Аналоги вальпроевой кислоты. Способ применения вальпроевой кислоты и дозы. Передозировка и токсичность Депакина

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид - 50 мг, гипромеллоза 4000 - 176 мг, этилцеллюлоза - 12 мг, натрия сахаринат - 10 мг, кремния диоксид коллоидный - 4 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый 730 мг, в т. ч. поливиниловый спирт - 46.9%, макрогол 4000 - 23.6%, тальк - 17.4%, титана диоксид 12.1%
Масса таблетки, покрытой: 765 мг.

30 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

Показания

Эпилептические припадки: генерализованные, очаговые (фокальные, парциальные) с простой и сложной симптоматикой, малые. Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами. Фебрильные судороги у детей, детский тик.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Дозировка

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм и увеличивается его T 1/2 .

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

При нарушениях функции почек

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушении функции печени, остром и хроническом гепатите. С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени.

Международное непатентованное название . Вальпроевая кислота.

Основные синонимы . Апилепсин, Ацедипрол, Депакин, Депакин 300 энтерик, Депакин хроно, Дипромал, Конвулекс, Конвульсофин, Орфирил, Энкорат.

Фармакотерапевтическая группа . Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты .Противоэпилептический, антиманиакальный, антимигренозный фармакологические эффекты.

Краткие сведения о доказательствах эффективности лекарственных средств . Уровень убедительности доказательств А. Установлена эффективность в лечении эпилепсии различного генеза, генерализованных и парциальных припадков (препарат выбора), синдромов Веста, Леннокса - Гасто, фебрильных судорог у детей, препарат второго ряда при маниакально - депрессивном психозе с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития. При сравнении с карбамазепином и фенитоином в качестве монотерапии не получено различий по степени противоэпилептического эффекта.

Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Цена за 1 таблетку (300 мг) от 3,27 до 5,81 руб.; 7,43 руб.; 5,52 руб..

Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов .Оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания гамма - аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (за счет ингибирования гамма - аминомасляной кислоты - трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата гамма - аминомасляной кислоты в тканях головного мозга), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма - аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках. Абсорбция - высокая, пища незначительно снижает скорость абсорбции; биодоступность - 100%. TC max капсул и сиропа - 1-4 ч, таблетки - 3-4 ч, таблетки с контролируемым взаимодействием - 2-8 ч, при в/в введении - к концу часовой инфузии. Css достигается на 2-4 - е сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Фармакологические и терапевтические эффекты, при применении форм с контролируемым высвобождением, не всегда зависят от концентрации в плазме. Объем распределения - 0,2 л/кг. Связь с белками - 90-95% при концентрации в плазме крови до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л (при уремии, гипотротеинемии и циррозе связывание с белками снижено). Проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинальной жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции. Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени, T 1/2 - 8-22ч. Является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р 450 .

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.

При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес может быть значительно длительнее.

Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

Показания .Эпилепсия различного генеза, генерализованные и парциальные припадки.

Эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга. Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).

Фебрильные судороги (у детей), тики.

Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

Противопоказания . Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, тромбоцитопения, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 3 лет, кроме сиропа).

С осторожностью - аплазия костного мозга; органические заболевания головного мозга или заболевания печени в анамнезе; гипопротеинемия, почечная недостаточность, беременность (поздние сроки).

Критерии эффективности . Снижение частоты эпилептических припадков, электроэнцефалография - уменьшение выраженности эпилептической активности.

Принципы подбора, изменения дозы и отмены .Начальная доза при монотерапии для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 5-15 мг/кг/сут, затем эту дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг/нед. Максимальная доза - 30 мг/кг/сут (может быть увеличена при возможности организации контроля за концентрацией в плазме до 60 мг/кг/сут).

При комбинированной терапии у взрослых - 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением дозы на 5-10 мг/кг/нед.

В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения, первое введение проводят в дозе 0,5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю. Пациентам, которые получают другие противоэпилептиче-ские средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противоэпилептических средств.

