Ангионевротический отек: принципы диагностики и терапии. Наследственный ангионевротический отёк

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – это врожденное хронически протекающее заболевание, которое является первичным иммунодефицитом, обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется возникновением повторяющихся отеков той или иной части тела. Отечность может возникать на любых участках кожных покровов или слизистых оболочек и органах пищеварения. При поражении дыхательной системы данное заболевание становится опасным для жизни больного. Примерно в 25 % случаев недуг провоцируется спонтанной мутацией.

Почему возникает наследственный ангионевротический отек? Какие существуют разновидности этого генетического недуга? Как он проявляется, обнаруживается и лечится? Ответы на эти вопросы вы найдете в статье.

Впервые НАО был описан доктором У. Осиером в 1888 году, который наблюдал пациентку и выяснил, что подобные отеки возникали у представителей пяти поколений ее семьи. Аллергический ангионевротический отек был описан еще в 1882 году И. Квинке, но тогда о его возможной наследственной форме специалисты еще не знали.

Наследственная форма ангионевротического отека передается по аутосомно-доминантному типу и с одинаковой частотой наследуется и мальчиками, и девочками. По наблюдениям некоторых специалистов у женщин этот недуг проявляется в более раннем возрасте и протекает тяжелее.

Обычно впервые НАО дает о себе знать в возрасте до 20 лет, а при развитии в подростковом возрасте он может протекать тяжелее из-за активной гормональной перестройки организма. В более редких случаях дебют заболевания происходит в среднем или пожилом возрасте. Частота этой наследственной патологии вариабельна среди разных этнических групп, показатели ее распространенность варьируют от 1 случая на 10 тыс. населения до 1 случая на 200 тыс.

Причины

Это заболевание развивается в результате мутации гена, расположенного в 11-й хромосоме.

Исследователи-генетики смогли установить, что в 98 % случаев НАО развивается из-за изменений расположенного на 11-й хромосоме гена C1NH, который отвечает за кодирование ингибитора эстеразы С1. Его разнообразные мутации вызывают развитие неодинаковых форм заболевания, схожих по своим симптомам, но отличающихся по диагностическим критериям.

Спровоцированный генетической мутацией дефицит или нефункциональность ингибитора эстеразы С1 приводит к нарушению ингибирования С2 и С4 – других компонентов этой системы. Эти изменения вызывают еще большее нарушение механизмов иммунитета.

Некоторые типы мутации вызывают полное прекращение выработки С1 и он отсутствует в крови. При других изменениях в гене C1NH С1 присутствует в крови в достаточном объеме, но его функциональность нарушается и он не справляется с поставленными задачами. Обнаруживаются и редкие формы НАО, при которых ни дефицит в ингибиторе эстеразы С1, ни мутации в гене C1NH не наблюдаются. Причины таких форм недуга пока неизвестны.

Механизм развития

При нарушениях в функционировании ингибиторов С1, С2 и С4 запускается иммунная реакция, которая сходна с патогенезом . Из-за этого расширяются кровеносные сосуды, проницаемость их стенок повышается и компоненты плазмы «просачиваются» в межклеточное пространство тканей кожи, слизистых или органов.

Кроме изменений в активности ингибиторов С1, С2 и С4 развитие отека усугубляется присутствием калликреина и брадикинина, которые способствуют нарастанию отечности и могут провоцировать спазмирование стенок органов ЖКТ. Все вышеописанные процессы обуславливают многообразие проявлений этого заболевания: отеки лица, шеи, рук, ног и слизистых рта, глотки и гортани, боли в животе и диспепсические нарушения, вызванные спазмированием и отечностью пищеварительных органов.

Классификация

Специалисты выделяют 3 основных типа НАО. Их симптомы схожи и отличаются незначительно, а для дифференцирования форм применяются диагностические тесты. Такая тактика в обследовании больного крайне важна, так как план лечения составляется в зависимости от формы заболевания.

Типы наследственного ангионевротического отека:

тип I – выявляется у 80-85 % пациентов, провоцируется отсутствуем гена C1NH или его мутацией, которая приводит к прекращению выработки ингибитора С1;
тип II – обнаруживается примерно у 15 % больных, вызывается мутацией гена C1NH, приводящей к изменению структуры активного центра ингибитора С1 и его неспособностью выполнять возложенные на него функции;
тип III – причины этой формы заболевания пока не выявлены и не изучены, выяснен достоверно только тот факт, что при данном типе патологии мутации в гене C1NH не происходят и в организме вырабатывается достаточное количество функционального ингибитора С1.

Симптомы

В подавляющем большинстве случаев сразу после рождения ребенка НАО никак не проявляется. Очень редко его первые признаки возникают после 1-2 лет, чаще дебют заболевания происходит в подростковом возрасте или после 20 лет. В более редких случаях недуг впервые проявляется в среднем или пожилом возрасте.

Обычно первому приступу отечности предшествует какой-то значительный фактор или событие:

гормональный всплеск при половом созревании;
эмоциональный стресс;
любые травмы;
перенесенная операция или стоматологическая манипуляция;
тяжелое заболевание;
прием некоторых лекарств.

После дебюта НАО последующие приступы могут возникать и под воздействием менее значимых предрасполагающих факторов. Рецидивы заболевания со временем возникают чаще.

Обычно НАО проявляется отечностью кожных покровов конечностей, лица, шеи или слизистых оболочек ротовой полости, гортани и глотки. У больного возникают жалобы на изменения голоса, затрудненность дыхания и глотания. В тяжелых случаях отечность дыхательных путей приводит к развитию асфиксии. В ряде случаев удушье вызывает наступление смерти.

У некоторых больных НАО в большей мере проявляется отечностью органов пищеварения. Из-за этого у пациента появляются жалобы на рвоту, тошноту, спазмирующие и диарею. Иногда развивается клиническая картина острого живота или .

У ряда пациентов заболевание проявляется сочетанием отеков кожи или слизистых и органов пищеварительного тракта. В редких случаях недуг протекает атипично и проявляется локализованными болями в животе и суставах.

Возникновение крапивницы и зуда кожи для НАО не характерно. Однако в редких случаях у некоторых больных перед развитием отечности возникают высыпания, напоминающие своим внешним видом .

Иногда при отеке лица отечность может распространяться на менингеальные оболочки. В таких случаях у больного возникают характерные для симптомы: , рвота, ригидность мышц затылка и судороги. При вовлечении в отек лабиринтных систем у пациента появляются жалобы на и рвоту.

Диагностика

В диагностике важны иммунологические и молекулярно-генетические тесты.

Для диагностики наследственного ангионевротического отека выполняют:

осмотр и изучение жалоб пациента – во время обострения обнаруживаются отеки, больные могут предъявлять жалобы на боли в животе, тошноту, рвоту и нарушения пищеварения;
сбор семейного анамнеза – в большинстве случаев выявляются данные о наличии похожих симптомов у родственников нескольких поколений;
анализы крови на уровень ингибитора С1 и компонентов комплементов С1, С2 и С4 – при наследственном отеке I типа ингибитор С1 полностью отсутствует и показатели С1, С2 и С4 существенно снижены, при II типе заболевания показатель ингибитора С1 снижен (иногда в норме, но его функциональная активность снижена), уровень С1, С2 и С4 снижен;
молекулярно-генетические тесты – в гене C1NH выявляются мутации.

Основным критерием диагностики НАО являются данные о снижении уровня С1, С2 и С4. Их показатели не превышают 30-40 % от границ нормы. Отягощенный семейный анамнез выявляется в большинстве случаев, но примерно у 25 % больных мутации в гене C1NH являются спонтанными и выявляются в семье впервые.

Для исключения ошибок проводится дифференциальная диагностика НАО с аллергической формой ангионевротического отека или приобретенным дефицитом ингибитора С1.

Лечение

Лечение НАО проводится во время обострения (для устранения симптомов) и во время ремиссий (для предотвращения приступов).

При развитии острого отека Квинке проведение традиционных неотложных мер (введение , адреналина и глюкокортикостероидов) оказывается неэффективным. Спасти больного в таких ситуациях может введение рекомбинантного или нативного ингибитора С1, антагонистов брадикинина (Фиразир) и калликреина. При невозможности введения этих препаратов больному выполняется . В легких случаях может проводиться внутривенное вливание Е-аминокапроновой кислоты 5% – 100 мл (однако применение свежезамороженной плазмы является более эффективным).

При поражении органов пищеварительного тракта пациенту во время приступа рекомендуется прием обезболивающих препаратов и спазмолитиков. Больной обязательно должен находиться под наблюдением абдоминального хирурга, так как длительная отечность может заканчиваться некрозом кишечных стенок и требовать проведения хирургической операции.

Начало специфического лечения наследственного ангионевротического отека должно начинаться как можно раньше. Желательно, чтобы необходимые препараты назначались уже во время первого приступа отечности.

Решение о необходимости долгосрочной профилактики приступов заболевания принимается тогда, когда первый приступ был очень тяжелым, имеются данные об отеке гортани или асфиксии, госпитализации в отделение интенсивной терапии или эпизоды отечности стали возникать чаще, чем 1 раз в месяц. Для предотвращения приступов НАО могут использоваться следующие средства:

андрогены (метилтестостерон, даназол, дановал);
ингибиторы эстеразы С1;
антифибринолитические средства.

При редких, непродолжительных и нетяжелых приступах НАО профилактическое лечение может не назначаться. Однако перед проведением стоматологических процедур и хирургических операций или предстоящих интенсивных физических или умственных нагрузок вышеперечисленные препараты должны приниматься короткими курсами.

носить с собой медицинскую документацию или медальон с указанием диагноза для правильного оказания неотложной помощи при приступе;
отказаться от нахождения в запыленных или сырых помещениях;
минимизировать психоэмоциональные нагрузки;
отказаться от тяжелых физических нагрузок;
предупреждать механическое воздействие на кожу или слизистые;
своевременно лечить очаги хронической инфекции;
принимать антибиотики и противогрибковые средства только по назначению врача;
не принимать фитопрепараты, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы;
регулярно посещать аллерголога-иммунолога.

Прогноз

Для большинства больных прогноз при своевременном лечении и профилактике приступов НАО благоприятен. Эпизоды отеков в таких случаях возникают редко и не несут угрозы для жизни. Однако у всех больных с этим заболеванием присутствует риск развития отека гортани с угрозой последующей асфиксии. Ношение с собой медальона с диагнозом или медицинской документации в таких случаях позволяет медикам сразу правильно оценивать состояние пациента и проводить необходимые мероприятия по неотложной помощи.

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) - редкое заболевание, связанное с количественной недостаточностью (тип НАО - 1) или недостаточной активностью (тип НАО - 2) C1-ингибитора (англ.) русск. системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и также требуют госпитализации.

Энциклопедичный YouTube

1 / 2

К. Борк - Наследственный ангионевротический отек

Ангионевротический отек гортани - симптомы и лечение

Субтитры

Патогенез

C1-ингибитор - высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность C1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15 % случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура C1-ингибитора закодирована в 11-ой хромосоме , этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО, фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией.

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина - точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» - активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) - недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с С1-ингибитором. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин (характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования), однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита С1-ингибитора встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке .

1882 - Иренеус Квинке впервые описывает отёк Квинке .
1888 - У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-летней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, так как подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 - Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 - Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект - отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 - Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 - Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 - Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 - описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение наследственного ангионевротического отёка

Лечение во время острых приступов наследственного ангионевротического отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

Концентрат C1-ингибитора.
1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
Антагонисты рецептора к брадикинину: инкатибант .
Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
когда-либо возникал отёк гортани;
когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

Т. н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
С-1 ингибитор
а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest - пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика наследственного ангионевротического отёка

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики наследственного ангионевротического отёка

Инкатибант - антагонист рецептора B2 (англ.) русск. . Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
Berinert - концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
Cinryze - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
Cetor - концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
Kalbitor - ингибитор Калликреина - Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
Ruconest - Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).
Rhucin - Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming Group NV.
Станозолол - анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
Даназол - антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
Оксандролон - анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar

Наследственный ангионевротичекий отёк - редкое, жизнеугрожающее заболевание, которое относится к группе первичных иммунодефицитов. Причина - недостаточность общего уровня или снижение функциональной активности С1-ингибитора системы комплемента. Жизнь таких больных становится кошмаром: они никогда не знают, где и когда начнется отек. Пациенты нередко испытывают страх очередного приступа, для них характерны чувство одиночества, ощущение безысходности и бесконечные проблемы на работе, в учебе и быту.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминированным дефектом генов, кодирующих синтез ингибитора эстеразы компонента комплемента C1 (С1inh), которое проявляется в виде рецидивирующих отеков (О.) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов . Первые упоминания о подобных отёках были сделаны Гиппократом в IV в. до н. э.

Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза . Клинические проявления у пациентов характеризуются рецидивирующими О. различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в том числе гортани, желудочно-кишечного (приступообразные боли в животе) и урогенитального трактов. О. может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Смертность при НАО составляет 20-30% . Больным с О. без симптомов крапивницы и кожного зуда следует уделять особое внимание, так как у них может быть АНО с синдромом недостаточности С1inh, носящий наследственный характер.

Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у некоторых больных О. возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются через каждые 9- 14 дней, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет . Нередко у больных наблюдается аура в виде слабости, разбитости, мраморность кожи, обильных бледных высыпаний типа кольцевидной эритемы, сохраняющейся во время О., не сопровождающиеся зудом, жжением и t°. О. может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек.

У более половины больных наблюдаются выраженные А. (вызваны О. различных участков слизистой оболочки ЖКТ). Кожные симптомы, как правило, остаются или усиливаются во время О. или А. Развитию приступов A. при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Абдоминалгия нередко сопровождается рвотой и жидким стулом, характерна болезненность живота при пальпации. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости как forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз . Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов».

Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания АД, головокружение, головная боль и др.) — «вегетативная буря». Из-за А. больные часто подвергаются лапаротомии; при операции выявляют ограниченный О. кишечника, признаки асептического воспаления.

В более редких случаях при локализации О. на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. При атипичном течении О. могут отсутствовать, также возможны изолированные А., характерны полиартралгии, снижение С4-фракции комплемента. В очень редких случаях описаны: эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, феномен Рейно . При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается: С1inh обычно не более 20-30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов — не более 30-40% от нормальных, уровни С1 и С3 в плазме чаще нормальные. В результате нарушения ингибирования активности С1 постоянно происходит активация комплемента.
Дифференциальная диагностика
Для того чтобы идентифицировать НАО, необходимо провести дифференциальную диагностику генетического, отечного и абдоминального синдромов.
Наследственный вибрационный АНО — самостоятельное заболевание.О. Квинке, крапивница любого происхождения. У 49% больных сочетание крапивницы и О. Квинке, у 40% — только крапивница (в том числе семейная наследственная холодовая крапивница), у 11% — изолированный О. Квинке . Высыпания по типу кольцевидной эритемы возможны не только при НАО, но и при аутоиммунной крапивнице.Описаны приобретенные дефициты С1inh. В этом случае речь идет о «псевдонаследственном ангионевротическом отеке» (ПНАО). Необходимо помнить, что заболевание, проявляющееся характерным клиническим синдромом НАО, не всегда носит наследственный характер. Возможен как приобретенный, так и врожденный характер АНО, связанного с дефицитом С1inh, что может являться следствием случайной мутации (табл. 2, 3).В 80-х гг. J. T. Chiu и соавт. описали редкие случаи приобретенной гипокомплементемии и приступов АНО со снижением содержания С1inh в плазме, что наблюдается при активации и потреблении комплемента при инфекционных заболеваниях и обострении болезней, обусловленных циркуляцией «иммунных комплексов» (ЦИК). Известно редкое явление — персистирующий приобретенный дефицит С1inh в сочетании с ↓ содержания С1, С4 и С2 у больных В-клеточными лимфомами .

По сравнению с врожденной формой, приобретенный АНО (ПАНО) с дефицитом С1inh, встречается реже, при этом у других членов семьи больного не обнаруживаются аномалии уровня С1inh. Это комплемент-зависимый ПАНО связан с ускорением метаболизма С1inh в 2-3 раза.
Кроме ↓ уровня С4 и С1inh для больных с приобретенной формой заболевания характерно ↓ С1 и С1q, что помогает проводить дифференциальную диагностику. ПАНО можно отличить от НАО по отсутствию дефектности системы комплемента у здоровых родственников и ↓ содержания С1-компонента, при наследственной форме обычно содержащегося в нормальном количестве (табл. 1).K. E. Binkley и A. Davis в 2000 г. отметили случаи эстроген-зависимой формы НАО, которая наблюдается у женщин. Клинически она не отличается от генетически детерминированного дефицита С1inh (табл. 1). Особенностью этой формы является развитие АНО во время беременности (через 2-3 нед) или через 1-2 нед на фоне приема экзогенных эстрогенов (контрацептивы, гормональная заместительная терапия). Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, при этом патогенез изучен пока недостаточно; абсолютного или относительного дефицита С1inh у больных до настоящего времени не выявлено.Больным с О. следует проводить тщательное клиническое обследование, так как отечный синдром встречается не только при НАО, ПАНО, но и вследствие хронических заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы, эндокринных органов и при других патологиях.Дифференциальный диагноз проводят с редким идиопатическим синдромом Россолимо-Мелькерссона-Розенталя (E. G. Melkersson, 1928; C. Rosenthal, 1931), характеризующимся следующими признаками: 1) рецидивирующие постоянные параличи или неврит лицевого нерва (VII) (Bell, 1836) с чередованием стороны поражения; 2) рецидивирующий О. лица, особенно в области верхнего века и губ; 3) макроглоссия/макроглоссит, макрохейлия; 4) в 30-60% случаев складчатость поверхности языка (lingua plicata). Большинство авторов считают, что наличие 2 из 4 вышеперечисленных признаков позволяет диагностировать данный синдром, при этом обязательно присутствует О. лица. Чаще сочетаются О. губы и неврит лицевого нерва. Симптоматика возникает внезапно, после нескольких частых рецидивов, как правило, наступает длительная ремиссия. При этом исчерченный язык нередко наблюдается и у практически здоровых лиц. Губа приобретает большие размеры, тестоватую (реже плотно-эластическую) консистенцию, красная кайма как бы вывернута. В результате неврита — парез мимических мышц, асимметрия носогубных складок. В период рецидивов описаны периодическое расстройство глотания («глоточные болевые кризы»), слезотечение, пароксизмальные цефалгии, парестезии пальцев. Синдром Россолимо-Мелькерссона-Розенталя может сочетаться с ревматической лихорадкой. При биопсии слизистой оболочки щеки у больных обнаруживаются неказеозные гранулемы. Возможны такие сопутствующие проявления, как ретробульбарный неврит, помутнение роговицы, сухой кератоконъюнктивит.Дифференциальный диагноз также проводят с гранулематозным хейлитом Мишера (G. Miescher, 1945), характеризующимся макрохейлией — стойким воспалительным отеком губ (чаще нижней), длящимся месяцы и годы. Существует мнение, что хейлит Мишера одно из проявлений синдрома Мелькерссона-Розенталя. В 1898 г. Мейж описал ограниченный невоспалительного характера лимфостаз на лице, повторно рецидивирующий и имеющий исходом стойкое утолщение тканей. Причиной этого гистологически является значительное увеличение лимфатических щелей и развитие соединительной ткани в области жировой клетчатки лица. В отличие от синдрома Мелькерссона-Розенталя, не обнаруживают одонто-, рино-, фарингогенных и других очагов хронической инфекции, отсутствуют также пиодермические явления и другие инфекционные заболевания. После каждого рецидива развивается плотный О. различных частей лица.Этиопатогенетическая структура отечного синдрома чрезвычайно вариабельна и имеет полиморфный генез: гипоонкотический, мембраногенный, эндокринный, венозный, лимфогенный О., также отмечены медикаментозные и идиопатические О. .

Описанный ниже клинический случай пациентки с направительным диагнозом периодической болезни (ПБ) заставил нас вспомнить об этом заболевании.ПБ, или семейная средиземноморская лихорадка (доброкачественный (семейный) пароксизмальный перитонит, возвратный полисерозит; перемежающаяся шестидневная лихорадка, ложный «острый живот», синдром Джэйнуэя-Мозенталя, болезнь Реймана, синдром Сигала-Коттена-Маму). До недавнего времени ПБ считалась редкой генетически обусловленной патологией с аутосомно-рецессивным (не исключается аутосомно-доминантный) типом наследования и полной пенетрантностью гена .

Болезнь начинается чаще в детстве и встречается у людей из этнических групп Восточного Средиземноморья (дебют первого приступа ПБ, как правило, наблюдают до 30 лет и в 1,5-2 раза чаще у мужчин с астенической конституцией) — армян, евреев (чаще сефардов), арабов, турков, реже у лиц других национальностей. Средний возраст, в котором дебютируют первые признаки болезни, — 9 лет с колебаниями от 2 мес до 60 лет. Средняя продолжительность болезни — 16,8 лет. Ежегодно отмечается тенденция роста заболеваемости и расширение географии распространения ПБ, причем не только у представителей народов средиземноморского бассейна, но и среди коренного населения: у японцев, русских, болгар, итальянцев. Эндемическим районом считается Армения . Частота семейных случаев ПБ резко варьирует от 6,8 до 60%. По данным А. А. Айвазяна (n=1036) , частота семейных форм составляет 27,5%. Вероятность передачи заболевания от матери к дочери — 2,2%, а от отца к сыну — 28%.

Провоцирующими пароксизмы факторами обычно являются: эмоциональная перегрузка, переутомление, охлаждение, интеркуррентные заболевания, различные пищевые продукты, оперативные вмешательства, перемена климата, обострение язвенной болезни и т. д. Для ПБ характерно обострение с началом менструации, ремиссия болезни во время беременности и после назначения больным прогестерона. Продромальными симптомами (81%) при ПБ являются: слабость, недомогание, зевота, чувство внутренней тревоги, снижение аппетита, раздражительность, ломота в теле, бледность кожных покровов или крапивница, акроцианоз, парестезии, ощущение жжения в животе, полидипсия, похолодание конечностей, озноб и повышение температуры тела, которые обычно наблюдаются за 1-2 ч до развития основного синдрома . По основным клиническим проявлениям выделяют: 1) абдоминальную, 2) торакальную, 3) суставную, 4) лихорадочную и 5) смешанную формы ПБ. Характерны стереотипные периодические пароксизмы высокой t до 38-40°С в 100%, А. в 81,7-98% и/или торакалгий (плевриты и перикардиты) в 33-66%, артралгий и/или артритов в 50-77%, рожеподобной сыпи (эритема) в 46%, лимфаденопатии в 1-6% случаев. Патогномоничные симптомы ПБ длятся, как правило, от нескольких часов до 3 сут, проходят самостоятельно. Основу клинической картины асептических перитонитов составляет парез ЖКТ. На высоте приступа интенсивные А. сопровождаются тошнотой, рвотой, вздутием живота, задержкой отхождения газов. При объективном исследовании отмечаются: гиперемия лица, тахикардия, вздутие, напряжение, усиление кишечных шумов и болезненность живота, симптомы раздражения брюшины, при этом живот не участвует в акте дыхания. Часто определяется гепатомегалия, реже — спленомегалия.

При лабораторном исследовании в этот период определяются острофазные воспалительные изменения периферической крови. Лапароскопия считается основным диагностическим тестом, особенно для диагностики первого приступа А. при ПБ . Желчный пузырь, как правило, несколько увеличен, застойный и находится в нежных спайках с окружающими тканями или органами, в основном с сальником. В серозной жидкости, взятой из брюшной полости, у всех больных обнаруживаются в различных количествах лейкоциты и лимфоциты. Окончание приступа сопровождается обильным потоотделением на фоне снижения t° тела, началом отхождения газов, уменьшением А. У некоторых больных A. сочетаются с торакалгиями колющего или давящего характера, затрудняющими дыхание, и суставными явлениями. При выраженных А. нередко производятся неоднократные лапоротомии, «ненужные операции» — аппендэктомии, холецистэктомии, спленэктомии, грыжесечение, нефрэктомии, гистеровариэктомии. У таких пациентов описан феномен «географического живота», характеризующегося наличием многочисленных послеоперационных рубцов .

Указанные симптомы возникают с интервалом несколько недель или месяцев и обычно проявляются в течение 1-3 дней. Пароксизмы рецидивируют с частотой от 1-2 нед до 1 года; могут быть спонтанные ремиссии. Редко наблюдается status periodicus, когда приступы повторяются практически без светлых промежутков; очень редко возможны и абортивные приступы. Имеются наблюдения развития периодической пурпуры, язвенного поражения кожи лица, нейтропении, менингита, психоза, эпилептиформных судорог . Ассоциированный с ПБ; вторичный АА-амилоидоз развивается, по одним данным, в 25%, по другим — в 41,3% случаев, особенно у носителей HLA A28, B5. Поражение почек часто определяет прогноз (причина смерти больных от уремии до 40-летнего возраста) и считается наиболее постоянным и выраженным признаком при ПБ с лихорадкой, абдоминальными и плевральными синдромами. Известны 2 фенотипа ПБ: при первом (чаще) — присоединение амилоидоза происходит при уже имеющейся картине ПБ; при втором (реже) — амилоидоз является первым признаком заболевания. Наряду с этим встречаются случаи ПБ без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз служит единственным проявлением заболевания .

Описанный клинический случай представляет интерес для врачей различных специальностей с целью проведения дифференциального диагноза НАО и ПБ.

Впервые приступообразные боли в животе (абдоминалгии) появились в возрасте 7 лет. А. продолжительностью более 12 ч повторялись каждые 7-12 дней, сопровождались рвотой, жидким стулом, при этом не отмечалось связи с конкретными причинными факторами, провоцирующими приступы. Неоднократное обследование у различных специалистов, патологии не было выявлено, еженедельные приступы сохранялись. В 13 лет на фоне очередного приступа абдоминалгии госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на холецистит, при лапаротомии изменений желчного пузыря не выявлено, произведена аппендэктомия. Посев на флору серозной жидкости подтвердил асептическое воспаление. С 15 лет на фоне месячных отмечается появление рецидивирующих спонтанных О. различной локализации кожи и слизистых оболочек, исчезающие самостоятельно через 12-16 ч, возникающие еженедельно. О. на коже и слизистых возникали с той же периодичностью, как и приступы А., иногда провоцировались травмой, психоэмоциональной нагрузкой, стоматологическими манипуляциями (экстракция зуба). В 1974 г. впервые О. гортани с удушьем. Применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов без положительного эффекта. Со слов пациентки и по данным медицинской документации, лихорадочных реакций, кратковременного повышения температуры тела до, во время и после приступов А. никогда не отмечалось (кроме редких случаев ОРВИ с t до 37,5°С). Больная неоднократно обследовалась у аллерголога, данных, свидетельствующих о наличии аллергопатологии, получено не было, протеинурии не отмечалось. Во время беременности прослеживалась транзиторная протеинурия до 0,03 г/л/сут, умеренное повышение АД до 150 и 90 мм рт. ст., приступы А. продолжались. Роды протекали без развития О. Но после родов О. продолжали возникать через 10-14 дней с той же периодичностью. После родов протеинурия не обнаружена при многократных повторных анализах мочи. После наступления менопаузы абдоминальные боли стали беспокоить реже (1-2 раза в месяц), О. гортани 1-2 раза в год, последний раз в феврале 2001 г.

С марта 2001 г. наблюдалась в Клинике терапии, нефрологии и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова. Проводилисьобщеклиническое обследование, биопсия десны и прямой кишки. Амилоидоз не верифицирован. Методом исключения, учитывая анамнез, национальность, характерные клинические проявления, невыявленную острую хирургическую патологию при повторяющихся пароксизмах А., установлен диагноз: «периодическая болезнь с абдоминалгиями, ангионевротическими отеками». Назначена терапия колхицином по 1,0 мг/сут в течение года, затем в связи с недостаточным эффектом терапии колхицин назначен по 1,5 мг/сут в течение 6 мес, положительного эффекта от терапии не отмечалось, приступы А. и О. продолжались с той же частотой. В октябре 2002 г. пациентка обратилась в Центр медицинской генетики НАН (г. Ереван). Обнаружена мутация М694V в гетерозиготном состоянии (ген MEFV). Диагноз ПБ не подтвержден. Система комплемента специально не исследовалась. По данным медицинской документации Клиники им. Е. М. Тареева, в связи с № АД в 2001 г. рекомендован прием энапа, но, со слов пациентки, препарат она не принимала.

При поступлении состояние относительно удовлетворительное, t — 36,8°C Конституция гиперстеническая (масса тела — 84 кг, рост — 164 см, ИМТ — 31,23). Кожные покровы бледно-розовые, с несколько повышенной сухостью и нормальной эластичностью, зуда и О. нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Движения в суставах сохранены в полном объеме, крепитации, болезненности не отмечается, мышцы и скелет без особенностей. ЧДД 18/мин, дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные с ЧСС = 84/мин, ритм правильный; дующий систолический шум на верхушке. АД 145 и 90 мм рт. ст. При осмотре О. слизистой оболочки полости рта нет. Живот увеличен в размерах, симметричный, мягкий, б/б при поверхностной пальпации. При глубокой ориентировочной методической скользящей пальпации по Образцову-Стражеско-Василенко симптомов раздражения брюшины не выявлено. Слабоположительные симптомы: Ортнера и Георгиевского-Мюсси справа. Печень и селезенка не увеличены. Стул и мочеиспускание регулярные, свободные, безболезненные, симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. При исследовании поджелудочной железы: дискомфорт при пальпации зоны Шоффара и панкреатической точки Дежардена. Щитовидная железа мягко-эластической консистенции, не увеличена.

При копрологическом обследовании выявлены признаки ферментативной недостаточности поджелудочной железы. При биохимическом анализе крови: снижение уровня сывороточного железа до нижней границы нормы при ОЖСС — 46,2, остальные основные показатели в пределах нормы. Во время умеренного приступа абдоминальных болей: АЛТ 18,2 ед/л, АСТ 21,0 ед/л, ЩФ 65 ед/л, a-амилаза 39 ед/л, диастаза мочи 110 ед/л. Выявлено снижение g-глобулинов до 7,0 г/л (в норме 8,3-16,8 г/л). Коагулограмма (вне приступа): признаки гиперкоагуляции. При УЗИ: диффузные изменения печени и поджелудочной железы по типу липоматоза; в остальном без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 68/мин. Полугоризонтальное положение ЭОС. Замедление АВ-проводимости I степени. Изменения миокарда диффузного характера. В иммунограмме: CD 8+абс. — 386 (нижняя граница нормы), CD4+/CD8+ — 2,52 (N 1,0-2,5), CD 19+ — 3% (N 5-19), CD 19+абс. — 61 (N 100-500), ЦИК (у. е.): ПЭГ 3% — 32 (N 14-35), ПЭГ 4% — 96 (N 50-90), соотношение 3% к 4% — 3,0 (N 2,5-3,5), показатели Ig A, M, G, общего E в норме. Скарификационные кожные аллергопробы: тест-контроль — «-», гистамин — «++». Сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам не выявлено. При исследовании системы комплемента в Институте иммунологии МЗ РФ: С2 — 2 (4-6), С4 — 2 (5-7), СН50 — 3 (4-6), С1inh — 30 ед (в 5 раз ниже минимально нормального значения). Показатели снижены. С2 — 2 (4-7), С4 — 6 (7-10), С5- 5 (5-8), СН50- 5 (4-7). Заключение: С2, С4 — ниже нормы, С5 — нижний предел нормы. Очень низкая активность комплемента. Острофазное состояние. При обследовании также получено сомнительное количество антител к антигенам лямблий. При копроовоцистоскопии (ФЦ Госсанэпиднадзора) — цисты Lamblia intestinalis. В зеве: Str. salivarius — умеренный рост, Candida albicans — обильный рост.

Учитывая данные анамнеза заболевания, характер клинической картины А., появление АНО без крапивницы, течение заболевания с детского возраста, отсутствие протеинурии, лихорадки и амилоидоза, неэффективность антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов, отрицательный эффект от терапии колхицином и выраженный положительный эффект при назначении Э-АКК на фоне резкого ѓ фракций комплемента — С4, С2, С1inh поставлен следующий диагноз: наследственный ангионевротический отек с количественным дефицитом С1-ингибитора, пароксизмальные абдоминалгии, стадия медикаментозной ремиссии при выписке. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Дискенезия желчевыводящих путей. Жировой гепатоз. Хронический панкреатит. Хронический колит. Лямблиоз кишечника. Артериальная гипертензия II степени. Хроническая венозная недостаточность 0-I ст. Ожирение II степени. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника с корешковым синдромом, вне обострения. Вегетативно-сосудистая дистония с явлениями церебральной вазопатии. Ангиодистония сетчатки. Пациентке выдан паспорт, подтверждающий диагноз НАО. Проведена противопротозойная терапия (макмирор, тинидазол), полоскание горла антисептиками, энзимотерапия (мезим-форте), назначена гипотензивная терапия арифоном. За время пребывания в стационаре больная отмечала приступ болей в правом подреберье, чувство дискомфорта в грудной клетке, было проведено обследование, данных, свидетельствующих о наличии острого панкреатита, холецистита на УЗИ, не получено, приступ купирован приемом анальгетиков, в/в введением Э-АКК. Начата базисная терапия дановалом в суточной дозе 600 мг. В дальнейшем состояние больной стабилизировалось, самочувствие улучшилось. О. слизистых и кожи нет. Дыхание и гемодинамика в норме. Рекомендовано продолжить прием дановала 600 мг/сут и завершить коррекцию выявленных нарушений, а также обследование всех родственников. Пациентка более 12 мес находится на терапии дановалом в дозировке сначала 600 мг/сут, далее через 3 мес по 200 мг/сут. О. кожи и слизистых не отмечается. Рекомендации по лечению и ведению пациентов при НАО
Пациенты с НАО требуют не только дифференцированного индивидуального подхода, но и назначения препаратов, учитывая возможный риск, изменение качества жизни. Такие предпосылки обусловлены тем, что дебют заболевания чаще происходит в пубертатный период, когда имеются не только эндокринные, но и психологические проблемы у пациентов с НАО.

В случае дебюта НАО у девочек в пубертатном периоде или женщин во время беременности и лактации рекомендуется начинать лечение с введения нативной плазмы. Обязательный прием даназола (дановала) постоянно, по жизненным показаниям, ежедневно по схеме: 200 мг 3 раза в день (600 мг) в течение 10-14 дней, затем 200 мг в день (по 1 табл. 2 раза в сутки) 1 мес, 100 мг/сут 6 мес, изменение дозы возможно под контролем аллерголога. Или прием метилтестостерона в начальной дозировке 0,01 г (по 0,005 г 2 раза в сутки, сублингвально; максимальная суточная доза составляет не более 0,025 г) ежедневно. Контроль в крови комплемента для коррекции дозы даназола.В период обострения НАО, при отеке жизненно важных органов: свежезамороженная (или свежая) нативная плазма не менее 250-300 мл в/в одномоментно, капельно (хранение плазмы при -30°С возможно не более 2 мес) или 5% р-р Э-АКК по 100-200 мл в/в капельно, затем по 100 мл в/в капельно каждые 4 ч или 4 г Э-АКК внутрь до полного купирования обострения (4-5 раз в день). Для купирования острых О. введение Э-АКК менее эффективно, чем нативной плазмы.Вместо Э-АКК можно использовать транексамовую кислоту 1-1,5 г внутрь 2-3 раза в день.Для лечения острых приступов применяют очищенный концентрат С1inh 3000 — 6000 ЕД 1-2 ампулы. Рекомендуется применять очищенный С1inh не менее 3 раз в год. К сожалению, препарат С1inh дорогостоящий и не зарегистрирован в РФ, поэтому не может рекомендоваться для широкого использования в нашей стране.При О. в области лица и шеи показано в/в капельное введение свежезамороженной нативной плазмы 250-300 мл, Э-АКК 5% 200-300 мл, лазикс 40-80 мг, дексон 8-12 мг в/в.При отеке гортани ингаляционно 0,1% р-р адреналина, 5% р-р эфедрина, В-адреностимуляторы, госпитализация в ЛОР-отделение.При развитии абдоминального синдрома — наблюдение хирурга. При выраженных болях, рвоте, поносе необходимо введение анальгетиков и спазмолитиков (баралгин, платифиллин, но-шпа и др.) под постоянным наблюдением хирурга, так как длительно существующий О. стенки кишечника может вызвать некроз и потребовать оперативного лечения.Больным с относительными противопоказаниями к приему даназола и метилтестостерона прием Э-АКК 4-12 г/сут под контролем свертывающей системы крови каждые 10-14 дней.Перед срочным оперативным вмешательством показано в/в капельное введение 250-300 мл свежезамороженной нативной плазмы, 200-300 мл 5% Э-АКК, 8-12 мг дексазона (90-120 мг преднизолона).Перед плановым оперативным вмешательством: Э-АКК по 4 г 4 раза в сутки в течение 2 дней до и 2 дней после операции; при невозможности перорального приема Э-АКК вводить ее в/в в количестве 200,0 мл 5% р-ра перед операцией и 4-5 раз по 100,0 мл в течение первых суток после операции; перед операцией ввести 250-300 мл свежезамороженной нативной плазмы.Следует избегать нахождения и работ в сырых, запыленных помещениях, психоэмоциональных нагрузок. Противопоказаны интенсивная физическая нагрузка, механическое воздействие на кожу и слизистые оболочки. Своевременная санация очагов хронической инфекции. Лечение антибиотиками строго по показаниям и по назначению врача, с определением чувствительности микрофлоры, при необходимости, применение противогрибковых средств.Исключить препараты пенициллинового ряда и их производные, В-блокаторы, фитопрепараты, ингибиторы АПФ.Динамическое наблюдение аллерголога-иммунолога, других специалистов по показаниям.Пациенты с НАО нередко нуждаются в психологической и социальной реабилитации. Для многих пациентов зрелого возраста характерно многолетнее и безуспешное лечение у врачей различных специальностей — терапевтов, гастроэнтерологов, гинекологов, хирургов, врачей приемных комиссий военкоматов и др. В связи с этим больным НАО часто ставят неправильный диагноз (О. Квинке, крапивница, аллергия, острый живот, острый аппендицит, острый холецистит, стеноз чревного ствола, ангина, ревматологическое заболевание, кровоизлияние в мозг, мигрень, эпилепсия и др.) и назначают неадекватную для данного заболевания терапию, что становится причиной высокой смертности таких пациентов. Около 25% больных умирают от О. гортани в возрасте до 30 лет. Многим больным неоднократно проводят лапаротомии и трахеотомии из-за некупирующихся О. .

Данный клинический случай ярко демонстрирует сложности дифференциальной диагностики абдоминального синдрома при НАО и ПБ. Это особенно важно для практикующих врачей-хирургов, терапевтов, врачей скорой помощи, оториноларингологов, аллергологов. От клиницистов требуется не только сбор анамнеза заболевания и владение методами объективного исследования, но и знание клинической картины кожно-висцерального синдрома — ПБ и атипичных проявлений НАО, ставших актуальной проблемой современной клинической аллергологии и иммунологии.

Г. Х. Викулов Е. С. Феденко, доктор медицинских наук Т. В. Латышева, доктор медицинских наук, профессор ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, г. Москва

Примечание. Статья взята с сайта http://www.lvrach.ru. Оригинал статьи доступен по адресу http://www.lvrach.ru/2004/03/4531137/

Болезненные отеки разных частей тела, удушье, слабость и острая боль в животе – эти симптомы вводят в заблуждение врачей и тех людей, у кого они возникают. Многие из пациентов и даже врачей не знают, что это проявления редкого и опасного для жизни генетического заболевания: наследственного ангионевротического отека (НАО). Как следствие – этот диагноз ставится по прошествии многих лет после возникновения первых симптомов, а сами пациенты живут долгие годы, рискуя умереть, например, от отека гортани. Участники прошедшего в Москве 22 – 24 марта 2017 года XIV Международного конгресса «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» обсудили значимость проведения образовательных мероприятий для врачей, а также для пациентов с соответствующими симптомами. Кроме того, на Конгрессе был представлен «паспорт пациента с НАО» — документ, в котором описаны правила оказания первой помощи во время приступа заболевания. Он также подтверждает право пациента на хранение лекарственных средств, которые при необходимости можно будет ввести в случае острого состояния.

Наследственный ангионевротический отек – редкое заболевание, которое встречается у одного на 50 000 – 100 000 человек. Оно вызвано мутацией гена SERPING1, которая приводит к количественному и/или качественному дефициту белка, отвечающего за подавление воспаления и проницаемость стенок кровеносных сосудов (C1-ингибитор). Низкий уровень этого протеина в организме приводит к тому, что капилляры пропускают жидкость в соседние ткани, вызывая отек. Он может появиться в любом месте: обезобразив лицо, вызвав сильные боли в животе, усложнив движение при локализации на нижних конечностях и затруднив дыхание при отеке гортани.

Конрад Борк (Konrad Bork) , профессор клиники кожных болезней при Университете имени Иоганна Гуттенберга в Майнце (Германия), выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Пациенты с НАО сталкиваются с множеством ограничений в повседневной жизни: из-за непредсказуемости течения заболевания для них представляют опасность путешествия на большие расстояния, болезненные отеки вызывают трудности в учебе, на работе, в личной жизни. Кроме того, из-за сложностей в постановке диагноза или по причине отсутствия нужного препарата, каждый год приходится фиксировать новые смертельные случаи по причине удушья из-за отека гортани, который нередко возникает у пациентов с НАО. Это тягостно осознавать, ведь существующие методы лечения могут спасти и облегчить жизнь всех пациентов с этой болезнью».

НАО – это единственное заболевание из числа первичных иммунодефицитов, симптомы которого проявляются у детей, а острые приступы возникают в течение первого или второго десятилетия жизни. И если близкий родственник ребенка погиб из-за отека гортани, это – сигнал для врача, что перед ним может быть пациент, страдающий этой болезнью. Наследование заболевания происходит с вероятностью 50%.

Анна Юрьевна Щербина , д.м.н., профессор, заведующая отделением иммунологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Средний возраст первого проявления, или дебюта, наследственного ангиоотека у детей — 10 лет. Причем у маленьких пациентов проблема с диагностикой заболевания гораздо выше, чем у взрослых, т.к. большинство биохимических показателей организма нестабильны. Поэтому наиболее верным решением для выявления НАО является генетическое исследование».

Сложности с диагностикой и задержка в постановке диагноза встречаются достаточно часто. Причиной тому – сходство НАО с другими более распространенными заболеваниями, а также низкая информированность о нем среди медицинских работников. Например, его симптомы могут быть ошибочно приняты ими за аллергические реакции, которые почему-то не отвечают на традиционно назначаемое в таких случаях лечение антигистаминными препаратами, или за расстройство желудочно-кишечного тракта. Как следствие, около 30% пациентов, страдающих от НАО, подвергаются ненужным хирургическим операциям, и попадают на операционный стол с подозрением на аппендицит или синдром острого живота. В Испании средний срок от дебюта заболевания до постановки диагноза занимает 13 лет, в Дании – 16 лет, в России же еще на год больше.

Елена Александровна Латышева , к.м.н., ст. научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА МЗ РФ, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Очень часто мы говорим пациентам: информируйте врачей в ближайших от вас лечебных учреждениях о том, что такое НАО и какие подходы к его лечению существуют. Сегодня образование медицинских работников, к которым обращается человек с симптомами заболевания: стоматологов, хирургов, гинекологов, отоларингологов, — ложится на плечи тех врачей, которые уже столкнулись с данным заболеванием и могут лечить его, а также и самих пациентов. Но в этом есть и преимущество: во-первых, пациент может выстроить доверительные отношения с лечащим врачом и корректировать терапию, а во-вторых, он учится самостоятельно оказывать себе помощь и преодолевать ограничения. Это важное дополнение к той обучающей активности, которую проводят ведущие медицинские центры и фармацевтический бизнес».

Примерно у половины пациентов с НАО ежемесячно развивается один и более приступов, т.е. появление новых отеков, а в отдельных случаях – один или даже два раза в неделю. Помимо угрозы для жизни, они оказывают негативное влияние на ее качество, приводя к отсутствию на работе, госпитализации, болям, депрессии. Спровоцировать их может достаточно большое число факторов, в том числе колебания уровня гормонов, инфекции, стоматологические процедуры, физические нагрузки или незначительные травмы, стресс или укусы насекомых. Помочь пациентам в профилактике и лечении приступов возможно лишь прибегая к медикаментозному лечению, в частности, применяя заместительную терапию, восполняя в организме недостаток C1-ингибитора. Сегодня в арсенале врачей есть биопрепарат, который пациент может использовать самостоятельно, скорость наступления ответа на который достаточно высока. Он разрешен для применения с 2-х лет и показан как при острых приступах, так и для профилактики.

Ввиду того, что в России история лечения заболевания пока небольшая, врачебное сообщество совместно с благотворительным фондом «Подсолнух» и при поддержке фармацевтических компаний разработало «паспорт пациента с НАО». Этот документ будет содержать в себе информацию о заболевании, о том, как оказать первую помощь в экстренной ситуации, а также подтверждать право пациента на хранение препаратов, которые помогут купировать жизнеугрожающие симптомы, и их самостоятельное применение, в том числе в домашних условиях.

Татьяна Васильевна Латышева , д.м.н., профессор, заведующая отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА МЗ РФ, выступление на Конгрессе от 23 марта 2017 г.:

«Эффективность лечения орфанных заболеваний зависит от профессионализма медицинских работников и наличия регламентирующих документов. К сожалению, в нашей стране пока не приняты медико-экономические стандарты, которые позволили бы нам четко финансировать лечение пациентов с НАО. Но за последние годы мы добились того, чтобы это заболевание было включено в список жизнеугрожающих. Это означает, что сегодня каждый больной должен быть обеспечен препаратами, в первую очередь, для купирования острых атак. Следующий шаг – это разрешение пациентам самостоятельного ввода лекарственных препаратов внутривенно и профилактика возникновения приступов. Я надеюсь, что с введением в оборот «паспорта пациента с НАО» это произойдет гораздо быстрее».

Значительную помощь пациентам в России, от приобретения и доставки препарата в экстренной ситуации, до психологической помощи, оказывает организация «Один на миллион» и благотворительный фонд «Подсолнух» и Международная организация пациентов с первичным иммунодефицитом (IPOPI). Эксперты убеждены, что совместные усилия пациентов, врачебного сообщества и фармацевтического бизнеса, помогут в обозримом будущем исключить смертельные исходы и существенно улучшить качество жизни тех, кто страдает НАО.

Виолетта Кожерева , Член Правления Международной организации пациентов с первичным иммунодефицитом (IPOPI), 23 марта 2017 г.:

«Несмотря на наличие в России современных методов терапии больные НАО, испытывают огромные трудности с лечением и лекарственным обеспечением. НАО — единственный из длинного списка первичных иммунодефицитов постановлением Правительства РФ включен в Перечень редких жизнегурожающих заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности с законодательным обязательством по обеспечению их всеми необходимыми лекарственными средствами. Однако, как сказал классик: «Суровость российских законов смягчается необязательностью их исполнения». И для того чтобы воспользоваться своим правом на жизненно необходимые , больной должен его сначала доказать, нередко в суде. В силу существующего дефицита бюджета в регионах организаторы здравоохранения защищают не права пациента на жизнь и здоровье, а бюджет от него. Вот поэтому, для того, чтобы стала доступна лекарственная поддержка, пациенту в первую очередь необходима информационная и юридическая. Без этого, и с постановкой диагноза в жизни пациента мало что поменяется. В соответствии с мировой статистикой существует высокий риск смерти пациента от удушья при отёке гортани. При наличии уже подтвержденного диагноза больные задыхаются от бездушия чиновников. И помимо юридической им жизненно необходима психологическая поддержка. Все это дает пациентская организация, сообщество пациентов, где каждого «новенького» встретят и проведут по бюрократическому коридору с тем, чтобы каждый пациент получил все необходимое ему рекомендованное специалистом-иммунологом лечение. Большой проблемой для пациентов в регионах остается отсутствие квалифицированных специалистов в регионах и «непризнание» их диагноза. При экстренной госпитализации с острым жизнеугрожающим отеком на пациенте с высокой долей вероятности будут сначала испытывать привычные методы лечения аллергического отека, выписка из федерального лечебного учреждения им «не указ». Паспорт больного НАО, утвержденный Министерством здравоохранения РФ может помочь, если он будет прописан во всех необходимых нормативных документах для оказания скорой медицинской помощи больным с НАО».

Дефицит Cl-ингибитора (С1И) приводит к возникновению характерного клинического синдрома - наследственного ангионевротического отека (НАО). Основным клиническим проявлением наследственного ангионевротического отека являются рецидивирующие отеки, которые могут угрожать жизни больного при развитии в жизненно важных локализациях.

Патогенез дефицита Cl-ингибитора

Причиной дефицита является мутация гена Cl-ингибитора - сериновой протеазы, инактивирующей С1r и Cls компоненты комплемента, а также калликреин-кининовую систему и активированные факторы XI и XII коагуляционного каскада. Хотя С1-ингибитор не является значимым ингибитором плазмина, он потребляется плазмином, и в его отсутствие активация плазмина является одним из самых важных триггеров эпизодов отеков. Основной причиной повышения сосудистой проницаемости при НАО является избыток брадикинина, являющийся следствием избыточного протеолиза высоко-молекулярного кининогена калликреином.

Врожденный дефицит С1И является аутосомно-доминантным заболеванием с одинаковым расовым и половым распространением и является наиболее часто встречающимся из всех дефектов системы комплемента. У больных с наследственным ангионевротическим отеком различают три основных типа дефектов: в 85% случаев отмечается снижение или отсутствие Cl-ингибитора вследствие нарушенной транскрипции; при наличии миссенс-мутации в активном центре концентрация Cl-ингибитора может быть нормальная или даже повышенная, однако белок является нефункциональным. НАО третьего типа вызвано наличием аутоантител к С1-ингибитору.

Симптомы дефицита Cl-ингибитора

Признаки заболевания у больных с наследственным ангионевротическим отеком отмечаются, в основном, в первые годы жизни. В большинстве описанных в литературе случаев манифестация заболевания наступала до 18 лет жизни пациента, хотя известны случаи первичного выявления заболевания в возрасте 52 лет. Клинически наследственный ангионевротический отек характеризуется отеками различных частей тела. Отеки наступают стремительно, достигают максимума в течение 1-2 дней и самопроизвольно разрешаются через 3-4 дня. Отеки обычно не сопровождаются сыпью, зудом, нарушением окраски кожных покровов, болевыми симптомами. Однако отеки стенки кишечника могут проявляться сильными болями в животе. В связи с этим пациенты с такого рода проявлениями наследственного ангионевротического отека являются частыми объектами оперативных вмешательств. У некоторых больных нарушение аппетита, рвота и спастические боли в животе являются единственными клиническими проявлениями наследственного ангионевротического отека, при полном отсутствии отека подкожной клетчатки. Отеки гортани нередко ведут к летальному исходу, особенно среди детей младшего возраста. Факторы, провоцирующие отеки, не определены, хотя часто больные связывают атаки со стрессом, незначительной травмой, как правило, при отеках конечностей. Отеки лица и дыхательных путей могут возникать после удаления зубов или тонзилэктомии.

Диагностика дефицита Cl-ингибитора

Нормальный уровень Cl-И составляет 0,15-0,33 г/л для взрослых и 0,11-0,22 г/л для детей. Функциональная активность Cl-И у детей первого года жизни составляет 47-85% таковой от взрослых. Снижение концентрации С1И или значительное снижение функциональной активности С1И является диагностическим. Во время острого приступа наследственного ангионевротического отека имеет место значительное снижение гемолитических титров С4 и С2, причем, в отличие от больных с системной красной волчанкой и другими иммунокомплексными заболеваниями, уровень С3 остается нормальным. В связи с аутосомно-доминантным типом наследования у больных с наследственным ангионевротическим отеком часто имеется положительный семейный анамнез.

Лечение дефицита Cl-ингибитора

Различного рода препараты предлагались для терапии наследственного ангионевротического отека. Их можно разделить на следующие группы:

Андрогены. В I960 году впервые показал, что метилтестостерон имеет поразительный профилактический эффект на тяжесть и частоту приступов НАО. В 1963 году был получен синтетический аналог метинилтестостерона Даназол. Первичными фармакологическими действиями препарата являются ингибирование гонадотропина, подавление синтеза половых гормонов, конкурентное связывание с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами. Даназол применяется в лечении эндометриоза, гинекомастии, повышенных кровопотерь связанных с менструациями, гемофилии А и Б для снижения кровоточивости и при идиопатической тромбоцитопении, где препарат может способствовать увеличению числа тромбоцитов. Как было показано, Даназол повышает концентрацию Cl-И у большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Хотя Даназол является одним из наиболее часто применяемых средств в профилактической терапии наследственного ангионевротического отека, механизм его действия остается неизвестным. К сожалению, при продолжительном профилактическом применении отмечается наличие типичных для препаратов типа андрогенов побочных эффектов. Имеет место тенденция к ожирению, аменорея, снижение либидо, повышение аминотрансфераз и холестерина, мышечные спазмы, миалгии, повышенная утомляемость, головные боли. Особенно ограничено применение препарата у детей и беременных женщин.

Антифибринолитичесние препараты. Первое успешное применение антифибринолитических препаратов при наследственном ангионевротическом отеке было описано шведскими врачами. Альфа-аминокапроновая кислота, являющаяся ингибитором плазмина, а также транексамовая кислота могут с частичным успехом применяться для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, особенно при невозможности использования даназола. При острых приступах наследственного ангионевротического отека терапия этими препаратами неэффективна. Альфа-аминокапроновая кислота имеет следующие побочные эффекты: тошнота, головные боли, диарея, миозиты, тенденцию к развитию тромбозов.

Трансфузии свежей плазмы и очищенного Cl-И. Как правило, при атаке наследственного ангионевротического отека переливание свежезамороженной плазмы снижает интенсивность проявления отеков в течение минут. Однако, свежезамороженная плазма, содержащая С1-И, содержит и все другие компоненты комплемента, наличие которых в переливаемом препарате может ухудшить состояние больного. Более того, свежезамороженная плазма является возможным источником таких вирусных инфекций, как ВИЧ, гепатит В и С. За последние годы во многих странах с успехом применяется криопреципитат Cl-И. Со всех точек зрения С1-И является идеальным препаратом для больных с большим риском развития отеков верхних дыхательных путей и для пациентов, у которых применение Даназола не ведет к увеличению концентрации С1-И, либо противопоказано.

Суммируя вышесказанное, необходимо принять во внимание трехфазный подход к терапии наследственного ангионевротического отека: длительную профилактическую терапию, профилактическую терапию короткими курсами пред плановым вмешательством и терапию острых приступов наследственного ангионевротического отека. В настоящее время длительная профилактическая Терапия осуществляется андрогенами и антифибринолитическими препаратами. Профилактическую терапию короткими курсами, в основном, у больных с наследственным ангионевротическим отеком подвергающимся зубоврачебным и хирургическим процедурам, а также терапию жизнеугрожающих отеков проводят свежезамороженной плазмой и, пели доступен, криоконцентратом С1-И.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью