los efectos del ácido valproico debido a su desplazamiento por los salicilatos de su conexión con las proteínas del plasma sanguíneo.
Cuando se usa simultáneamente con felbamato, aumenta la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo, lo que se acompaña de manifestaciones de efectos tóxicos (náuseas, somnolencia, dolor de cabeza, disminución del recuento de plaquetas, deterioro cognitivo).
Cuando se usa simultáneamente con fenitoína durante las primeras semanas, la concentración total de fenitoína en el plasma sanguíneo puede disminuir debido a su desplazamiento de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas por el valproato de sodio, la inducción de enzimas hepáticas microsomales y la aceleración del metabolismo de la fenitoína. Además, el valproato inhibe el metabolismo de la fenitoína y, como resultado, aumenta la concentración de fenitoína en el plasma sanguíneo. La fenitoína reduce las concentraciones plasmáticas de valproato, probablemente aumentando su metabolismo en el hígado. Se cree que la fenitoína, como inductor de las enzimas hepáticas, también puede aumentar la formación de un metabolito menor, pero hepatotóxico, del ácido valproico.
Con el uso simultáneo, el ácido valproico desplaza su unión a las proteínas plasmáticas, lo que provoca un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo. El fenobarbital aumenta la tasa de metabolismo del ácido valproico, lo que conduce a una disminución de su concentración en el plasma sanguíneo.
Hay informes de mayores efectos de la fluvoxamina cuando se usa simultáneamente con ácido valproico. Cuando se usa simultáneamente con fluoxetina, algunos pacientes experimentaron un aumento o disminución en la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo.
Con el uso simultáneo de cimetidina y eritromicina, es posible aumentar la concentración de ácido valproico en plasma debido a una disminución de su metabolismo en el hígado.
instrucciones especiales
Usar con precaución en pacientes con cambios patologicos sangre, con enfermedades orgánicas del cerebro, antecedentes de enfermedad hepática, hipoproteinemia, insuficiencia renal.
En pacientes que reciben otros anticonvulsivos, el tratamiento con ácido valproico debe iniciarse gradualmente, alcanzando una dosis clínicamente eficaz al cabo de 2 semanas. Luego se lleva a cabo la retirada gradual de otros anticonvulsivos. En pacientes que no han recibido otro tratamiento anticonvulsivos, se debe alcanzar una dosis clínicamente eficaz después de 1 semana.
Hay que tener en cuenta que el riesgo de desarrollar efectos secundarios del hígado aumenta durante la terapia anticonvulsivante combinada.
Durante el tratamiento, es necesario controlar periódicamente la función hepática, imagen. Sangre periférica, el estado del sistema de coagulación sanguínea (especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento).
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades graves o potencialmente mortal acción hepatotóxica. En pacientes menores de 2 años y en niños que reciben terapia de combinación, el riesgo es aún mayor, pero disminuye con la edad.
Impacto en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Durante el tratamiento se debe tener cuidado al conducir. Vehículo y otras actividades que requieran alta concentración atención y rapidez reacciones psicomotoras.
Embarazo y lactancia
El ácido valproico se excreta en la leche materna. Hay informes de que las concentraciones de valproato en la leche materna representó del 1 al 10% de la concentración en el plasma sanguíneo materno. Aplicación durante amamantamiento contraindicado.
Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento.
Uso en la infancia
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave o potencialmente mortal. En pacientes menores de 2 años y en niños que reciben terapia combinada, el riesgo es aún mayor, pero disminuye con la edad.
Para la función renal alterada
Usar con precaución en caso de insuficiencia renal.
Para la disfunción hepática
Contraindicado en caso de disfunción hepática, hepatitis aguda y crónica. Úselo con precaución si tiene antecedentes de enfermedad hepática.
Debe tenerse en cuenta que el riesgo de sufrir efectos secundarios en el hígado aumenta durante la terapia anticonvulsivante combinada. Durante el tratamiento, se debe controlar periódicamente la función hepática.
Internacional nombre generico . Ácido valproico.
Sinónimos básicos. Apilepsin, Acediprol, Depakin, Depakin 300 enteric, Depakin crono, Dipromal, Convulex, Convulsofin, Orfiril, Encorat.
Grupo farmacoterapéutico. Fármacos que afectan al sistema nervioso central (Anticonvulsivos).
Principales acciones y efectos farmacoterapéuticos..Efectos farmacológicos antiepilépticos, antimaníacos y antimigrañosos.
Resumen de evidencia sobre la efectividad de los medicamentos.. Nivel de evidencia A. Efectividad en el tratamiento de la epilepsia de diversos orígenes, generalizada y convulsiones parciales(fármaco de elección), West, síndromes de Lennox-Gastaut, convulsiones febriles en niños, fármaco de segunda línea para pacientes maníacos - psicosis depresiva con un curso bipolar, no susceptible de tratamiento con fármacos de litio. En comparación con carbamazepina y fenitoína en monoterapia, no se encontraron diferencias en el grado del efecto antiepiléptico.
Breves resultados de estudios farmacoeconómicos. Precio por 1 tableta (300 mg) de 3,27 a 5,81 rublos; 7,43 rublos; 5,52 rublos..
Farmacodinamia, farmacocinética, bioequivalencia de análogos..Tiene un efecto relajante y sedante del músculo central. El mecanismo de acción está asociado con un aumento en el contenido de gamma. ácido aminobutírico en el sistema nervioso central (debido a la inhibición de la transferasa del ácido gamma-aminobutírico, así como a una disminución en la recaptación de ácido gamma-aminobutírico en el tejido cerebral), lo que resulta en una disminución de la excitabilidad y la preparación convulsiva de las áreas motoras del cerebro. Según otra hipótesis, actúa en las zonas de los receptores postsinápticos, simulando o potenciando el efecto inhibidor del ácido gamma-aminobutírico. Un posible efecto directo sobre la actividad de la membrana está asociado con cambios en la conductancia del potasio. Mejora el estado mental y el estado de ánimo de los pacientes, tiene actividad antiarrítmica. Altamente eficaz para las crisis de ausencia y pseudoausencias temporales, menos eficaz para las crisis psicomotoras. Absorción: alta, los alimentos reducen ligeramente la tasa de absorción; biodisponibilidad - 100%. TC máx de cápsulas y jarabe - 1-4 horas, tabletas - 3-4 horas, tabletas con interacción controlada - 2-8 horas, con administración intravenosa - al final de la infusión horaria. Css se logra entre el día 2 y el 4 de administración (dependiendo de los intervalos entre dosis). Las concentraciones terapéuticas en el plasma sanguíneo oscilan entre 50 y 150 mg/l. Farmacológico y efectos terapéuticos, cuando se utilizan formas de liberación controlada, no siempre dependen de las concentraciones plasmáticas. Volumen de distribución - 0,2 l/kg. La unión a proteínas es del 90-95% a una concentración plasmática de hasta 50 mg/l y disminuye al 80-85% a una concentración de 50-100 mg/l (en caso de uremia, hipotroteinemia y cirrosis, la unión a proteínas se reduce). Penetra las barreras placentaria y hematoencefálica; se excreta en la leche materna (la concentración en la leche materna es del 1 al 10% de la concentración en el plasma sanguíneo materno). El contenido del líquido cefalorraquídeo se correlaciona con el tamaño de la fracción no unida a proteínas. Metabolizado por glucuronidación y oxidación en el hígado, T1/2 - 8-22 horas. Es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P 450.
El ácido valproico (1-3%) y sus metabolitos (en forma de conjugados, productos de oxidación, incluidos los cetometabolitos) se excretan por los riñones; pequeñas cantidades se excretan en las heces y en el aire exhalado.
Cuando se combina con otros fármacos, el T1/2 puede ser de 6 a 8 horas debido a la inducción de enzimas metabólicas; en pacientes con insuficiencia hepática, pacientes de edad avanzada y niños menores de 18 meses, puede ser mucho más prolongado.
La forma prolongada se caracteriza por la ausencia de tiempo de absorción latente, absorción lenta, menor (25%), pero relativamente mayor. concentración estable en plasma entre 4 y 14 horas.
Indicaciones Epilepsia de diversos orígenes, crisis generalizadas y parciales.
Ataques epilépticos en el contexto de enfermedades cerebrales orgánicas. Síndromes específicos(Chaleco, Lennox-Gastaut).
Cambios de carácter y comportamiento (debido a la epilepsia).
Convulsiones febriles (en niños), tics.
Psicosis maníaco-depresiva con curso bipolar que no puede tratarse con litio u otros medicamentos.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad, insuficiencia hepática, hepatitis aguda y crónica, disfunción pancreática, porfiria, diátesis hemorrágica, trombocitopenia, embarazo (primer trimestre), lactancia, infancia(hasta 3 años, excepto almíbar).
Con precaución - aplasia médula ósea; antecedentes de enfermedades orgánicas del cerebro o enfermedades del hígado; hipoproteinemia, insuficiencia renal, embarazo (últimas etapas).
Criterio de desempeño. Reducir la frecuencia de los ataques epilépticos, electroencefalografía: reducir la gravedad de la actividad epiléptica.
Principios de selección, cambios de dosis y retirada. La dosis inicial en monoterapia para adultos y niños que pesan más de 25 kg es de 5 a 15 mg/kg/día, luego esta dosis se aumenta gradualmente de 5 a 10 mg/kg/semana. Dosis máxima- 30 mg/kg/día (puede aumentarse si es posible controlar concentraciones plasmáticas hasta 60 mg/kg/día).
Con terapia combinada en adultos: 10-30 mg/kg/día, seguido de un aumento de la dosis de 5-10 mg/kg/semana.
Chorro intravenoso, 400-800 mg o goteo intravenoso, a razón de 25 mg/kg durante 24, 36, 48 horas si decide cambiar a la administración intravenosa después. administracion oral, la primera administración se realiza a una dosis de 0,5-1 mg/kg/h 4-6 horas después de la última dosis oral.
En pacientes no tratados con otros fármacos antiepilépticos, se debe alcanzar una dosis clínicamente eficaz después de 1 semana. Para los pacientes que reciben otros fármacos antiepilépticos, la transición al ácido valproico debe ser gradual, alcanzando una dosis clínicamente eficaz después de 2 semanas. Luego se lleva a cabo la retirada gradual de otros fármacos antiepilépticos.
La interrupción del medicamento debe realizarse bajo la supervisión de un médico y sólo es posible en ausencia de ataques epilépticos durante al menos 3 años y actividad epiléptica en la electroencefalografía.
DDD=1,5 g (parenteral, oral, rectal).
Sobredosis. Síntomas: náuseas, vómitos, mareos, diarrea, disfunción respiratoria, hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, coma (la electroencefalografía muestra un aumento de las ondas lentas y la actividad de fondo). Tratamiento: lavado gástrico (a más tardar 10-12 horas), tomando Carbón activado, diuresis forzada, mantenimiento de vital funciones importantes, hemodiálisis.
Advertencias e información para el personal médico Durante el tratamiento, es necesario controlar la actividad de las transaminasas hepáticas, la bilirrubina, los patrones de sangre periférica, las plaquetas, el estado del sistema de coagulación sanguínea y la amilasa cada 3 meses.
Es posible la combinación con otros fármacos antiepilépticos.
Debe tenerse en cuenta que el riesgo de sufrir efectos secundarios en el hígado aumenta durante la terapia anticonvulsivante combinada. Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave o potencialmente mortal (especialmente menores de 2 años).
Si se desarrollan hematomas y sangrado espontáneos y se presentan síntomas como debilidad severa, letargo, hinchazón, vómitos e ictericia, debe dejar de usar el medicamento inmediatamente.
Características de uso y restricciones en la vejez, con insuficiencia hepática, renal, etc.. No se recomienda su uso durante el embarazo. Hay que tener en cuenta que el ácido valproico puede provocar diversas anomalías congénitas, especialmente la espina bífida. Mujer edad reproductiva Durante el período de tratamiento, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos fiables.
(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/18081s44,18082s27,18723s33,19680s22,20593s15,21168s14lbl.pdf).
Para niños que pesan menos de 25 kg, la dosis diaria promedio de monoterapia es de 15 a 45 mg/kg, la máxima es de 50 mg/kg. Dependiendo de la edad: recién nacidos - 30 mg/kg, de 3 a 10 años - 30-40 mg/kg/día, hasta 1 año - en 2 dosis, en personas mayores - 3 dosis. Con terapia combinada - 30-100 mg/kg/día.
Los niños que pesen menos de 20 kg no deben utilizar comprimidos de liberación controlada.
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave o potencialmente mortal (especialmente menores de 2 años). En insuficiencia renal no se aplica.
Efectos secundarios y complicaciones. Raramente: cambios en el comportamiento, estado de ánimo o estado mental (depresión, cansancio, alucinaciones, agresividad, estado hiperactivo, psicosis, agitación inusual, inquietud o irritabilidad), ataxia, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, encefalopatía, disartria, enuresis, estupor, deterioro. conciencia, coma; diplopía, nistagmo, “manchas” parpadeantes ante los ojos; náuseas, vómitos, gastralgia, anorexia o aumento del apetito, diarrea, hepatitis; raramente: estreñimiento, pancreatitis, hasta lesiones graves con desenlace fatal (en los primeros 6 meses de tratamiento, más a menudo durante 2 a 12 semanas); anemia, leucopenia; trombocitopenia, disminución del contenido de fibrinógeno, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea; pérdida o aumento de peso; edema periférico, alopecia; hipercreatininemia, hiperamonemia, hiperglicinemia, hiperbilirrubinemia, ligero aumento en la actividad de las transaminasas "hepáticas", lactato deshidrogenasa (dependiente de la dosis); dismenorrea, amenorrea secundaria, agrandamiento de los senos, galactorrea; reacciones alérgicas: erupción cutánea, urticaria, angioedema, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson.
Interacción con otras drogas.. Con el uso simultáneo de ácido valproico con etanol y otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central, es posible una mayor depresión del sistema nervioso central; con barbitúricos o primidona, aumentando su concentración en el plasma sanguíneo; con salicilatos: aumento de los efectos del ácido valproico (desplazamiento de las proteínas plasmáticas).
En uso conjunto con fenobarbital, fenitoína (y posiblemente otros fármacos antiepilépticos, derivados de hidantoína), carbamazepina, mefloquina, el contenido de ácido valproico en el suero sanguíneo disminuye (aceleración del metabolismo).
La combinación con anticoagulantes (derivados de cumarina e indandiona), heparina, agentes trombolíticos y agentes antiplaquetarios (derivados del ácido acetilsalicílico y otros inhibidores de la agregación plaquetaria) aumenta el riesgo de hemorragia.
Cuando se usa concomitantemente con ácido valproico, además de aumentar la depresión del sistema nervioso central, los siguientes medicamentos pueden reducir el umbral de actividad convulsiva: antidepresivos tricíclicos, bupropión, clozapina, haloperidol, loxapina, maprotilina, molindona, inhibidores de la monoaminooxidasa, fenotiazinas, pimozida, tioxantenos.
Uso simultáneo Los antidepresivos tricíclicos (imipramina) o la fenitoína pueden provocar crisis epilépticas generalizadas, clonazepam, crisis de ausencia.
El etanol y otros fármacos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de daño hepático.
El ácido valproico potencia los efectos, incl. efectos secundarios, otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, lamotrigina), antidepresivos, neurolépticos, tranquilizantes, barbitúricos, inhibidores de la monoaminooxidasa, timolépticos, etanol.
El ácido valproico no induce las enzimas hepáticas y no reduce la eficacia de los anticonceptivos orales.
El felbamato aumenta la concentración de ácido valproico en plasma en un 35-50% (es necesario ajustar la dosis).
El ácido valproico aumenta la T1/2 de lamotrigina (inhibe las enzimas hepáticas, provoca una desaceleración del metabolismo de lamotrigina, como resultado de lo cual la T1/2 se prolonga hasta 70 horas en adultos y hasta 45-55 horas en niños).
Reduce el aclaramiento de zidovudina en un 38%, mientras que T1/2 no cambia.
Uso de fármacos en medicamentos complejos.. No aplica.
Precauciones e información para el paciente.Durante el período de tratamiento, es necesario abstenerse de posibles especies peligrosas actividades que requieren aumento de la concentración atención y velocidad de las reacciones psicomotoras.
Requisitos adicionales para el consentimiento informado del paciente.El paciente debe dar su consentimiento al tratamiento de posibles complicaciones.
Formas de liberación, dosificación..Gotas para administración oral 300 mg/ml (frascos de vidrio oscuro) - 60 ml (completo con gotero); comprimidos con cubierta entérica 150, 300 mg; jarabe (frascos) 50 mg/ml - 100 ml; comprimidos (blister) de 300 mg; liofilización polvo para la preparación de solución inyectable (ampollas de 4 ml) 400 mg (completo con disolvente - agua para inyección (ampollas); jarabe (frascos de vidrio oscuro) 5,7% - 150 ml (completo con cuchara medidora); comprimidos entéricos comprimidos recubiertos 300 mg; comprimidos recubiertos de liberación prolongada (frascos de polipropileno) 300 mg, comprimidos recubiertos 200 mg; solución oral (frascos) 300 mg/ml - cápsulas de 100 ml (frascos) 50 mg/ml - 100 ml; ; comprimidos con cubierta entérica 150, 300, 600 mg; comprimidos con cubierta entérica de liberación controlada 300 mg; jarabe (frascos) 300 mg/5 ml - 250 ml.
Compañías: KRKA dd, Eslovenia; San Pharmaceutical Industries Ltd, India; Desitin Arzneimittel Dresden GmbH, Alemania; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Alemania; Gerot Pharmazeutika GmbH, Austria; ICN Polfa Rzeszow S.A., Polonia; Sanofi Winthrop, Francia.
Funciones de almacenamiento.Mantener fuera del alcance de los niños.
Se utilizaron las siguientes fuentes de información de precios:
1. Registro estatal de precios de medicamentos vitales y esenciales (27.ª edición, al 21 de octubre de 2009; http://www.regmed.ru). En la cláusula 6 del artículo del formulario, este precio se indicaba entre corchetes bajo el número 1.
2. Apéndice de la Orden servicio federal para la supervisión en el ámbito de la asistencia sanitaria y desarrollo Social RF "sobre registro estatal precios máximos de venta de los fabricantes de medicamentos (por nombre comercial) dispensados según prescripción de un médico (paramédico) con la provisión de pago adicional gratuito atención médica ciertas categorías de ciudadanos con derecho a recibir el estado asistencia social" de 2 de octubre de 2006 N° 2240-Pr/06. En la cláusula 6 del artículo del formulario, este precio se indicaba entre corchetes bajo el número 2.
3. Formulario nacional británico 56, septiembre de 2008. Los precios en libras esterlinas se convirtieron a rublos a razón de 1 libra = 48,44 rublos. a partir del 2 de febrero de 2010. En el párrafo 6 del artículo del formulario, este precio se indicaba entre corchetes bajo el número 3.
4. Listas electrónicas de precios minoristas de medicamentos en farmacias de Moscú (http://www.medlux.ru.) al 10 de febrero de 2010. En la cláusula 6 del artículo del formulario, este precio se indicaba entre corchetes bajo el número 4. Dado que en los documentos nacionales para cada denominación común internacional producto medicinal Como regla general, había muchos nombres comerciales medicamentos en diferentes dosis y paquetes, el mínimo y precio máximo para la dosis más baja presentada. Así, para cada medicamento, se dan los valores de precio mínimo y máximo (por regla general, el precio se presenta en forma de diferencial: "de ... a"), calculado para la dosis más pequeña del medicamento contenido en una unidad de forma farmacéutica (ampolla, tableta, cápsula, frasco, jeringa - tubo, tubo).
Forma de dosificación: comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada Compuesto: Para una tableta:| 300 mg | 500 mg |
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| Ácido valproico, expresado como valproato de sodio. | ||
| Valproato de sodio | ||
| Excipientes : | ||
| Aluminometasilicato de magnesio | ||
| hiprolosa | ||
| dióxido de silicio coloidal | ||
| Estearato de magnesio | ||
| Peso de la tableta sin cubierta: | ||
| Composición de la concha : | ||
| Hipromelosa E6 | ||
| Dióxido de titanio | ||
| Macrogol 6000 | ||
| Peso de la tableta con recubrimiento |
Comprimidos oblongos, biconvexos, recubiertos con película, blancos o casi blancos, ranurados. En una sección transversal, el núcleo es blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico:Fármaco antiepiléptico ATX:N.03.A.G.01 Ácido valproico
Farmacodinamia:Medicamento antiepiléptico que tiene un efecto sedante y relajante muscular central.
Muestra actividad antiepiléptica en varios tipos epilepsia.
El principal mecanismo de acción parece estar asociado con un aumento del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central (SNC) y la activación de la transmisión GABAérgica.
Farmacocinética:Absorción
La biodisponibilidad del valproato de sodio y del ácido valproico cuando se toman por vía oral es cercana al %.
Cuando se toma ácido valproico en una dosis de 1000 mg/día, la concentración plasmática mínima (C min) es de 44,7 ± 9,8 μg/ml y la concentración plasmática máxima (C max) es de 81,6 ± 15,8 μg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (T max) es de 6,58 ± 2,23 horas. La concentración de equilibrio (C ss) se alcanza en 3-4 días. ingesta regular droga.
El rango terapéutico promedio para las concentraciones séricas de ácido valproico es de 50 a 100 mg/L. Si existe una necesidad justificada de alcanzar concentraciones más altas en el plasma sanguíneo, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio esperado y el riesgo de efectos secundarios, especialmente los que dependen de la dosis. en concentraciones superiores a 100 mcg/ml, se espera un aumento de los efectos secundarios, incluido el desarrollo de intoxicaciones. Cuando las concentraciones plasmáticas superan los 159 mcg/ml, se requiere una reducción de la dosis.
Distribución
El volumen de distribución del ácido valproico depende de la edad y suele ser de 0,13-0,23 l/kg de peso corporal o, en pacientes joven, 0,13-0,19 l/kg de peso corporal. La conexión con las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente con la albúmina) es alta, alcanza el 90-95%), depende de la dosis y es saturable. En pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y hepática, la conexión con las proteínas del plasma sanguíneo disminuye. En la insuficiencia renal grave, la concentración de la fracción terapéuticamente activa (libre) del ácido valproico puede aumentar hasta el 8,5-20%.
Con hipoproteinemia, la concentración total de ácido valproico (fracciones libres y unidas a proteínas plasmáticas) puede permanecer sin cambios o disminuir debido a un aumento en el metabolismo de la fracción libre de ácido valproico.
El ácido valproico penetra en el líquido cefalorraquídeo y en el tejido cerebral. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es el 10% de la del suero sanguíneo.
El ácido valproico pasa a la leche materna. Cuando se alcanza C ss, la concentración de ácido valproico en la leche materna oscila entre el 1 y el 10% de su concentración en el suero sanguíneo.
Metabolismo
El ácido valproico se metaboliza en el hígado mediante glucuronidación, así como por oxidación beta, omega y omega 1. Se han identificado más de 20 metabolitos. Los metabolitos formados después de la oxidación omega tienen un efecto hepatotóxico. no induce enzimas incluidas en sistema metabólico Citocromo P450: a diferencia de la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos, no afecta la intensidad ni de su propio metabolismo ni del grado de metabolismo de sustancias como los estrógenos, los progestágenos y los anticoagulantes indirectos.
Eliminación
Después de la conjugación con ácido glucurónico y la betaoxidación, se excreta principalmente por los riñones. Menos del 5% del ácido valproico se excreta sin cambios por los riñones.
El aclaramiento plasmático del ácido valproico en pacientes con epilepsia es de 12,7 ml/min.
La vida media (T 1/2) es de 15 a 17 horas. Cuando el ácido valproico se toma simultáneamente con fármacos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas microsomales, el aclaramiento plasmático del ácido valproico aumenta y la T 1/2 disminuye, la gravedad de estos cambios. Depende del grado de inducción de las enzimas microsomales del hígado con otros fármacos antiepilépticos.
En caso de sobredosis se observa una prolongación de T1/2 a 30 horas.
Sólo la fracción libre de ácido valproico en la sangre (10%) está sujeta a hemodiálisis.
Otros grupos de pacientes
Valores de T 1/2 en niños mayores de 2 años un mes de edad cercanas a las de los adultos.
En pacientes con síntomas insuficiencia hepática Aumenta la T 1/2 de ácido valproico.
Con un aumento en el volumen de distribución del ácido valproico en el tercer trimestre del embarazo, aumenta su aclaramiento renal y hepático. En este caso, mientras se toma el medicamento en una dosis constante, es posible una disminución de las concentraciones séricas de ácido valproico. Durante el embarazo, la asociación del ácido valproico con las proteínas del plasma sanguíneo puede cambiar, lo que puede provocar un aumento en el contenido de la fracción terapéuticamente activa (libre) del ácido valproico en el suero sanguíneo.
Las tabletas de ácido valproico en forma de liberación prolongada en comparación con la forma con recubrimiento entérico, en dosis equivalentes, se caracterizan por lo siguiente:
Sin retraso en la absorción después de la administración;
Absorción prolongada;
Biodisponibilidad idéntica;
Un valor más bajo de Cmax (disminución de Cmax en aproximadamente un 25%), pero con una fase de meseta más estable de 4 a 14 horas después de la administración;
- más correlación lineal entre la dosis y la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo. Indicaciones:En adultos:
Para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos);
Para el tratamiento y prevención de los trastornos afectivos bipolares.
En ninos
Para el tratamiento de las crisis epilépticas generalizadas: clónicas, tónicas, tónico-clónicas, crisis de ausencia, mioclónicas, atónicas; Síndrome de Lennox-Gastaut (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos);
Para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales: crisis parciales con o sin generalización secundaria (en monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos).
Contraindicaciones:Hipersensibilidad al valproato de sodio, ácido valproico, valproato semisódico, valpromida o cualquiera de los componentes del fármaco;
O hepatitis aguda;
X hepatitis crónica;
T enfermedades hepáticas graves (especialmente hepatitis inducida por medicamentos) historia del paciente y/o de sus parientes consanguíneos cercanos;
T daño hepático grave con resultado fatal cuando se usa ácido valproico en parientes consanguíneos cercanos del paciente;
T disfunción grave del hígado o del páncreas;
Porfiria hepática;
En enfermedades mitocondriales establecidas causadas por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima γ-polimerasa mitocondrial (POLG), por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y enfermedades sospechadas causadas por defectos en la γ-polimerasa en niños menores de 2 años (se aplica a el uso formas de dosificaciónácido valproico, destinado a niños) (consulte la sección "Instrucciones especiales");
Pacientes con trastornos establecidos del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea) (ver sección "Instrucciones especiales");
O uso simultáneo con mefloquina, con preparaciones de hierba de San Juan;
Niños menores de 6 años (riesgo de que los comprimidos entren en contacto con Vías aéreas al tragar).
Con cuidado:Historia de enfermedades del hígado y del páncreas;
El embarazo;
Enzimopatías congénitas;
Opresión hematopoyesis de la médula ósea(leucopenia, trombocitopenia, anemia);
Insuficiencia renal (se requiere ajuste de dosis);
Hipoproteinemia (ver secciones "Farmacocinética", "Dosificación y administración");
Uso simultáneo de varios anticonvulsivos(porque aumento del riesgo Daño hepático);
El uso concomitante de medicamentos que provocan convulsiones o reducen el umbral convulsivo, como los antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos recaptación de serotonina, derivados de fenotiazina, derivados de buterofenona, (riesgo de desarrollar convulsiones);
Uso simultáneo de antipsicóticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos, benzodiazepinas (posibilidad de potenciar sus efectos);
Uso concomitante de fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indirectos, cimetidina, eritromicina, carbapenémicos, rifampicina, nimodipina, rufinamida (especialmente en niños), inhibidores de la proteasa (lopinavir, ritonavir), colestiramina (debido a el potencial de interacción farmacocinética a nivel del metabolismo o a nivel de comunicación con las proteínas plasmáticas puede cambiar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y/o del ácido valproico (ver sección "Interacción con otros fármacos");
Administración simultánea de carbamazepina (mayor riesgo de desarrollar efectos tóxicos de la carbamazepina y disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico);
Uso concomitante de topiramato o acetazalomida (riesgo de encefalopatía);
Deficiencia de palmitoiltransferasa (PTD) tipo II existente (mayor riesgo de rabdomiolisis al tomar ácido valproico).
Embarazo y lactancia:Fertilidad
Por la posibilidad de desarrollo. efectos no deseados desde fuera sistema endocrino y los órganos genitales en las mujeres (como dismenorrea, amenorrea, síndrome de ovario poliquístico, hiperandrogenismo) pueden reducir la fertilidad en las mujeres (ver sección " Efecto secundario").
Reducir las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. En caso de terapia combinada, es necesario ajustar la dosis de ácido valproico dependiendo de respuesta clínica cuerpo y la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo. La concentración de metabolitos del ácido valproico en el plasma sanguíneo puede aumentar si se usa simultáneamente con fenitoína o fenobarbital. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con estos dos medicamentos deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de hiperamonemia porque Algunos metabolitos del ácido valproico pueden inhibir las enzimas del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea).
Felbamato
Cuando se combinan felbamato y ácido valproico, el aclaramiento de ácido valproico se reduce entre un 22% y un 50% y, en consecuencia, aumentan las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.
mefloquina
La mefloquina acelera el metabolismo del ácido valproico y por sí misma es capaz de provocar convulsiones, por lo que, con su uso simultáneo, el desarrollo de ataque epiléptico.
Preparaciones de hierba de San Juan.
Con el uso simultáneo de ácido valproico y preparaciones de hierba de San Juan, es posible una disminución del efecto anticonvulsivo del ácido valproico.
Medicamentos que tienen una conexión alta y fuerte con las proteínas del plasma sanguíneo ()
Cuando se usa simultáneamente con ácido valproico, es posible aumentar la concentración de la fracción libre de ácido valproico.
Cimetidina, eritromicina
Las concentraciones séricas de ácido valproico pueden aumentar con el uso simultáneo de cimetidina y eritromicina (como resultado de la desaceleración de su metabolismo hepático).
Anticoagulantes indirectos, incluidos otros derivados cumarínicos.
Cuando se utilizan simultáneamente ácido valproico y anticoagulantes indirectos, se requiere una monitorización cuidadosa del índice de protrombina.
Por lo general, el daño hepático ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento, con mayor frecuencia entre 2 y 12 semanas de tratamiento, y generalmente se observa cuando se usa ácido valproico como parte de una terapia antiepiléptica combinada. Una vez que los niños cumplen 3 años, el riesgo de desarrollar daño hepático disminuye significativamente y disminuye progresivamente a medida que aumenta la edad del paciente.
Síntomas sospechosos de daño hepático.
Para diagnostico temprano el daño hepático requiere seguimiento clínico de los pacientes. En particular, se debe prestar atención a la apariencia. los siguientes síntomas que puede preceder a la aparición de ictericia, especialmente en pacientes de riesgo:
Síntomas inespecíficos, especialmente aquellos que comenzaron repentinamente, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, que en ocasiones se acompañan de vómitos repetidos y dolor abdominal;
Reanudación de las convulsiones en pacientes con epilepsia.
Se debe advertir a los pacientes o sus familiares (cuando usan el medicamento en niños) que deben notificar inmediatamente a su médico si se presenta alguno de los síntomas anteriores. Los pacientes deben someterse inmediatamente a exámen clinico Y prueba de laboratorio Indicadores de función hepática.
Revelador
Definición pruebas funcionales Se deben realizar pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Los más informativos son los estudios que reflejan el estado de la función sintética de proteínas del hígado, especialmente índice de protrombina. Desviación de la norma del índice de protrombina, especialmente en combinación con desviaciones de la norma de otros parámetros de laboratorio(una disminución significativa en el contenido de fibrinógeno y factores de coagulación sanguínea, un aumento en la concentración de bilirrubina y un aumento en la actividad de las transaminasas "hepáticas"), así como la aparición de otros síntomas que indican daño hepático (ver arriba), requiere la interrupción del tratamiento con ácido valproico. Como precaución, si los pacientes estaban recibiendo salicilatos concomitantemente, también se debe suspender su uso.
Pancreatitis
hay registrados casos raros aparición formas severas pancreatitis en niños y adultos, que se desarrolla independientemente de la edad y la duración del tratamiento. Se han observado varios casos de pancreatitis hemorrágica con una rápida progresión de la enfermedad desde los primeros síntomas hasta la muerte.
Convulsiones severas asociadas desórdenes neurológicos y la terapia anticonvulsivante en curso pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. La insuficiencia hepática combinada con pancreatitis aumenta el riesgo desenlace fatal.
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis, pero este riesgo disminuye a medida que el niño crece.
Pacientes que experimentan dolor severo en el abdomen, se deben evaluar inmediatamente náuseas, vómitos y/o anorexia. Si se confirma la pancreatitis, en particular cuando aumento de actividad enzimas pancreáticas en la sangre, se debe suspender el uso de ácido valproico y prescribir el tratamiento adecuado.
Pensamientos e intentos suicidas.
Se han notificado pensamientos e intentos de suicidio en pacientes que toman fármacos antiepilépticos para algunas indicaciones.
Un metanálisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos mostró que mientras tomaban los medicamentos, los pacientes experimentaron un aumento en el riesgo de pensamientos e intentos suicidas en un 0,19% (incluido un aumento del 0,24% en pacientes que tomaban medicamentos antiepilépticos para la epilepsia). , en comparación con su frecuencia en pacientes que tomaron placebo. Se desconoce el mecanismo de este efecto.
Los pacientes que toman ácido valproico deben ser monitoreados estrechamente para detectar pensamientos o intentos de suicidio y, si ocurren, se les debe proporcionar el tratamiento adecuado. Los pacientes y sus cuidadores deben comunicarse con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan pensamientos o intentos suicidas.
Mujeres en edad fértil, mujeres embarazadas.
El medicamento no debe usarse en niñas y adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no se toleren. Esta limitación se debe a alto riesgo efectos teratogénicos y trastornos del desarrollo físico y mental en niños que estuvieron expuestos al ácido valproico en el útero.
La relación beneficio/riesgo debe reevaluarse cuidadosamente en los siguientes casos: durante la revisión periódica del tratamiento, cuando la niña alcanza la pubertad y, en urgentemente, en caso de planificación o embarazo en una mujer que toma ácido valproico.
Durante el tratamiento con ácido valproico, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables y se les debe informar sobre los riesgos asociados con la toma del medicamento durante el embarazo (ver sección "Uso durante el embarazo y la lactancia"). Para ayudar al paciente a comprender estos riesgos, el médico que prescribe ácido valproico debe brindarle información sobre los riesgos asociados con la toma del medicamento durante el embarazo.
En particular, el médico que prescribe ácido valproico debe asegurarse de que el paciente comprende:
La naturaleza y magnitud de los riesgos del uso de ácido valproico durante el embarazo, en particular, los riesgos de efectos teratogénicos, así como los riesgos de trastornos del desarrollo físico y mental del niño;
Necesidad de uso anticonceptivo eficaz;
La necesidad de una revisión periódica del tratamiento;
Necesidad consulta urgente con su médico si cree que puede estar embarazada o si cree que puede estar embarazada. Una mujer que planea un embarazo definitivamente debe intentar, si es posible, cambiar a un tratamiento alternativo antes de intentar concebir (ver sección “Uso durante el embarazo y la lactancia”).
El tratamiento con ácido valproico sólo debe continuarse después de consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia y trastornos bipolares, reevaluará la relación beneficio-riesgo del tratamiento para ella.
Carbapenémicos
No se recomienda el uso concomitante de carbapenémicos (ver sección "Interacción con otros fármacos").
Pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas o sospechadas.
El ácido valproico puede iniciar o agravar las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales del paciente causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial, así como en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial γ-polimerasa (POLG). En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos congénitos causados por mutaciones en el gen que codifica la polimerasa γ (POLG); por ejemplo, en pacientes con síndrome de Alpers-Huttendocher, el uso de ácido valproico se asoció con más alta frecuencia desarrollo de insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con el hígado. Se pueden sospechar enfermedades causadas por defectos de la γ-polimerasa en pacientes con antecedentes familiares de dichas enfermedades o síntomas sospechosos de su presencia, incluyendo encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo físico y mental, regresión psicomotora, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, oftalmoplejía o migraña complicada con visual (aura occipital), etc. De acuerdo con las modernas Práctica clinica Para diagnosticar tales enfermedades, se deben realizar pruebas de mutaciones en el gen de la polimerasa γ (POLG) (consulte la sección "Contraindicaciones").
Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal, puede ser necesaria una reducción de la dosis de ácido valproico debido a un aumento en la concentración de su fracción libre en el plasma sanguíneo. Si es imposible controlar las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, la dosis del fármaco debe ajustarse basándose en la observación clínica del paciente.
Insuficiencia de enzimas del ciclo de la carbamida (ciclo de la urea)
Si se sospecha una deficiencia de las enzimas del ciclo de la carbamida, está contraindicado el uso de ácido valproico. En estos pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia acompañada de estupor o coma. En estos casos, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento con ácido valproico (ver apartado "Contraindicaciones").
En niños con inexplicable síntomas gastrointestinales(anorexia, vómitos, casos de citólisis), antecedentes de letargo o coma, retraso desarrollo mental o cuando historia familiar muerte de un recién nacido o de un niño, antes de iniciar el tratamiento con ácido valproico, se deben realizar estudios metabólicos, en particular, la determinación de la amonemia (la presencia de amoníaco y sus compuestos en la sangre) con el estómago vacío y después de las comidas (ver sección " Contraindicaciones”).
Pacientes con lupus eritematoso sistémico
Aunque se ha demostrado que durante el tratamiento con ácido valproico, la disfunción sistema inmunitario son extremadamente raros, los beneficios potenciales de su uso deben compararse con Riesgo potencial al prescribir ácido valproico a pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Aumento de peso
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de aumento de peso al inicio del tratamiento y se deben tomar medidas, principalmente dietéticas, para minimizar este fenómeno.
Pacientes con diabetes mellitus
Dada la posibilidad de efectos adversos del ácido valproico en el páncreas, cuando se usa el medicamento en pacientes con diabetes mellitus, se deben controlar cuidadosamente las concentraciones de glucosa en sangre. Al analizar la orina para detectar la presencia de cuerpos cetónicos en pacientes con diabetes mellitus, es posible obtener resultados falsos positivos, ya que se excreta por los riñones, en parte en forma de cuerpos cetónicos.
Pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
En la investigación in vitro Se ha descubierto que estimula la replicación del VIH en determinadas condiciones. Significación clínica este hecho es desconocido. Además, no se ha establecido la importancia de estos datos para los pacientes que reciben terapia antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la monitorización continua de la carga viral en pacientes infectados por el VIH que toman ácido valproico.
Pacientes con deficiencia de palmitoiltransferasa (PTD) tipo II existente
Se debe advertir a los pacientes con deficiencia de CPT tipo II existente sobre el mayor riesgo de rabdomiólisis cuando toman ácido valproico.
Etanol
Durante el tratamiento con ácido valproico no se recomienda el consumo de etanol.
La matriz inerte del fármaco de acción prolongada, debido a la naturaleza de sus excipientes, no se absorbe en el tracto gastrointestinal; después del lanzamiento sustancias activas la matriz inerte se excreta con las heces.
Impacto en la capacidad para conducir vehículos. Casarse y piel.:Mientras toman ácido valproico, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de sufrir somnolencia, especialmente cuando reciben terapia anticonvulsivante combinada o cuando el ácido valproico se combina con benzodiazepinas (ver sección "Interacciones con otros medicamentos"). En relación con lo anterior, los pacientes deben tener especial precaución en situaciones en las que pueda ser necesaria una reacción psicomotora rápida.
Forma de liberación/dosis:Comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, 300 mg y 500 mg.
Paquete:10 comprimidos en blister.
20, 30, 40, 50 ó 100 comprimidos en frasco de polímero para medicamentos con control de primera apertura, sellado con tapa con gel de sílice.
1, 2, 3, 4, 5, 6 o 10 blisters de película de cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno y papel de aluminio barnizado impreso junto con instrucciones de uso en un paquete de cartón.
1 lata junto con instrucciones de uso en un paquete de cartón.
Condiciones de almacenaje:En un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25°C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Consumir preferentemente antes del:No utilizar después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.
N03AG01 (ácido valproico)
Antes de utilizar ÁCIDO VALPROICO, debe consultar a su médico. Estas instrucciones de uso tienen únicamente fines informativos. Para conseguir más información completa Consulte las instrucciones del fabricante.
Grupo clínico y farmacológico.
02.011 (Anticonvulsivo)
efecto farmacológico
Fármaco antiepiléptico. Se cree que el mecanismo de acción está asociado con un aumento del contenido de GABA en el sistema nervioso central, que se debe a la inhibición de la GABA transaminasa, así como a una disminución de la recaptación de GABA en el tejido cerebral. Aparentemente, esto conduce a una disminución de la excitabilidad y la disposición convulsiva de las áreas motoras del cerebro. Ayuda a mejorar el estado mental y el estado de ánimo de los pacientes.
Farmacocinética
El ácido valproico se absorbe rápida y casi por completo en el tracto gastrointestinal; su biodisponibilidad cuando se toma por vía oral es aproximadamente del 93%. La ingesta de alimentos no afecta el grado de absorción. La Cmax en plasma sanguíneo se alcanza después de 1 a 3 horas. La concentración terapéutica de ácido valproico en plasma sanguíneo es de 50 a 100 mg/l.
La Css se logra en los días 2 a 4 de tratamiento, dependiendo de los intervalos entre dosis. La unión a proteínas plasmáticas es del 80-95%. Los niveles de concentración en el líquido cefalorraquídeo se correlacionan con el tamaño de la fracción no unida a proteínas. El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria y se excreta con la leche materna.
Metabolizado por glucuronidación y oxidación en el hígado.
El ácido valproico (1-3%) y sus metabolitos se excretan por vía renal. El T1/2 en monoterapia y en voluntarios sanos es de 8-20 horas.
Cuando se combina con otros fármacos, la T1/2 puede ser de 6 a 8 horas debido a la inducción de enzimas metabólicas.
ÁCIDO VALPROICO: DOSIS
Individual. Para administración oral en adultos y niños que pesen más de 25 kg, la dosis inicial es de 10 a 15 mg/kg/día. Luego, la dosis se aumenta gradualmente en 200 mg/día a intervalos de 3 a 4 días hasta lograr un efecto clínico. La dosis diaria promedio es de 20 a 30 mg/kg. Para niños que pesan menos de 25 kg y recién nacidos, la dosis diaria promedio es de 20 a 30 mg/kg.
Frecuencia de administración: 2-3 veces/día con las comidas.
IV (en forma de valproato de sodio) se administra a una dosis de 400-800 mg o gota a gota a razón de 25 mg/kg durante 24, 36 y 48 horas. Si es necesario el uso simultáneo por vía oral e intravenosa, se realiza la primera administración. Se realiza mediante infusión intravenosa a una dosis de 0,5-1 mg/kg/hora 4-6 horas después de la última dosis oral.
Dosis máximas: cuando se toma por vía oral para adultos y niños que pesen más de 25 kg - 50 mg/kg/día. El uso a una dosis de más de 50 mg/kg/día es posible sujeto al control de la concentración de valproato en el plasma sanguíneo. Si la concentración plasmática es superior a 200 mg/l, se debe reducir la dosis de ácido valproico.
Interacciones con la drogas
Con el uso simultáneo de neurolépticos, antidepresivos, inhibidores de la MAO, derivados de benzodiazepinas, etanol, aumenta el efecto inhibidor sobre el sistema nervioso central.
Con el uso simultáneo de fármacos que tienen un efecto hepatotóxico, se puede potenciar el efecto hepatotóxico.
Con el uso simultáneo, se potencian los efectos de los agentes antiplaquetarios (incluido el ácido acetilsalicílico) y los anticoagulantes.
Con el uso simultáneo, aumenta la concentración de zidovudina en el plasma sanguíneo, lo que conduce a una mayor toxicidad.
Cuando se usa simultáneamente con carbamazepina, la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo disminuye debido a un aumento en la tasa de su metabolismo debido a la inducción de enzimas hepáticas microsomales bajo la influencia de la carbamazepina. El ácido valproico potencia el efecto tóxico de la carbamazepina.
Con el uso simultáneo, el metabolismo de lamotrigina se ralentiza y aumenta su T1/2.
Cuando se usa simultáneamente con mefloquina, aumenta el metabolismo del ácido valproico en el plasma sanguíneo y aumenta el riesgo de desarrollar convulsiones.
Cuando se usa simultáneamente con meropenem, es posible una disminución en la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo; con primidona: aumento de la concentración de primidona en el plasma sanguíneo; con salicilatos: es posible potenciar los efectos del ácido valproico debido a su desplazamiento por los salicilatos de su conexión con las proteínas del plasma sanguíneo.
Cuando se usa simultáneamente con felbamato, aumenta la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo, lo que se acompaña de manifestaciones de efectos tóxicos (náuseas, somnolencia, dolor de cabeza, disminución del recuento de plaquetas, deterioro cognitivo).
Cuando se usa simultáneamente con fenitoína durante las primeras semanas, la concentración total de fenitoína en el plasma sanguíneo puede disminuir debido a su desplazamiento de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas por el valproato de sodio, la inducción de enzimas hepáticas microsomales y la aceleración del metabolismo de la fenitoína. Además, el valproato inhibe el metabolismo de la fenitoína y, como resultado, aumenta la concentración de fenitoína en el plasma sanguíneo. La fenitoína reduce las concentraciones plasmáticas de valproato, probablemente aumentando su metabolismo en el hígado. Se cree que la fenitoína, como inductor de las enzimas hepáticas, también puede aumentar la formación de un metabolito menor, pero hepatotóxico, del ácido valproico.
Con el uso simultáneo, el ácido valproico desplaza el fenobarbital de la unión a las proteínas plasmáticas, lo que resulta en un aumento de su concentración en el plasma sanguíneo. El fenobarbital aumenta la tasa de metabolismo del ácido valproico, lo que conduce a una disminución de su concentración en el plasma sanguíneo.
Hay informes sobre un aumento de los efectos de la fluvoxamina y la fluoxetina cuando se usan simultáneamente con ácido valproico. Cuando se usa simultáneamente con fluoxetina, algunos pacientes experimentaron un aumento o disminución en la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo.
Con el uso simultáneo de cimetidina y eritromicina, es posible aumentar la concentración de ácido valproico en plasma debido a una disminución de su metabolismo en el hígado.
Embarazo y lactancia
El ácido valproico se excreta en la leche materna. Se ha informado que las concentraciones de valproato en la leche materna son del 1 al 10 % de las concentraciones plasmáticas maternas. Durante la lactancia, su uso es posible en casos de extrema necesidad.
Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento.
ÁCIDO VALPROICO: EFECTOS SECUNDARIOS
Del lado del sistema nervioso central: posible temblor de manos o brazos; raramente - cambios en el comportamiento, estado de ánimo o estado mental, diplopía, nistagmo, manchas ante los ojos, falta de coordinación, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, agitación inusual, inquietud o irritabilidad.
Del sistema digestivo: posibles calambres leves en el abdomen o en la zona del estómago, pérdida de apetito, diarrea, trastornos digestivos, náuseas, vómitos; raramente - estreñimiento, pancreatitis.
Por parte del sistema de coagulación sanguínea: trombocitopenia, prolongación del tiempo de hemorragia.
Metabólico: disminución o aumento inusual del peso corporal.
Desde el estado ginecológico: irregularidades menstruales.
Reacciones dermatológicas: alopecia.
Reacciones alérgicas: erupción cutánea.
Indicaciones
Crisis epilépticas: generalizadas, focales (focales, parciales) con síntomas simples y complejos, menores. Síndrome convulsivo en enfermedades orgánicas del cerebro. Trastornos del comportamiento asociados a la epilepsia. Psicosis maníaco-depresiva con curso bipolar que no puede tratarse con litio u otros medicamentos. Convulsiones febriles en niños, tics infantiles.
Contraindicaciones
Disfunción hepática y pancreática, diátesis hemorrágica, hepatitis aguda y crónica, porfiria; hipersensibilidad al ácido valproico.
instrucciones especiales
Usar con precaución en pacientes con cambios patológicos en la sangre, enfermedades cerebrales orgánicas, antecedentes de enfermedad hepática, hipoproteinemia y disfunción renal.
En pacientes que reciben otros anticonvulsivos, el tratamiento con ácido valproico debe iniciarse gradualmente, alcanzando una dosis clínicamente eficaz al cabo de 2 semanas. Luego se lleva a cabo la retirada gradual de otros anticonvulsivos. En pacientes no tratados con otros anticonvulsivos, se debe alcanzar una dosis clínicamente eficaz después de 1 semana.
Debe tenerse en cuenta que el riesgo de sufrir efectos secundarios en el hígado aumenta durante la terapia anticonvulsivante combinada.
Durante el período de tratamiento, es necesario controlar periódicamente la función hepática, los patrones de sangre periférica y el estado del sistema de coagulación sanguínea (especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento).
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave o potencialmente mortal. En pacientes menores de 2 años y en niños que reciben terapia combinada, el riesgo es aún mayor, pero disminuye con la edad.
Impacto en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Durante el período de tratamiento, se debe tener cuidado al conducir vehículos y otras actividades que requieran alta concentración y reacciones psicomotoras rápidas.
Fórmula: C8H16O2, nombre químico: Ácido 2-propilvalérico (y en forma de sal de calcio, magnesio o sodio).
Grupo farmacológico: fármacos neurotrópicos/fármacos antiepilépticos; fármacos neurotrópicos / estabilizadores del estado de ánimo.
Efecto farmacológico: relajante muscular, antiepiléptico, sedante.
Propiedades farmacológicas
El ácido valproico, debido a la inhibición de la enzima GABA transferasa, aumenta la concentración en el sistema nervioso central. ácido gamma-aminobutírico, lo que conduce a una disminución en el nivel de preparación para las convulsiones y el umbral de excitabilidad de las áreas motoras del cerebro. Después de la administración oral, el ácido valproico se disocia en ion valproato, que se absorbe en el plasma sanguíneo. Los alimentos reducen la tasa de absorción. Concentración máxima Los niveles de ácido valproico en el plasma sanguíneo se alcanzan en 1 a 4 horas. El nivel terapéutico de ácido valproico en la sangre es de 50 a 100 mcg/ml (dependiendo de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de cada paciente individual, puede ser significativamente menor o mayor). El ácido valproico se une aproximadamente en un 90% a las proteínas plasmáticas. El ácido valproico se metaboliza en el hígado: la mayor parte se glucuronida, el resto se oxida en las mitocondrias de los hepatocitos (betaoxidación) o con la participación de enzimas microsomales. La vida media del ácido valproico varía de 6 a 16 horas (dependiendo de la actividad de las enzimas hepáticas microsomales). Los conjugados y metabolitos del ácido valproico se excretan por vía renal. El ácido valproico se excreta en la leche materna.
Indicaciones
Varias formas de convulsiones generalizadas: grandes (convulsivas), pequeñas (ausencias), polimórficas; Tics infantiles, convulsiones focales.
Método de administración del ácido valproico y dosis.
El ácido valproico se toma por vía oral, inmediatamente después o durante las comidas. Para los adultos, la dosis diaria al inicio del tratamiento es de 0,3 a 0,6 g, durante 7 a 14 días se aumenta gradualmente a 0,9 a 1,5 g, una dosis única para adultos es de 0,3 a 0,45 g. 15–50 mg/kg (al inicio del tratamiento - 15 mg/kg, luego incremento gradual en 5 – 10 mg/kg por semana).
En el tratamiento con ácido valproico, es aconsejable controlar el nivel de bilirrubina, la actividad de las transaminasas hepáticas, la actividad de la amilasa, las plaquetas, los patrones de sangre periférica y el estado del sistema de coagulación sanguínea (cada 3 meses, especialmente cuando se usa junto con otros fármacos antiepilépticos). Para los pacientes que reciben otros fármacos antiepilépticos, la transición al uso de ácido valproico debe realizarse de forma gradual, después de 2 semanas de alcanzar una dosis clínicamente eficaz, sólo entonces es posible retirar gradualmente otros fármacos antiepilépticos. En pacientes que no han recibido tratamiento con otros fármacos antiepilépticos, se debe alcanzar una dosis clínicamente eficaz al cabo de 1 semana. Riesgo de desarrollo Reacciones adversas del hígado es mayor cuando se utiliza un tratamiento anticonvulsivo combinado, así como en pacientes menores de 18 años. Durante la terapia, es necesario abstenerse de realizar actividades potencialmente peligrosas (incluida la conducción), que requieren reacciones psicomotoras rápidas y una mayor concentración. No se permiten bebidas que contengan etanol. Antes Intervención quirúrgica debe llevarse a cabo análisis general sangre, determinar parámetros de coagulograma, tiempo de sangrado. Si se desarrollan síntomas durante el tratamiento con ácido valproico abdomen agudo, antes Intervención quirúrgica es necesario determinar el nivel de amilasa en la sangre para excluir pancreatitis aguda. Si se produce alguna reacción adversa grave aguda, debe informar inmediatamente a su médico y decidir si interrumpe o continúa el tratamiento. Para reducir la probabilidad de desarrollar dispepsia, es posible tomar agentes envolventes y antiespasmódicos. La retirada brusca del ácido valproico puede provocar un aumento de las crisis epilépticas.
Contraindicaciones de uso
Hipersensibilidad, incluida la familiar (muerte de parientes cercanos cuando se usa ácido valproico), diátesis hemorrágica, enfermedades del páncreas y del hígado (en algunos pacientes puede haber una marcada disminución en el metabolismo del ácido valproico en el hígado).
Restricciones de uso
Aplasia de médula ósea, infancia.
Uso durante el embarazo y la lactancia.
El uso de ácido valproico está contraindicado en el primer trimestre del embarazo. En el segundo y tercer trimestre del embarazo, el uso es posible si los efectos esperados del tratamiento para la madre son mayores. posible riesgo para el feto. Mientras toma ácido valproico, debe dejar de amamantar.
Efectos secundarios del ácido valproico
Náuseas, diarrea, vómitos, dolor de estómago, aumento del apetito o anorexia, trastornos estado funcional hígado, confusión, temblor, somnolencia, parestesia, edema periférico, leucopenia, hemorragia, trombocitopenia; con uso prolongado - caída temporal del cabello.
Interacción del ácido valproico con otras sustancias.
Los efectos del ácido valproico se ven potenciados por otros anticonvulsivos, hipnóticos y sedantes. Al tomar agentes envolventes y antiespasmódicos, es menos probable que se desarrollen trastornos dispépticos causados por la ingesta de ácido valproico. Los fármacos hepatotóxicos (incluido el alcohol) aumentan el riesgo de daño hepático. ácido acetilsalicílico o los anticoagulantes aumentan la posibilidad de sangrado.