Отмена препарата должна производиться под контролем врача и возможна только при отсутствии эпилептических припадков на протяжении не менее 3 лет и эпилептической активности на электроэнцефалографии.

DDD=1,5 г (парентерально, перорально, ректально).

Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на электроэнцефалографии увеличение медленных волн и фоновой активности). Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.

Предостережения и информация для медицинского персонала .Во время лечения необходимо проведение контроля активности "печеночных" трансаминаз, билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, амилазы каждые 3 мес.

Возможна комбинация с другими противоэпилептическими средствами.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет).

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как выраженная слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др . Применение при беременности не рекомендуется. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

(http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/18081s44,18082s27,18723s33,19680s22,20593s15,21168s14lbl.pdf).

Детям при массе тела менее 25 кг средняя суточная доза при монотерапии - 15-45 мг/кг, максимальная - 50 мг/кг. В зависимости от возраста: новорожденным - 30 мг/кг, от 3 до 10 лет - 30-40 мг/кг/сут, до 1 года - в 2 приема, у более старших в 3 приема. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет). При почечной недостаточности не применяется.

Побочные эффекты и осложнения .Редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами; тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит; редко - запоры, панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12 недели); анемия, лейкопения; тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови; снижение или увеличение массы тела; периферические отеки, алопеция; гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительной повышение активности "печеночных" трансаминаз, лактатдегидрогеназы (дозозависимое); дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея; аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, возможно усиление депрессии центральной нервной системы; с барбитура-тами или примидоном - повышение их концентрации в плазме крови; с салицилатами - усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

При совместном применении с фенобарбиталом, фенитоином (и, возможно, другими противоэпилептическими средствами - производными гидантоина), карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Сочетание с антикоагулянтами (производные кумарина и индандиона), гепарином, тромболитическими средствами и антиагрегантами (производные ацетилсалициловой кислоты и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов) увеличивает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой, в дополнение к усилению депрессии центральной нервной системы, следующие препараты могут снижать порог судорожной активности: трициклические анти-депрессанты, бупропион, клозапин, галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, пимозид, тиоксантены.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов (имипрамин) или фенитоина может вызвать генерализованные эпилептические припадки, клоназепама - абсанс.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов, ингибиторов моно-аминооксидазы, тимолептиков, этанола.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

Вальпроевая кислота увеличивает T 1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего T 1/2 его удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом T 1/2 не изменяется.

Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств . Не применяется.

Предостережения и информация для пациента .В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительные требования к информированному согласию пациента .Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

Формы выпуска, дозировка .Капли для приема внутрь 300 мг/мл (флаконы темного стекла) - 60 мл (в комплекте с капельницей); таблетки покрытые кишечно-растворимой оболочкой 150, 300 мг; сироп (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки (упаковки ячейковые контурные) 300 мг; лиофилиз. порошок для приготовления раствора для инъекций (ампулы 4 мл) 400 мг (в комплекте с растворителем - вода для инъекций (ампулы); сироп (флаконы темного стекла) 5,7% - 150 мл (в комплекте с мерной ложкой); таблетки c кишечнорастворимой оболочкой 300 мг; таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой (флаконы полипропиленовые) 300 мг, 500 мг; таблетки покрытые оболочкой 200 мг; раствор-капли для приема внутрь (флаконы)300 мг/мл - 100 мл; капсулы 150, 300, 500 мг; сироп для детей (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой 150, 300, 600 мг; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой с контролируемым высвобождением 300 мг; сироп (флаконы) 300 мг/5 мл - 250 мл.

Фирмы: KRKA d.d., Словения; San Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Desitin Arzneimittel Dresden GmbH, Германия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия; ICN Polfa Rzeszow S.A., Польша; Sanofi Winthrop, Франция.

Особенности хранения .В недоступном для детей месте.

В качестве источников информации о ценах использовались:

1. Государственный реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства (27-е издание, по состоянию на 21.10.2009 г.; http://www.regmed.ru) . В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 1.

2. Приложение к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ «О государственной регистрации предельных отпускных цен производителей на лекарственные средства (по торговым наименованиям), отпускаемые по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи» от 02 октября 2006 г. №2240-Пр/06. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 2.

3. Британский национальный формуляр 56 (British National Formulary 56), сентябрь 2008 года. Цены в фунтах стерлингах были переведены в рубли по курсу 1£ = 48,44 руб. по состоянию на 02 февраля 2010 г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 3.

4. Электронные прайс-листы розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г.Москвы (http://www.medlux.ru.) по состоянию на 10 февраля 2010г. В п.6 формулярной статьи данная цена обозначалась в квадратных скобках под цифрой 4. Поскольку в отечественных документах на каждое международное непатентованное название лекарственного препарата было представлено, как правило, множество торговых наименований лекарственных препаратов в различных дозировках и упаковках, рассчитывалась минимальная и максимальная цена для наименьшей из представленных дозировок. Таким образом, для каждого лекарственного средства даны минимальное и максимальное значение цены (как правило, цена в виде разброса: «от…до»), рассчитанной для наименьшей дозировки лекарственного препарата, содержащейся в единице лекарственной формы (ампуле, таблетке, капсуле, флаконе, шприц - тюбике, тубе).

Лекарственная форма: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой Состав: На одну таблетку:

	300 мг	500 мг
Действующие вещества :
Вальпроевая кислота, в пересчёте на вальпроат натрия
Вальпроат натрия
Вспомогательные вещества :
Магния алюминометасиликат
Гипролоза
Кремния диоксид коллоидный
Магния стеарат
Масса таблетки без оболочки:
Состав оболочки :
Гипромеллоза Е6
Титана диоксид
Макрогол 6000

Масса таблетки с оболочкой

Описание:

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептическое средство АТХ:

N.03.A.G.01 Вальпроевая кислота

Фармакодинамика:

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активированием ГАМК-ергической передачи.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к %.

При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (C min) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (С m ах) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Т m ах) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная концентрация (C ss) достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения вальпроевой кислоты зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или, у пациентов молодого возраста, 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (в основном, с альбумином) - высокая, достигает 90-95%) и является дозозависимой и насыщаемой. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой форме почечной недостаточности концентрация терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с белками плазмы крови фракции) может как не меняться, так и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от таковой в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко. При достижении C ss концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега 1 -окисления. Выявлено более 20 метаболитов. Метаболиты, образовавшиеся после омега-окисления, обладают гепатотоксическим действием. не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, не влияет на интенсивность, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления выводится преимущественно почками. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения (Т 1/2) составляет 15-17 ч. При одновременном приеме вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т 1/2 уменьшается, выраженность этих изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

При передозировке наблюдается удлинение Т 1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови 10%).

Другие группы пациентов

Значения Т 1/2 у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с проявлениями печеночной недостаточности Т 1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом на фоне приема препарата в неизменной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты.

Таблетки вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах характеризуются следующим:

Отсутствием времени задержки всасывания после приема;

Продленной абсорбцией;

Идентичной биодоступностью;

Меньшим значением С m ах (снижение С m ах примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;

- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Показания:

У взрослых:

Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);

Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей

Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

О стрый гепатит;

Х ронический гепатит;

Т яжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;

Т яжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

Т яжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

П еченочная порфирия;

У становленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ -полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ -полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм вальпроевой кислоты, которые предназначены для приема детьми) (см. раздел "Особые указания");

П ациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел "Особые указания");

О дновременный прием с мефлохином, с препаратами зверобоя продырявленного;

Д етский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью:

Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;

Беременность;

Врожденные ферментопатии;

Угнетение костномозгового кроветворении (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

Почечная недостаточность (требуется коррекция доз);

Гипопротеинемия (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы");

Одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);

Одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, (риск развития судорожных припадков);

Одновременный прием нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов);

Одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с потенциальной возможностью фармакокинетического взаимодействия на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

Одновременное назначение карбамазепина (повышение риска развития токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

Одновременный прием топирамата или ацетазаломида (риск развития энцефалопатии);

Имеющаяся недостаточность пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Беременность и лактация:

Фертильность

В связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистоз яичников, гиперандрогения) возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел "Побочное действие").

Снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии требуется корректировка дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической реакции организма и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожного действия вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови ()

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина и эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Непрямые антикоагулянты, включая и другие производные кумарины

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Как правило, поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно наблюдается при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии. По достижении детьми 3-летнего возраста риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента.

Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

Неспецифические симптомы, особенно начавшиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

Возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении любых из перечисленных выше симптомов. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее информативными являются исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Отклонение от нормы протромбинового индекса особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности "печеночных" трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения приема вальпроевой кислоты. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи возникновения тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшихся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Тяжелые судороги, сопутствующие неврологические нарушения и проводимая противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность в сочетании с панкреатитом увеличивает риск летального исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, однако с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям.

Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических препаратов показал, что на фоне приема препаратов у пациентов наблюдается увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% (в том числе увеличение на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.

Пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам при появлении суицидальных мыслей или попыток следует немедленно обратиться к лечащему врачу.

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты.

Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата во время беременности (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке информацию о рисках, связанных с приемом препарата во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

Природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

Необходимость использования эффективной контрацепции;

Необходимость регулярного пересмотра лечения;

Необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или, когда она предполагает возможность наступления беременности. Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ -полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ -полимеразу (POLG); например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттендохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ -полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной аурой) и др. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена у-полимеразы (POLG) (см. раздел "Противопоказания").

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в плазме крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Недостаточность ферментов карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождавшейся ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует провести до начала терапии вальпроевой кислотой (см. раздел "Противопоказания").

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала терапии вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствие аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функции иммунной системы встречаются крайне редко, потенциальную пользу от ее применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении вальпроевой кислоты пациентам с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro было установлено, что стимулирует репликацию ВИЧ в определенных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме того, не установлено значение этих данных для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой употребление этанола не рекомендуется.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата пролонгированного действия связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

На фоне приема вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о потенциальной возможности развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В связи с вышесказанным пациентам следует соблюдать особую осторожность в ситуациях, когда может потребоваться быстрая психомоторная реакция.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.

По 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банке полимерной для лекарственных средств с контролем первого вскрытия, укупоренную крышкой с силикагелем.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать после окончания срока, указанного на упаковке.

N03AG01 (Valproic acid)

Перед использованием препарата ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

02.011 (Противосудорожный препарат)

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. Cmax в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

Css достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА: ДОЗИРОВКА

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты)и антикоагулянтов.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотригина и увеличивается его T1/2.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Беременность и лактация

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. В период лактации применение возможно в случаях крайней необходимости.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Показания

Противопоказания

Нарушения функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит, порфирия; повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Формула: C8H16O2, химическое название: 2-Пропилвалериановая кислота (и виде кальциевой, магниевой или натриевой соли).
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства; нейротропные средства/ нормотимики.
Фармакологическое действие: миорелаксирующее, противоэпилептическое, седативное.

Фармакологические свойства

Вальпроевая кислота за счет угнетения фермента ГАМК-трансферазы, увеличивает концентрацию в центральной нервной системе гамма-аминомасляную кислоту, что ведет к снижению уровня судорожной готовности и порога возбудимости моторных зон головного мозга. После приема внутрь вальпроевая кислота диссоциирует до вальпроат-иона, всасывающегося в плазму крови. Пища уменьшает скорость всасывания. Максимальная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 – 4 часов. Терапевтический уровень вальпроевой кислоты в крови равен 50 – 100 мкг/мл (в зависимости от проницаемости гематоэнцефалического барьера у каждого конкретного пациента может быть значительно ниже или выше). С белками плазмы вальпроевая кислота связывается примерно на 90%. Вальпроевая кислота подвергается в печени метаболизму: основная часть глюкуронидируется, оставшаяся - окисляется или в митохондриях гепатоцитов (бета-окисление), или при участии микросомальных ферментов. Период полувыведения вальпроевой кислоты колеблется от 6 до 16 часов (в зависимости от активности микросомальных печеночных ферментов). Конъюгаты и метаболиты вальпроевой кислоты выводятся почками. Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком.

Показания

Различные формы генерализованных припадков: большие (судорожные), малые (абсансы), полиморфные; детский тик, фокальные припадки.

Способ применения вальпроевой кислоты и дозы

Вальпроевая кислота принимается внутрь, сразу после или во время еды. Для взрослых суточная доза в начале терапии равна 0,3 – 0,6 г, в течение 7 - 14 дней ее постепенно увеличивают до 0,9 – 1,5 г, разовая доза для взрослых составляет 0,3 – 0,45 г. Для детей суточная доза равна15 – 50 мг/кг (в начале терапии - 15 мг/кг, далее постепенное увеличение на 5 – 10 мг/кг в неделю).

При терапии вальпроевой кислотой целесообразен контроль уровня билирубина, активности печеночных трансаминаз, активности амилазы, тромбоцитов крови, картины периферической крови, состояния системы свертывания крови (каждые 3 месяца, в особенности при совместном применении с другими противоэпилептическими препаратами). Больным, получающим прочие противоэпилептические препараты, перевод на использование вальпроевой кислотой необходимо проводить постепенно, через 2 недели достигая клинически эффективной дозы, только тогда возможна постепенная отмена прочих противоэпилептических препаратов. У больных, которые не получали терапию прочими противоэпилептическими препаратами, через 1 неделю должна быть достигнута клинически эффективная доза. Риск развития побочных реакций со стороны печени выше при использовании комбинированного противосудорожного лечения, а также у пациентов до 18 лет. При терапии необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности (включая и вождение автотранспорта), которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания. Не допускается прием напитков, которые содержат этанол. До хирургического вмешательства необходимо провести общий анализ крови, определить показатели коагулограммы, время кровотечения. При развитии на фоне терапии вальпроевой кислотой симптоматики острого живота, до оперативного вмешательства необходимо определить содержание в крови амилазы, чтобы исключить острый панкреатит. При появлении каких-либо острых серьезных побочных реакций необходимо немедленно сообщить об этом врачу и решить вопрос о целесообразность прекращения или продолжения терапии. Для уменьшения вероятности развития явлений диспепсии возможен прием обволакивающих средств и спазмолитиков. Резкая отмена приема вальпроевой кислоты может привести к учащению припадков эпилепсии.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, включая и семейную (смерть близких родственников при использовании вальпроевой кислоты), геморрагический диатез, болезни поджелудочной железы и печени (у некоторых больных возможно выраженное уменьшение метаболизма вальпроевой кислоты в печени).

Ограничения к применению

Аплазия костного мозга, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение вальпроевой кислоты в 1 триместре беременности. Во 2 и 3 триместре беременности использование возможно, если ожидаемые эффекты лечения для матери выше возможного риска для плода. На время приема вальпроевой кислоты необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия вальпроевой кислоты

Тошнота, диарея, рвота, боли в желудке, повышение аппетита или анорексия, нарушения функционального состояния печени, спутанность сознания, тремор, сонливость, парестезии, периферические отеки, лейкопения, кровотечение, тромбоцитопения; при продолжительном использовании - временное выпадение волос.

Взаимодействие вальпроевой кислоты с другими веществами

Эффекты вальпроевой кислоты усиливают прочие противосудорожные, снотворные и седативные препараты. На фоне приема обволакивающих средств и спазмолитиков реже развиваются диспептические расстройства, вызванные приемом вальпроевой кислоты. Гепатотоксичные средства (включая и алкоголь) повышают риск поражения печени, ацетилсалициловая кислота или антикоагулянты повышают возможность развития кровотечений.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью