Заболевание крови миелома. Миеломная болезнь: что это такое, отчего возникает, что провоцирует болезнь, симптомы и лечение. Что такое миеломная болезнь

Миелома (миеломатоз, плазмоцитома, ретикулоплазмоцитоз) – это злокачественная опухоль, которая относится к группе гемобластозов. При этом заболевании патологически размножающимися клетками являются плазмоциты – конечные продукты превращения В-лимфоцитов, которые в норме производят антитела, играющие ключевую роль в иммунном ответе.

Несмотря на то, что в обиходе одиночная и множественная миелома нередко именуется раком крови, применение этого термина не совсем корректно. Ведь при миеломатозе патологическому изменению подвергаются не эпителиальные, а костномозговые клетки.

Что такое миелома?

Для того чтобы понимать принципы диагностики, лечения и прогнозирования при плазмоцитоме, необходимо выяснить, что такое миеломная болезнь, как и под действием каких факторов она развивается в здоровом организме.

Миеломная болезнь развивается вследствие мутации зрелых плазматических клеток под влиянием фактора роста опухоли (интерлейкина-6). Патологическое изменение проплазмацита приводит к тому, что образуется опухолевый клон, который не подвержен апоптозу и бесконтрольно размножается. С увеличением числа злокачественных клеток растёт и концентрация вырабатываемого ими патологического иммуноглобулина (парапротеина).

Патологические очаги могут образовываться в центральной части трубчатых костей ног и рук, лопатках, позвонках, черепных костях, а также лимфатических узлах и селезёнке. Если наблюдается несколько очагов ракового процесса, то диагностируется множественная миелома. Если же опухоль локализуется в одном месте – то солитарная.

При росте неоплазии патологические клетки постепенно заменяют функциональные. При этом угнетается выработка всех видов кровяных телец, что приводит к анемии, снижению свёртываемости крови и нарушениям иммунитета.

Характерной особенностью протекания миеломатоза является растворения участков костей в месте локализации патологических клеток. В процессе жизнедеятельности изменённые плазмоциты выделяют цитокины, которые активируют остеокласты – специальные клетки, которые участвуют в процессе обновления костной ткани. При нарушении баланса активности остеокластов и остеобластов в пользу первых скорость растворения минеральной составляющей и разрушения коллагена костей многократно превышает скорость образования новой ткани. В результате образуются очаги резорбции (растворения), поражённые кости становятся хрупкими и ломкими.

Кальций из минеральной матрицы растворённой костной ткани выходит в кровь и создаёт лишнюю нагрузку на почки, образуя в их протоках твёрдые камни. Однако при наличии миеломы болезнь затрагивает не только почки, костную ткань и лимфатическую систему. Парапротеины, выделяясь в кровяное русло, депонируются висцеральными (внутренними) органами и суставами в виде белково-полисахаридного соединения – амилоида, который со временем начинает нарушать работу функциональных клеток.

Классификация опухолей плазматических клеток

Миеломы классифицируют по характеру распространения в костномозговой ткани, количеству поражённых органов и костей, специфике патологических клеток и способности к секреции парапротеинов.

По характеру распространения выделяют три формы болезни:

• диффузная;
• очаговая (множественно-очаговая, множественная миелома);
• смешанная (диффузно-очаговая).

Количество поражённых областей определяет, солитарная или множественная миелома поразила организм пациента. Множественные формы заболевания встречаются чаще, чем солитарная миелома. Они могут поражать лимфатические узлы, селезёнку и костную ткань. Классификация по роду поражённой ткани (на костную и мягкотканую опухоль) позволяет дополнительно определить локализацию неоплазии для каждого клинического случая.

Различные характеристики самих изменённых плазмоцитов позволяют классифицировать миеломы на плазмоцитарную, плазмобластную и низкодифференцированную форму. В последнем случае клетки могут быть одного размера (мелкоклеточная миелома) или разных (полиморфноклеточная миелома).

В 4 из 5 случаев миеломатоза плазматические клетки продуцируют патогенные белки иммунноглобулинового класса (парапротеины). В связи с этим заболевание можно классифицировать также по иммунохимическому показателю (виду опухолевого клона) на:

• G-миелому;
• A-плазмоцитому;
• D-миелому;
• M-миеломатоз;
• E-плазмоцитому;
• миелому Бенс-Джонса (секретирует лёгкие цепи парапротеинов).

У 1 из 100 пациентов развивается несекретирующая опухоль. В этом случае выделения патологических иммуноглобулиновых белков не происходит.

Наибольшей частотой диагностирования отличаются А- и G-миеломы. На их долю приходится, соответственно, 25 и 50 % случаев выявления заболевания. Ещё 12-20 % пациентов страдают от миеломатоза Бенс-Джонса.

Факторы риска развития миеломы

Несмотря на то, что механизм развития миеломатоза уже установлен (нарушение нормального созревания В-лимфоцитов), точные причины данного явления пока не определены. Однако, как и для многих других раковых заболеваний с неустановленной этиологией, известны факторы риска развития миеломы. К ним относятся:

• хронические заболевания, стимулирующие постоянный иммунный ответ (например, вирусные инфекции с хроническим течением);
• стрессы;
• пребывание в зоне ионизирующего излучения;
• приём препаратов, угнетающих иммунный ответ и деление быстро пролиферирующих клеток организма (иммуносупрессоров, цитостатиков);
• длительная работа с канцерогенами (парами свинца, ртути, соединениями арсена, некоторыми продуктами нефтепереработки, асбестом);
• наследственная предрасположенность (наличие одного из видов лейкоза у ближайших родственников по прямой линии);
• ожирение.

Как солитарная, так и множественная миелома чаще всего развиваются у людей старше 60 лет. На случаи заболеваемости у людей младше 40 лет приходится всего около 1 % пациентов.

Большая часть клинических случаев опухоли данного типа наблюдается у пациентов мужского пола. Существуют предположения, что это связано с большей частотой работы мужчин на вредных производствах и систематическим перенесением инфекций без лечения, с переведением заболеваний в хроническую форму.

Симптоматика плазмоцитомы

Все симптомы миеломной болезни можно условно разделить на следствия нарушения нормального функционирования костного мозга из-за пролиферации опухолевых клеток и проявления нарушений работы внутренних органов, обусловленные выделением парапротеинов в кровяное русло.

К симптомам, обусловленным развитием опухоли в костном мозге, относят:

• ломкость костей в месте локализации опухолевых клеток;
• боль в костях;
• деформация грудной клетки из-за растворения позвонков и/или укорочение поражённых костей иных локализаций;
• слабость, апатия, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, связанные с гиперкальциемией;
• головокружения, бледный оттенок кожи, связанные с анемией;
• тахикардия (повышение частоты пульса из-за стремления организма компенсировать малое количество кровяных клеток, переносящих кислород);
• дёсенные кровотечения, обилие кровоподтёков (следствие тромбоцитопении – недостаточной выработки телец, влияющих на свёртываемость крови);
• частые бактериальные инфекции различной локализации.

Боль в костях при миеломе не наблюдается постоянно. Она появляется и усиливается при движении, кашле и чихании, давлении на поражённую область, в лежачем положении. Постоянная боль – признак патологического перелома.

При локализации опухоли в позвоночнике растущая ткань неоплазии может сдавливать спинной мозг и приводить к неврологическим и двигательным нарушениям: снижению чувствительности конечностей, мышечной слабости вплоть до паралича, недержанию кала и др.

К признакам миеломной болезни, обусловленным выделением патологических иммуноглобулинов в кровяное русло, относят:

• увеличение объёма селезёнки, печени и языка;
• нарушение работы миокарда, почек, суставов;
• неврологические нарушения, связанные с повышением вязкости плазмы (синдром Бинга-Нила);
• увеличение вязкости крови вследствие сгущения плазмы патологическими иммуноглобулиновыми белками;
• выпадение волос и разрушение ногтевых пластин;
• охрупчивание стенок сосудов, частые кровотечения (синдром «глаза енота» и др.);
• одышка;
• когнитивные нарушения;
• нарушение трофики тканей.

В зависимости от скорости роста неоплазии и формы миеломной болезни симптомы могут быть выражены в большей или меньшей степени.

Лечение миеломатоза

Лечение миеломной болезни необходимо проводить после тщательной дифференцированной диагностики, включающей инструментальные, аппаратные и лабораторные исследования. Определяющими являются результаты миелограммы, иммуноэлектрофореза, томографии и биохимии крови.

Лечение миеломы проводят в онкогематологическом стационаре. Назначенный курс может включать:

• химиотерапию;
• облучение;
• введение альфа-2-интерферона;
• приём лекарств, действие которых направлено на уменьшение болевого синдрома и влияния на висцеральные органы.

Если удалось рано начать лечение и прогноз благоприятен, то после проведения интенсивного курса химиотерапии может назначаться трансплантация собственных периферических или донорских костномозговых клеток. К сожалению, в большинстве случаев проведение такой операции нецелесообразно в силу небольшой устойчивости организма пожилых пациентов к высокотоксичной химиотерапии и последующей операции. Вследствие этого заболевание относят к формально неизлечимым.

Однако, несмотря на это, даже при отсутствии показаний к проведению трансплантации при ранней диагностике и применении современных курсов химиотерапии возможно достижение относительно длительной ремиссии.

Лечение множественной миеломы проводят поли- и монокурсами химиотерапии. Монохимиотерапия проводится препаратами Мелфалан, Леналидомид или Циклофосфамид. В полихимиотерапевтических курсах эти лекарства сочетаются с цитостатиками и глюкокортикостероидами.

Симптоматическая терапия при плазмоцитоме включает обезболивающие препараты, лекарства для устранения избытка кальция в крови (ибандронат натрия, кальциферол, кальцитонин и др.) и диуретики. При сильной почечной недостаточности применяется гемодиализ.

Химиотерапевтические схемы лечения миеломы

Наиболее эффективно при миеломе лечение полихимиотерапевтическими курсами. Существует несколько схем применения различных цитостатических препаратов.

Полихимиотерапевтические схемы лечения миеломатоза

Название схемы	Перечень препаратов	Дозировка	Дни приёма
MP	Мелфалан	9 мг на 1 м2 тела	До 4 дней подряд
	Преднизолон	100-200 мг
М2 (дозировки из расчёта на 1 кг веса пациента)	Винкристин	0,03 мг	Только в первый день
	Циклофосфамид	10 мг
	BCNU	0,5 мг
	Мелфалан	0,25 мг	С 1 по 7 день
	Преднизолон	1 мг
VAD	Винкристин	0,4 мг на 1 м2 тела	С 1 по 4 день
	Доксирубицин	9 мг на 1 м2 тела
	Дексаметазон	40 мг	1-4, 9-12, 17-20 день
VBMCP (дозировки из расчёта на 1 м2 тела)	Кармустин	100-200 мг	В 1 день (введение Кармустина повторяют спустя 6 недель)
	Винкристин	1,4 мг
	Циклофосфамид	400 мг
	Мелфалан	8 мг	С 1 по 7 день
	Преднизолон	40 мг

При миеломной болезни лечение (схема, дозировки, перерыв между курсами терапии) назначается индивидуально, в зависимости от эффективности курса, состояния здоровья пациента и прогноза. Например, схема VBMCP является высокодозированной и подходит преимущественно пациентам моложе 50 лет либо при хороших показателях почечных проб.Хороший результат при опухоли плазмоцитов показывает терапия талидомидом, который угнетает развитие сосудистой сетки неоплазии.

Пожилым пациентам с сильной почечной недостаточностью могут быть назначены курсы монотерапии химиопрепаратами.

Критериями эффективности лечения служат уровень гемоглобина (при действенном курсе он составляет не менее 90 г/л), сывороточного альбумина (не ниже 3 г/дл) и кальция, а также отсутствие новых участков деструкции костной ткани. При лечении миеломы прогноз во многом определяется не начальными данными, а именно действенностью терапии.

При наступлении ремиссии пациентам назначают поддерживающие иммунные курсы альфа-2-интерфероном в количестве 3-6 млн единиц трижды в неделю.

Прогноз при миеломной болезни

Патологические клетки при миеломатозе имеют высокую степень дифференцировки. Соответственно, миеломы описываются как опухоли с низким потенциалом пролиферации, что снижает степень злокачественности процесса.

Несмотря на это, при миеломной болезни прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Это обусловлено фактической неизлечимостью и поздней диагностикой в большинстве клинических случаев, а также локализацией опухоли. Расположение в костномозговой ткани даёт возможность быстрого распространения по кровяному руслу. А жизнедеятельность опухолевых клонов не только резко снижает количество нормальных кровяных клеток, но и негативно влияет на кости и внутренние органы.

Наихудший прогноз характерен при первичной резистентности к химиопрепаратам. Длительность жизни пациента в этом случае составляет до года после проявления клинических симптомов.

При IIIБ стадии заболевания (3-я стадия при наличии костных и органных осложнений) средняя продолжительность жизни равняется 15 месяцам, а при IIIА стадии уже в 2 раза больше – 2,5 года. При I-II стадии множественной миеломы продолжительность жизни пациентов после терапии в среднем составляет 5 лет.

С каждым рецидивом заболевания становится сложнее достигнуть состояния ремиссии, а её срок сокращается. Одиночная миелома чаще всего рецидивирует во множественной форме.

Стойкая длительная ремиссия возможна, однако достижима не более, чем в 10 % случаев.

Несмотря на фактическую неизлечимость миеломатоза в силу множества факторов, комплексная терапия заболевания даёт возможность увеличить продолжительность жизни пациентов и улучшить её качество. В частности, лечение позволяет уменьшить проявление неприятных болевых и неврологических симптомов. Поэтому терапию желательно начинать как можно раньше после появления первых клинических симптомов болезни.

В середине наших полых костей расположено мягкое губчатое вещество – костный мозг. Костный мозг состоит из недифференцированных стволовых клеток – предшественниц дифференцированных клеток крови.

Стволовые клетки постоянно делятся и образуют новые клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Процесс образования новых кровяных клеток регулируется некоторыми гормонами и особыми химическими веществами – факторами роста. Между процессом образования и разрушения клеток крови существует тонкий баланс – новые клетки никогда не образуются в избыточном количестве.

Для защиты организма от инфекций и различных чужеродных агентов в костном мозге образуются белые кровяные клетки – лейкоциты. Существует несколько видов лейкоцитов, одним из которых являются В – лимфоциты. При попадании в организм инфекции эти клетки созревают и превращаются в плазматические клетки. Основной функцией плазматических клеток является синтез антител – белков – иммуноглобулинов, которые уничтожают проникающие в наш организм микробы.

Когда образование плазматических клеток по каким-либо причинам выходит из-под контроля, они начинают образовываться в аномально большом количестве, вытесняя другие ростки кроветворения.

Это состояние называется злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток, или миеломной болезнью. Злокачественные плазматические клетки производят слишком много аномального белка – моноклонального парапротеина, который не может бороться с инфекцией.

Моноклональный парапротеин является патологическим белком. Он накапливается во внутренних органах и нарушает их функцию. Из-за вытеснения злокачественными плазматическими клетками других ростков кроветворения костного мозга, у людей с миеломной болезнью происходит снижение уровня эритроцитов (развивается анемия), лейкоцитов (нарушается работа иммунной системы) и тромбоцитов (нарушаются процессы свертывания крови). Кроме того, рост количества плазматических клеток в костном мозге вызывает развитие нарушений в самих костях. Плазматические клетки вырабатывают химическое вещество, заставляющее остеокласты (костные клетки, разрушающие кость) ускорять разрушение костей. В результате кости становятся слабыми и легко ломаются.

Переломы костей становятся, таким образом, серьезной проблемой для пациентов с миеломной болезнью костей. В результате резорбции костей в крови пациентов происходит выраженное повышение уровня кальция.

Причины миеломной болезни костей до сих пор не известны

Точные причины развития миеломной болезни не известны. Считается, что причинами злокачественной трансформации плазматических клеток могут быть неблагоприятная экология, работа с пестицидами, бензолом и другими химическими канцерогенами. В качестве причин заболевания исследователи рассматривали применение краски для окрашивания волос, некоторые перенесенные инфекционные заболевания. Однако, ни один из этих факторов не нашел достоверного подтверждения. Поиски причин развития недуга продолжаются.

Факторами риска миеломной болезни костей являются:

• Возраст старше 65 лет
• Мужской пол
• Принадлежность к негроидной расе
• Миеломная болезнь в семейном анамнезе

Симптомами миеломной болезни является боль в костях, кровотечения, переломы

В дебюте миеломной болезни какие-либо симптомы заболевания, как правило, отсутствуют. По мере прогрессирования болезни, плазменные клетки накапливаются в костях, вызывая следующие симптомы:

• Боли в костях из-за литических процессов в них
• Патологические переломы костей, возникающие даже при отсутствии травм
• Компрессия спинного мозга и повреждение спинномозговых нервов из-за патологических переломов тел позвонков
• Общая слабость и быстрая утомляемость из-за анемии
• Кровотечения из-за падения содержания тромбоцитов
• Инфекции из-за снижения количества лейкоцитов и нарушения продукции антител
• Спутанность сознания, чрезмерная жажда и запоры из-за гиперкальциемии
• Нарушение работы почек из-за скопления в них патологического белка

Лабораторная диагностика миеломной болезни применяется для выявления причин и постановки диагноза

Чаще всего обследование с целью исключения миеломной болезни начинается после обнаружения в лабораторных анализах следующих признаков:

1. Анемии (сниженного количества эритроцитов)
2. Гиперкальциемии (высокого содержания кальция в плазме крови)
3. Высокого уровня белка в крови в сочетании с низким уровнем альбумина
4. Повышения уровня креатинина в плазме, что указывает на нарушение функции почек
5. Обнаружения белка в моче

Наличие этих признаков в лабораторных исследованиях позволяет предположить наличие у пациента миеломной болезни. Основная роль в диагностике миеломной болезни принадлежит лабораторной диагностике. Наиболее важными диагностическими тестами в лабораторной диагностике миеломной болезни являются:

• Электрофорез сывороточных белков – высокий уровень моноклонального парапротеина является лабораторным признаком миеломной болезни
• Иммуноэлектрофорез сыворотки крови – позволяет уточнить тип аномальных иммуноглобулинов в сыворотки крови
• Иммуноэлектрофорез мочи – позволяет уточнить тип аномального белка в моче
• Помимо этих тестов, для диагностикимиеломной болезни применяют:
• Определение бета -2 – микроглобулина – является показателем степени заболевания
• Определение уровня С – реактивного белка – отражает уровень интерлейкина – 6 –фактора, роста, участвующего в развитии клеток опухоли
• Количественное определение уровня иммуноглобулина в крови
• Оценку биоптата костного мозга – позволяет установить количество плазматических клеток в образце костного мозга
• Цитогенетический анализ – оценивается тип хромосомных аномалий в плазматических клетках
• Индекс мечения плазменных клеток – определяет процент активно растущих плазменных клеток

Из инструментальных методов в диагностике миеломной болезни применяют: рентгенографию костей, МРТ позвоночника.

Лечение миеломной болезни производится с помощью химио и радиотерапии

Целями лечения миеломной болезни являются: контроль над течением заболевания, облегчение симптомов заболевания, лечение осложнений заболевания. Лечение обычно не назначают при отсутствии симптомов заболевания. В этом случае пациент находится под пристальным наблюдением специалиста, который, в случае необходимости, принимает решение о начале лечения. Если у пациента присутствуют симптомы миеломной болезни или уже есть ее осложнения, то лечение заболевания начинается незамедлительно. Существует несколько вариантов лечения заболевания: химиотерапия, радиотерапия и хирургическое лечение.

Химиотерапия предусматривает применение противоопухолевых препаратов для уничтожения и прекращения размножения опухолевых (плазматических) клеток. С этой целью применяют талидомид (мирин), доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, бортезомиб (велкейд) в качестве монотерапии и в комбинации между собой. Для уменьшения выраженности побочных эффектов химиотерапии к лечению химиопрепаратами добавляют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). Химиотерапевтическое лечение позволяет добиться ремиссии заболевания.

Радиотерапия – используют радиоактивное излучение высокой энергии, которым облучают ткани опухоли. Клетки миеломы чувствительны к радиоизлучению. Лечение убивает злокачественные клетки, уменьшает боль и стабилизируют ослабленную кость.

Трансплантация стволовых клеток – один из вариантов лечения миеломной болезни, который часто дает хорошие результаты. Для трансплантации обычно используют аутоклетки пациента. Перед трансплантацией пациенты с миеломной болезнью подвергаются высокодозной химиотерапии, уничтожающей практически все клетки костного мозга. Затем пациенту «здоровые» стволовые клетки, которые мигрируют в костный мозг и становятся источником гемопоэза.

Некоторым пациентам необходима повторная трансплантация стволовых клеток спустя полгода. Решение о лечебной тактике принимается врачом на основании течения заболевания пациента. После трансплантации костного мозга назначается поддерживающая химиотерапия (талидомид) на срок до 2 лет. Трансплантация костного мозга не лечит миеломную болезнь, но приводит к более длительной выживаемости пациентов с миеломной болезнью. Ее недостатком является уязвимость пациента к инфекциям после проведения трансплантации.

Симптоматическая терапия миеломной болезни включает в себя:

• Обезболивающие препараты
• Бифосфонаты – применяются для укрепления костей
• Эритропоэтин – для лечения анемии
• Переливание крови — для лечения анемии
• Плазмаферез – для снижения уровня парапротеина в крови и уменьшения вязкости крови
• Антибиотики – при присоединении инфекций
• Гемодиализ – при развитии почечной недостаточности

Прогноз при миеломной болезни

Если пациент принимает назначенное ему лечение, прогноз выживаемости при миеломной болезни в ближайшие три года после установления диагноза составляет 50%. Тем не менее, это усредненные данные. В некоторых случаях болезнь хорошо поддается лечению и продолжительность жизни пациентов существенно выше.

У некоторых пациентов заболевание плохо поддается терапии, и пациенты погибают от почечной недостаточности.

Патогенные мутации и новообразования - это серьезная угроза для жизни человека. Среди подобных болезней диагностируют и такую, как миелома. Что это такое? Так называют процесс, при котором в плазме крови или тканях костей распространяются злокачественные опухоли. Очень часто таким заболеванием страдают люди старшего возраста (причем больных мужчин гораздо больше, нежели женщин).

Что это такое

Злокачественные образования поражают клетки плазмы крови. Последние выделяют вещества, которые способны защищать человека от инфекций. крови способствует тому, что данные клетки, становясь раковыми, начинают размножаться. Их количество спустя некоторое время превышает норму. Впоследствии они замещают здоровые клетки костного мозга. При этом количество эритроцитов и тромбоцитов падает, возрастает вероятность кровотечений. Однако процесс свертывания крови при такой болезни нарушается. И хотя пораженные клетки также способны производить антитела, эффективно защищать себя от инфекции организм уже не в состоянии.

Классификация типов миеломы

Существует несколько видов миеломной болезни. Классификация осуществляется по составу клеток (плазмоцитарная, плазмобластная, мелкоклеточная, полиморфно-клеточная миелома) и по характеру распространения опухоли в костном мозге (очаговая, диффузная и диффузно-очаговая). Также болезнь бывает несекретирующей, диклоновой. Еще один вид - миелома Бенс-Джонса. Но и это еще не все. В зависимости от класса секретируемых иммуноглобулинов, выделяют несколько вариантов болезни, например А-, D- или G-миелома. множественная миелома, при которой значительно увеличивается иммуноглобулин соответствующего класса.

Симптоматика заболевания

Проявление болезни зависит от того, на какой стадии она находится и к какому виду принадлежит. Нередко встречается и полное отсутствие каких-либо симптомов. Так как защитные функции организма ослабевают, человек часто подвергается инфицированию. К тому же наблюдаются анемия, слабость, головокружения. Кожные покровы имеют бледный вид. В основном локализуются злокачественные новообразования в позвоночнике, ребрах, костях черепа, поэтому миелома симптомы может иметь следующие: боли в данных областях, частые переломы. Даже если болезнь себя не проявляет, рано или поздно человек может столкнуться с такими проблемами, как нарушение работы почек, разрушение костной ткани, боли в ногах.

Возможные причины развития миеломы

Специалисты не могут точно сказать, по каким причинам начинают мутировать клетки плазмы. Однако все же существует ряд факторов, способных повысить риск развития миеломы. К ним относят влияние радиации, агрессивных и тяжелых лекарственных препаратов. Установлено, что такие вещества, как формальдегид, диоксин, лаки, краски, кислоты могут повлиять на начало опухолевого процесса. от двигателей внутреннего сгорания - еще один фактор. Также имеет значение и наследственность. К тому же такое заболевание, как миелома (что это такое, рассматривалось выше), чаще встречается у афроамериканцев. Замечены и возрастные особенности болезни. У людей до 40 лет такое состояние диагностировалось крайне редко (меньше 1%). Если поставлен диагноз «миелома», прогнозы во многом зависят от своевременности обнаружения заболевания.

Как происходит диагностика миеломы

Самый первый при подозрении на миелому - общий анализ крови и мочи. Так как патогенные клетки вырабатывают антитела в большом количестве, то и их высокий уровень будет сигнализировать о возможном наличии злокачественных образований. Для того чтобы определить, внесла ли миелома костей изменения в их ткани, доктор назначает обследование с помощью рентгеновских лучей. Также проводится и биопсия костного мозга. Обнаружить очаги новообразований поможет и компьютерная или магнитно-резонансная томография. Лучше всего проводить такую процедуру перед биопсией. Это позволит более точно определить место для взятия пробы ткани.

Лечение легкой формы миеломы

Если у пациента не наблюдаются специфические симптомы болезни, то лечение подбирается индивидуально, в зависимости от состояния здоровья. На начальной, вялотекущей стадии человек находится под наблюдением специалиста. Лечение агрессивными препаратами может больше навредить, нежели принести пользы. Миелома костей разрушает ткани, поэтому для их укрепления принимаются препараты на основе кальция. Всевозможными методами укрепляется иммунитет. Если наблюдаются проблемы в работе почек, специалист назначает соответствующие лекарства.

Также положительный эффект наблюдается при включении в ежедневный рацион таких ягод, как клюква и брусника. Приветствуется употребление арбуза. При тяжелых формах развивается анемия. В этом случае проводятся мероприятия, направленные на повышение уровня гемоглобина. Нередко у пациентов возникают проблемы с кровью, ее свертываемостью. Доктор назначает препараты для укрепления стенок кровеносных сосудов. Также необходимо пополнять запасы витамина С (отвар шиповника, ягоды). Важен и такой момент: самостоятельный прием любых лекарств может дать неожиданный побочный эффект и ухудшить состояние пациента.

Терапия при более тяжелых стадиях болезни

Основным методом, с помощью которого ведется борьба с миеломой, является химиотерапия. При этом специалист подбирает необходимую комбинацию препаратов для более эффективного лечения. Чтобы уменьшить побочные реакции организма, может понадобиться прием гормональных средств. Параллельно проводят и лучевую терапию, воздействуя радиацией на пораженные клетки. Также одновременно может использоваться лечение, направленное на укрепление общего иммунитета пациента. Если химиотерапия не приносит желаемого эффекта, может понадобиться пересадка костного мозга. Зачастую результаты положительные. Дополнительно может проводиться хирургическое вмешательство. К операции прибегают в случае сдавливания опухолью важных сосудов, при ее больших размерах, а также с целью местного укрепления костной ткани. Если своевременно была диагностирована миелома, продолжительность жизни больного можно увеличить. Но для этого необходимо строго придерживаться рекомендаций специалистов. При проявлениях симптоматики необходима помощь онкологов и гематологов.

Миелома. и ее качество

При обнаружении подобных злокачественных образований необходима своевременная терапия. Около половины пациентов выживают, если болезнь диагностирована на начальной стадии. Чем позднее начато лечение, тем меньше процент выживаемости (на третьей стадии заболевания она находится в пределах 15 %). Множественная миелома неизлечима, однако можно облегчить состояние пациента и приблизить его качество жизни к обычному. Для этого необходима физическая активность, которая поможет укрепить кости. Важно также, чтобы больной много пил (жидкость разбавляет специфические белки, а это уменьшит риск отказа почек). Питание должно быть сбалансированным, богатым витаминами и полезными веществами. Если проводилась своевременная терапия, то жизнь пациента продлевается на несколько лет (около 4).

(плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калеро) - клональное злокачественное заболевание, обусловленное пролиферацией и накоплением в костном мозге плазматических клеток, производящих секрет в вид структурно гомогенных иммуноглобулинов или их фрагментов.

Болеют люди старше 40-50 лет. Риск развития миеломной болезни растет под влиянием радиоактивного облучения и действия биохимических факторов (бензола, органических растворителей).
В патогенезе миеломной болезни решающую роль играют цитокины. Интерлейкин-6 является главным цитокином, который способствует образованию остеокластов. Остеокластактивирующий фактор, который выделяют миеломные клетки, было идентифицировано как интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей. Эти факторы могут вызывать резистентность опухоли к лечению и деструкцию костей.

Согласно иммунохимической классификации, различают варианты миеломной болезни: С, А, В, Е, Бенс-Джонса, несекретирующая и М-миелома. С-миелому диагностируют у 50% больных, А-миелому - у 25%, болезнь Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) бывает в 12-20% больных.

Согласно клинико-анатомической классификации, выделяют следующие формы миеломной болезни:

• диффузно-очаговую (у 60% больных);
• диффузную (у 24% больных);
• множественно-очаговую (у 15% больных);
• редкие (склерозирующие, преимущественно висцеральные, у 1% больных).

По течению различают хроническую (развернутую) и острую (терминальную) фазы заболевания. Миеломную болезнь классифицируют также по стадиям.
К критериям 1 стадии относят:

• уровень гемоглобина > 100 г/л или гематокрита > 32%;
• нормальный уровень кальция в сыворотке крови;
• низкий уровень продукции миеломных белков;
• величина опухолевой массы < 0,6 кг/м 2 ;
• отсутствие поражения костей или признаков остеопороза.

III стадию заболевания устанавливают по таким критериям:

• уровень гемоглобина < 85 г/л, гематокрита < 25%;
• уровень кальция в сыворотке крови > 12 мг/100 мл;
• высокий уровень миеломных белков в сыворотке крови и в моче;
• более трех участков поражения костной ткани;
• величина опухолевой массы более 1,2 кг/м 2 .

Если по параметрам нельзя поставить диагноз I или III стадии миеломной болезни, диагностируют II стадию заболевания.

К основным синдромам развернутой клинической картины миеломной болезни относят:

• поражение скелета, нервной системы, почек,
• синдром повышенной вязкости крови,
• геморрагический синдром,
• синдром нарушения гемопоэза,
• угнетение иммунитета.

Поражение костей связано как с очаговым опухолевым ростом плазматических клеток в виде костных опухолей, так и с выделением ими остеокластактивирующего фактора. Деструктивные процессы развиваются преимущественно в плоских костях, ребрах, позвоночнике, черепе, костях таза, проксимальных отделах трубчатых костей.

Поражение нервной системы проявляется параплегиями, гемиплегиями или гемипарезом, полинейропагиями, гиперкальциемической энцефалопатией. Тяжелым осложнением миеломной болезни является миеломная нефропатия, проявляется протеинурией, почечной недостаточностью, гематурией.

Почечная недостаточность приводит к смерти трети больных миеломной болезнью.

Геморрагический синдром наблюдается у 15% больных с В-миеломой и у 30% больных с А-миеломой вследствие оседания парапротеинов на мембранах тромбоцитов, образования ими комплексов с V, VII, VIII факторами свертывания крови, периваскулярного откладывания амилоида.

Вследствие нарушения гемопоэза может развиться анемия, у 85-90% больных в костном мозге обнаруживают миеломноклеточную инфильтрацию. У больных с миеломной болезнью определяют угнетение иммунитета вследствие нарушения образования антител, уменьшение количества гранулоцитов и тому подобное.

В некоторых случаях белок Бенс-Джонса может взаимодействовать с коллагеном и откладываться в тканях, богатых коллагеном, - коже, сосудах, суставах, сухожилиях, мышцах (миокард, язык), в виде параамилоида. При криоглобулинемии на холоде появляется сыпь на коже, акроцианоз, онемение пальцев рук.

Как лечить миеломная болезнь?

Лечение миеломной болезни определяется особенностями течения заболевания в конкретном случае. При солитарной форме миеломной болезни назначают лучевую терапию в суммарной дозе 40-50 грей.

Курсы химиотерапии при миеломной болезни применяются в случае развития анемии, роста уровня М-компонента, гиперпарапротеинемии, выраженной деструкции костной ткани. Лечение начинают с применения мелфалана (алкеран) в сочетании с преднизолоном. Циклы повторяют каждые 4 недели.

При явлениях почечной недостаточности назначают циклофосфан внутривенно с преднизолоном, 1 раз в 3 недели.

Применяют также курсы полихимиотерапии: протокол М2 (винкристин, алкеран, циклофосфамид, преднизолон), 1-3 циклов через 5 недель. Если миеломная болезнь прогрессирует, проводят терапию второй линии и назначают схемы:

• ВАД (винкристин, адриабластин, дексаметазон);
• ЦАВП (циклофосфамид, адриабластин, винкристин, преднизолон).

В последние годы для лечения миеломной болезни используют талидомид. Он блокирует ангиогенез в опухоли, обладает иммуномодулирующими свойствами, что предопределяет замедление и даже остановку роста опухоли.

Аллогенную трансплантацию костного мозга назначают больным в возрасте до 55 лет. Для поддерживающей терапии и достижения ремиссии или стабилизации патологического процесса применяют альфа-интерферон (Реальдирон) в дозе 3000000 ЕД/м 2 3 раза в неделю.

При выраженной анемии целесообразно назначить эритропоэтин.

Плазмаферез показан больным миеломной болезнью с синдромом повышенной вязкости крови, процедуру проводят 2-3 раза в неделю, в среднем 4-6 сеансов.

При компрессионных переломах применяют длительное вытяжение, специальные корсеты, подробную репозицию и фиксацию костных отломков, если есть показания, - хирургический остеосинтез.

Для постоянной нагрузки на опорные части скелета больным показаны занятия ЛФК.

Для лечения деструктивных поражений костей применяют современный препарат из группы биофосфонатов - гиамидронат (аредиа), который предотвращает прогрессирование поражений скелета и их патологические последствия (компрессионные переломы и т.п.) или замедляет их. К этой группе лекарств относятся также клодронат, зомета и др. Биофосфонаты уменьшают активность остеобластов и стимулируют активность остеокластов.

Во время лечения инфекционных осложнений наряду с антибактериальной терапией показано введение иммуноглобулинов.

Продолжительность жизни больных после современного лечения составляет в среднем 50 месяцев.

С какими заболеваниями может быть связано

Миеломная болезнь в ходе своего развития проявляется

• поражениями скелета
  • костные опухоли,
  • ущемление нервных окончаний;
• поражениями нервной системы
  • параплегии,
  • полинейропагии,
  • гиперкальциемическая энцефалопатия,
  • миеломная нефропатия - провоцирует и отечность;
• почечной недостаточностью;
• синдромом повышенной вязкости крови
  • сухость кожи и слизистых оболочек,
  • синдромом Рейно,
  • изъязвления кожи,
  • парапротеинемическая кома;

Лечение миеломной болезни в домашних условиях

Лечение миеломной болезни зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях или в случае слабо выраженных клинико-гематологических проявлений допускается нахождение больных на диспансерном наблюдении при условии выполнения всех врачебных предписаний в домашних условиях. Позже миеломная болезнь становится поводом для госпитализации.

Какими препаратами лечить миеломная болезнь?

• - по 8 мг/м2; циклами каждые 4 недели;
• - по 60 мг/м 2 в сочетании с алкераном;
• - по 150-390 мг/м 2 внутривенно (с преднизолоном по 50-100 мг внутрь); 1 раз в 3 недели;
• - в суточной дозе 200-800 мг;
• (альфа-интерферон) - в дозе 3000000 ЕД/м 2 3 раза в неделю.
• - в дозе 90 мг однократно каждые 4 недели.

Лечение миеломной болезни народными методами

Народная медицина бессильна в лечении миеломной болезни и может быть расценена как способ потерять ценное для профессионального лечения время.

Лечение миеломной болезни во время беременности

Беременность и миеломная болезнь крайне редко сочетаются, поскольку заболевание имеет тенденцию к развитию в зрелом возрасте. Если же беременность и миеломная болезнь все же имеют место, то лечение проводится по стандартной схеме, перед врачом стоит задача использовать наиболее щадящую терапию, однако сохранить беременность удается не всегда.

К каким докторам обращаться, если у Вас миеломная болезнь

Для миеломной болезни характерна патогномоничная плазменно-клеточная инфильтрация костного мозга и моноклональная иммуноглобулинемия (сывороточный М-компонент или белок Бенс-Джонса). В анализе крови определяют увеличение СОЭ, эритроциты склеены в виде монетных столбиков, обнаруживают плазматические клетки, нормохромную нормоцитарную (иногда макроцитарную) анемию, сниженное количество ретикулоцитов. Разработаны большие и малые диагностические критерии миеломной болезни.

Большие критерии:

• плазмоцитоз в костном мозге (более 30% плазматических клеток);
• резкий рост моноклональных иммуноглобулинов на электрофореграмме.

Малые критерии:

• плазмоцитоз в костном мозге (10-30%);
• рост количества моноклональных иммуноглобулинов определяется, но уровни их менее указаны;
• литические поражения костей;
• концентрация нормальных IgМ<0,5 г/л, IgА<1 г/л.

Диагностируют миеломную болезни, если есть хотя бы один большой критерий и не
менее трех малых.

Заподозрить миеломную болезнь можно при гиперпротеинемии более 100 г/л, уменьшении альбумино-глобулинового соотношения менее 1,0. Патологические иммуноглобулины обнаруживают на электрофореграмме белков сыворотки крови при наличии узкой и резко ограниченной фракции (М-компонент).

Во время рентгенологического исследования костей у больных миеломной болезнью обнаруживают дефекты круглой или овальной формы различной величины, остеопороз и деструкцию позвонков. При диффузной форме миеломной болезни определяют только диффузный остеопороз.

К обязательным обследованиям у больных миеломной болезнью принадлежат определения уровней кальция, креатинина, натрия, калия в крови, исследование функции почек (при наличии протеинурии), определение времени свертывания крови, проба Дьюка.
При иммунофенотипировании определяют экспрессию белков-антигенов рецепторов лимфоцитов клетками миеломного клона СD38, СD19, СD56, в то время как нормальные клетки плазмы экспрессируют антиген СD19. Считают, что именно потеря способности синтезировать антиген СD19 может приводить к накоплению миеломной массы.

Содержание статьи

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.
В соответствии с европейско-американской классификацией и классификацией ВОЗ множественная миелома относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Заболеваемость множественной миеломы

Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов. Заболевание встречается у людей всех рас и на всех континентах. Самая низкая заболеваемость наблюдается в Китае: 1,0 на 100 ООО населения. В США этот показатель среди мужчин и женщин афроамериканцев составляет 9,9 и 6,7 на 100 000 населения соответственно. У жителей США белой расы множественная миелома встречается реже: у мужчин - 4,3 и у женщин - 3,0 на 100 000 населения. Заболеваемость множественной миеломой в Европе в 2000 г. составила 1,31, а в России - 1,24 на 100 000 населения. Возраст больных множественной миеломой преимущественно старше 40 лет, средний возраст - 69 лет.

Причины развития множественной миеломы у человека остаются неясными. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается значение воздействия ионизирующего излучения, генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции, вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8, известного как вирус саркомы Капоши), воздействия токсических веществ.

Патоморфология множественной миеломы

Морфологическим субстратом множественной миеломы и солитарной плазмоцитомы чаще всего являются плазмоциты, однако могут присутствовать и плазмобласты. Как среди плазмоцитов, так и плазмобластов встречаются многоядерные формы. Поражение костного мозга носит как очаговый, так и диффузный характер. В экстрамедуллярных очагах в ткани плазмоцитомы обычно много синусоидов, придающих опухоли ячеистое строение.

Патогенез множественной миеломы

В настоящее время большинство ведущих исследователей считают, что опухолевая трансформация В-лимфоцитов при множественной миеломе происходит в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов Ig и изотопического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, так же как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костномозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению. Опухолевые клетки при множественной миеломе проявляют важные свойства нормальных долгоживущих плазматических клеток - потомков В-лимфоцитов, прошедших этап стимуляции антигеном, соматических гипермутаций и изотипического переключения синтеза антител. Предполагается, что во время созревания В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов, в частности локуса тяжелой цепи (IgH) на 14-й хромосоме - область 14q32.

Изучение кариотипа миеломных клеток затруднено из-за их низкой пролиферативной активности. Аномалии кариотипа при использовании стандартных цитогенетических методов выявляются у 30-50% больных. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволяет проводить цитогетические исследования в неделящихся клетках. Методом FISH хромосомные аномалии обнаруживаются у 89-96% больных миеломой.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о хромосомной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при множественной миеломе являются моносомия 13-й, трисомия 3, 5, 7, 9, 15 и 19-й хромосом.
Наиболее важная прогностически значимая специфическая аномалия - частичная или полная делеция длинного плеча 13-й хромосомы (13q). При классическом цитогенетическом исследовании делеция, или моносомия, 13q определяется у 15% больных миеломой, при анализе методом FISH - у 39-54% первичных больных. Делеция короткого плеча 17-й хромосомы (17р13) с утратой или мутацией гена-супрессора опухолевого роста р53 выявляется у 30-35% первичных больных множественной миеломой и гораздо чаще на поздних стадиях развития болезни, а также при агрессивно протекающей миеломе. Структурные аберрации наиболее часто вовлекают хромосомы 1 (оба плеча), 6q, 1 lq и 14q32 (IgH локус).

Специфические изменения кариотипа при множественной миеломе чаще всего характеризуются наличием транслокаций с участием 14q32: t(l I;14)(ql3;q32), t(4;14)(pl6;q32), t(14;16)(q32;q23). Транслокации с вовлечением участка 14q32 захватывают район гена, контролирующего изотопическое переключение синтеза тяжелых цепей Ig. Исследования методом FISH показали, что транслокации с вовлечением области 14q32 обнаруживаются приблизительно у 50% больных с моноклональной гаммапатией неясного генеза (MGUS - monoclonal gammopathies of undetermined significance), у 75% - миеломой и более чем у 80% - плазмоклеточным лейкозом. Предполагается, что перестройки 14q32 имеют значение в патогенезе множественной миеломы, являясь одной из причин злокачественной трансформации, а делеция или мутация гена р53 скорее отвечает за опухолевую прогрессию.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины, секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга. Основным фактором роста миеломных клеток является интерлейкин-6 (ИЛ-6), секретируемый в основном стромальными элементами костного мозга. В миеломных клетках ИЛ-6 активирует трансдуцерную молекулу gpl30, пути внутриклеточной передачи сигнала JAK/STAT и др. В результате такой активации происходит стимуляция пролиферативной активности миеломных клеток при одновременном резком снижении их способности к апоптотической гибели.

Фактор некроза опухолей-а (ТНФ-а) является другим цитокином, играющим важную роль во взаимодействии между опухолевыми миеломными клетками и клетками стромы костного мозга. Фактор некроза опухоли-а регулирует синтез молекул адгезии на миеломных (LFA-1, VLA-4) и стромальных клетках (ICAM-1, VCAM-1). В результате происходит усиление адгезии миеломных клеток к стромальным клеткам костного мозга, что в свою очередь приводит к увеличению секреции ИЛ-6 костномозговым микроокружением.

Стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевых плазматических клеток при множественной миеломе могут оказывать и другие цитокины: ГМ-КСФ (GM-CSF), ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, инсулиноподобные факторы 1 и 2 (IGF-1, IGF-2), фактор роста гепатоцитов(HGF).

Некоторые цитокины ингибируют рост миеломных клеток. Наиболее мощным ингибитором роста плазматических клеток in vitro является интерферон-7. Интерлейкин-4 также замедляет пролиферацию миеломных клеток in vivo. Выраженной антипролиферативной активностью обладает интерферон-а.
Фенотип злокачественных плазматических клеток имеет две особенности. Первая заключается в том, что в процессе дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки происходит утрата большинства В-линейных маркеров, второй особенностью является приобретение большого количества адгезивных структур.
Наиболее важными иммунологическими маркерами плазматических клеток являются CD138 (синдекан-1) и CD38, а также присутствие в цитоплазме Ig (G,A, редко D, Е, L-цепи). Кроме того, плазматические клетки экспрессируют молекулы адгезии - CD44(HCAM), CD54 (ICAM-1). Экспрессия CD45 - общего лейкоцитарного антигена - снижается на стадии плазмоклеточной дифференцировки. Для плазматических клеток наиболее характерным является сочетание высокой экспрессии CD38 с низкой экспрессией (или ее отсутствием) CD45. Представительство этих антигенов (CD38+++, CD44+, CD45+, CD54+, CD138+) и clg является характерным как для нормальных плазматических клеток, так и для миеломных.

Основным иммунологическим маркером, позволяющим дифференцировать опухолевые и неопухолевые плазматические клетки, является антиген CD19. Нормальные плазматические клетки обычно сохраняют способность к экспрессии CD19 (одного из самых ранних В-линейных антигенов), в то время как большинство миеломных клеток теряют способность к его экспрессии.
Кроме того, на поверхности миеломных клеток часто выявляются CD58 (LFA-3) и CD56 (NCAM). Эти маркеры обычно на нормальных плазматических клетках не обнаруживаются.
Выраженная экспрессия CD28 выявляется при высокой пролиферативной активности миеломных клеток, обычно при профессировании и рецидивах болезни, и отсутствует на нормальных плазматических клетках.

Таким образом, миеломные клетки имеют следующий иммунофенотип: CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56+, CD58+, CD28-/+, clg, в то время как фенотип плазматических клеток в норме и при М ГНГ представлен CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56-, CD58-, CD28-, clg.

Большое значение в патогенезе множественной миеломы придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF-vascular endothelial growh factor) и металлопротеиназы (MP), которые, взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ТНФ-а. В экспериментальных исследованиях показано, что VEGF и MP усиливают процесс неоваскуляризации опухоли и способствуют пролиферации миеломных клеток.

Клиника множественной миеломы

Клинические проявления заболевания обусловлены плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, костей, внекостномозговым распространением опухоли и секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Одно из основных проявлений болезни - поражение костей. У 70% больных отмечаются боли в костях. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (череп, таз, грудина, ребра), позвонках, а также в проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Поражение скелета может сопровождаться костными деформациями. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом - спонтанные переломы. Переломы позвонков возникают у половины больных множественной миеломой, а переломы других костей - в 30% случаев.

Рентгенологически поражение костной ткани у большинства больных множественной миеломой выявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов.

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 20-30% больных множественной миеломой. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у больных с массивными остеолитическими поражениями. Гиперкальциемия клинически проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, мышечной слабостью, нарушениями сердечного ритма. У части больных повышение уровня кальция может быть бессимптомным. Одним из тяжелых проявлений гиперкальциемии служит почечная недостаточность, которая, при отсутствии своевременного лечения, может привести к развитию комы и смерти больного.

При множественной миеломе довольно часто наблюдается поражение почек. Оно характеризуется протеинурией, постепенным снижением концентрационной функции почек, развитием хронической или острой почечной недостаточности. Почечная недостаточность развивается у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает 2-е место после инфекций.

Патогенез поражения почек при множественной миеломе сложен. Основным фактором является избыточная секреция легких цепей иммуноглобулинов - белка Бенс-Джонса. Секреция этого белка может стать причиной миеломной нефропатии, амилоидоза и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов, почечно-канальцевой дисфункции (приобретенный синдром Фанкони).

Миеломная нефропатия - наиболее частая причина развития почечной недостаточности. Реабсорбция легких цепей иммуноглобулинов приводит как к повреждению эпителия канальцев и нарушению их функции, так и к образованию цилиндров внутри канальцев с последующей их обструкцией. Специфических клинических симптомов миеломной нефропатии нет. У большинства больных в моче выявляются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов и относительно небольшое количество белка. Альбуминурия более чем I г/сут. обычно связана с амилоидозом или болезнью отложения легких цепей иммуноглобулинов.

При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов и амилоидозе легкие цепи иммуноглобулинов и их фрагменты образуют депозиты в почках и других органах. Амилоидные фибриллы формируются главным образом А.-цепями иммуноглобулинов, выявляются при окраске конго красным и при электронной микроскопии. При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты образуются в основном к-цепями иммуноглобулинов, имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Клинически поражение почек при амилоидозе и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов проявляется протеинурией, нефротическим синдромом, реже почечной недостаточностью.

При синдроме Фанкони, развивающемся иногда у больных множественной миеломой, токсическое действие легких цепей иммуноглобулинов ограничивается нарушением функции почечных канальцев. Этот синдром проявляется почечной глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией, хроническим ацидозом, гипоурикемией и гипокалиемией. Классические признаки нефротического синдрома: отеки, гиперхолестеринемия, - обычно отсутствуют. Синдром Фанкони обычно сопровождается остеомаляцией.

Кроме протеинурии Бенс-Джонса развитию почечной недостаточности при множественной миеломе способствуют и другие факторы: гиперурикемия при распаде большой массы опухоли, дегидратация, гиперкальциемия, гемодинамические нарушения, связанные с анемией или гипервязкостью плазмы. Инфекция мочевыводящих путей редко является самостоятельной причиной развития почечной недостаточности, но присоединение ее резко ухудшает прогноз.

При нарушении функции почек у больных множественной миеломой назначение любого лекарственного препарата должно быть оценено с учетом возможного нефротоксического действия. Использование целого ряда лекарственных средств - аминогликозидов, амфотерицина В, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ангиотензинконвертазы, ацикловира может стать причиной развития почечной недостаточности.

При установлении диагноза множественной миеломы следует избегать введения рентгеноконтрастных препаратов, так как в их присутствии может произойти выпадение белка Бенс-Джонса в почечных канальцах с последующей необратимой анурией, особенно у обезвоженных больных.

У 10-15% больных множественной миеломой развивается амилоидоз. Поражаются главным образом богатые коллагеном органы и ткани: адвентиция сосудов, сердечная мышца, язык, дерма, нервы, сухожилия, суставы. Наиболее частые проявления: слабость, утомляемость, снижение массы тела. Амилоидоз печени и селезенки, как правило, протекает бессимптомно, но может сопровождаться гепатоспленомегалией.

Развитие амилоидоза у больных множественной миеломой может быть заподозрено при макроглоссии, геморрагическом синдроме, синдроме карпального канала, сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, разнообразных дерматозах, артралгиях с деформациями суставов, диспепсических расстройствах, дистрофии роговицы. Почечная недостаточность относится к поздним проявлениям амилоидоза. Для установления диагноза амилоидоза необходимо гистологическое исследование материала, полученного при биопсии слизистой оболочки прямой кишки, либо изучение аспирата подкожного жира передней брюшной стенки.
При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты легких к-цепей образуются не только в почках, но и в других органах, чаще в сердце, печени, нервной системе, желудочно-кишечном тракте. Заболевание протекает без каких-либо специфических симптомов, поэтому редко диагностируется клинически.
Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный продукцией моноклонального белка, может привести к увеличению вязкости крови, которая при достижении определенного уровня становится причиной разнообразных осложнений. Синдром гипервязкости чаще развивается у больных множественной миеломой при высоком уровне моноклональных IgA или IgG3, склонных к полимеризации. Клиническая картина этого синдрома характеризуется кровоточивостью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки, парестезиями, синдромом Рейно. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может стать причиной неврологических расстройств, вплоть до парапротеинемической комы.

Одним из частых клинических проявлений множественной миеломы является разнообразная неврологическая симптоматика . У 10-20% больных в начале или по ходу течения болезни может наблюдаться компрессия спинного мозга. Это осложнение может быть связано со сдавлением спинного мозга фрагментами тела разрушенного позвонка или экстрадурально расположенной опухолью. Клинически компрессия спинного мозга проявляется радикулярными болями, мышечной слабостью, парезами или параплегиями нижних конечностей, нарушением функции тазовых органов.

Из других неврологических осложнений наиболее часто встречаются корешковые боли и периферическая нейропатия. Внутричерепные плазмоцитомы, специфическое поражение мягкой и паутинной оболочек, а также черепных нервов встречаются редко. Клинически поражение оболочек мозга проявляется упорной головной болью. Корешковые боли возникают главным образом в грудном или пояснично-крестцовом отделах позвоночника. Они могут быть вызваны компрессией нервов при поражении или разрушении позвонков, а также плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

У 5-15% больных множественной миеломой наблюдается периферическая нейропатия. Механизм развития этого осложнения неясен. Нейропатия проявляется нарушением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, мышечной слабостью, онемением, болями. Проявления нейропатии обычно симметричны. При гистологическом исследовании выявляются дегенерация и демиелинизация аксонов, а в некоторых случаях - отложения амилоида. В качестве возможных причин развития нейропатии обсуждается токсическое воздействие на аксоны парапротеина, иммунных комплексов, метаболических факторов, лекарственных препаратов (винкристин, цисплатин). Случаи остеосклеротической миеломы с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией и поражением кожи характеризуются как POEMS-синдром (Р - polyneuropathy, О - organomegaly, Е - endocrinopathy, М - M-protein, S - skin).

У 5-13% больных множественной миеломой выявляется гепатомегалия или спленомегалия. В половине случаев увеличение органов связано со специфической плазмоклеточной пролиферацией. Поражение лимфатических узлов в развернутой стадии множественной миеломы встречается редко и составляет менее 0,5%. Специфическое поражение желудка может проявляться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут развиваться практически во всех органах, но редко проявляются клинически.

В силу ряда причин, и прежде всего из-за подавления синтеза нормальных иммуноглобулинов, у больных множественной миеломой снижена способность противостоять инфекции. Частота инфекций при этой болезни в 15 раз выше, чем у здоровых людей. Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных множественной миеломой. Наиболее часто развиваются пневмония и инфекции мочевыводящих путей.

В последнее десятилетие из-за широкого внедрения в клиническую практику метода высокодозной химиотерапии, а также в связи с использованием глюкокортикоидов в высоких дозах отмечается увеличение частоты развития грибковых инфекций. Кроме того, увеличилась заболеваемость опоясывающим герпесом и пневмонией, вызываемой Pneumocystis carini. Лихорадка без видимой инфекционной причины, а также другие симптомы интоксикации (Б-симптомы) при множественной миеломе наблюдаются чрезвычайно редко.

Кровоточивость встречается у 15% больных множественной миеломой, чаще при lgA-миеломе. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбоцитов. Имеет значение и тромбоцитопения, связанная как с инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, так и с миелосупрессией, вызванной химиотерапией. Кровоточивость может быть обусловлена нарушениями прокоагулянтного звена гемостаза - ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуцируемыми плазматическими клетками. Существенные изменения гемостаза развиваются и на последнем этапе свертывания - стадии образования и полимеризации фибрина. Известно, что fab-фрагменты антител парапротеина, связываясь с фибрином или его мономерами, нарушают процесс образования фибринового сгустка.

У 60-70% больных множественной миеломой при установлении диагноза выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная . По мере прогрессирования болезни анемия развивается у всех больных миеломой. Развитие анемии обычно связано со снижением выработки эндогенного эритропоэтина. Определенную роль играют и другие факторы: опухолевая инфильтрация костного мозга, миелосупрессивное действие химиопрепаратов, токсическое воздействие на костный мозг «уремических факторов» при почечной недостаточности, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит железа.

Повышение СОЭ отмечается в 70% случаев и связано с присутствием парапротеина в сыворотке крови. Варианты болезни с низкой секрецией сывороточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения при установлении диагноза множественной миеломы встречаются редко. Их развитие, как правило, свидетельствует либо о выраженной инфильтрации костного мозга миеломными клетками, либо о миелосупрессии после химиотерапии. Иногда отмечается нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В крови может выявляться небольшое количество плазматических клеток. Высокий плазмоцитоз крови, как правило, служит проявлением плазмоклеточного лейкоза. На начальных этапах заболевания иногда определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме.

Гиперпротеинемия обусловлена повышенной продукцией парапротеина. Для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимы иммунохимические исследования: электрофорез белков сыворотки крови, иммуноэлектрофорез и иммунофиксация. Характерным симптомом является снижение уровня нормальных иммуноглобулинов сыворотки крови.

В ряде случаев М-протеин выявляется у практически здоровых людей. В таких случаях речь может идти о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ). Моноклональная гаммапатия неясного генеза выявляется у 5% здорового населения в возрасте от 22 до 65 лет. Частота МГНГ увеличивается с возрастом. При моноклональной гаммапатии неясного генеза отсутствуют клинические симптомы множественной миеломы. Литические костные поражения на рентгенограммах не обнаруживаются. В миелограмме при МГНГ число плазматических клеток не превышает 10%. Уровень сывороточного М-компонента не выше 35 г/л для IgG и 20 г/л для IgA, при этом уровни других иммуноглобулинов в пределах нормы. В моче М-компонент - менее 1 г в сутки. Обычно пациенты с МГНГ - пожилые люди. У 1/3 пациентов с МГНГ в дальнейшем
развиваются множественная миелома или другие лимфопролиферативные заболевания.

Клиническая классификация множественной миеломы

Миелома подразделяется на варианты по типу продуцируемого моноклонального иммуноглобулина. Частота распределения различных иммунохимических вариантов опухоли приблизительно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке.
Распределение миеломы по стадиям производится по клинико-лабораторным показателям, косвенно отображающим опухолевую массу.
Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А = относительно нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л); В = сниженная (креатинин сыворотки более170 мкмоль/л).

Прогноз и прогностические факторы множественной миеломы

Множественная миелома - неизлечимое заболевание с медианой выживаемости 3 года. Только 10% больных переживают 10-летний рубеж. Прогноз заболевания в значительной степени определяется опухолевой массой, о которой косвенно можно судить по стадии заболевания. При установлении I стадии медиана выживаемости превышает 60 мес., во II составляет 41 мес., в III - достигает лишь 23 мес. Почечная недостаточность существенно ухудшает прогноз множественной миеломы, если не удается купировать ее симптомы в течение первых месяцев лечения.

К факторам неблагоприятного прогноза при множественной миеломе также относятся:

• высокий уровень р2-микроглобулин а;
• снижение уровня альбумина;
• высокий пролиферативный индекс плазматических клеток (LI - labeling index);
• повышение ЛДГ;
• высокий уровень С-реактивного белка;
• высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови;
• цитогенетические аномалии:
• делеция или моносомия Hq-хромосомы;
• делеция 17я-хромосомы с мутацией или утратой гена-супрессора р53;
• множественные хромосомные аномалии;
• транслокации t(4;14)(pl6.3; q32) и t(14;16)(q32; q23);
• возраст 69 лет и старше;
• общий статус по ECOG 3 и более.

Лечение множественной миеломы

После установления диагноза миеломы противоопухолевое лечение не во всех случаях необходимо начинать немедленно. При тлеющей и вялотекущей миеломе от химиотерапии следует воздержаться, поскольку срок от установления диагноза до появления первых клинических симптомов болезни может составить 5-8 лет. Больные с бессимптомной миеломой должны наблюдаться гематологом. Анализы крови и мочи, включая количественное определение уровня парапротеина, проводятся каждые 3 месяца.

Основанием для начала противоопухолевого лечения является появление признаков прогрессирования заболевания - повышение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина; появление болей в костях, связанных с костными поражениями; обнаружение мягкотканной плазмоцитомы, развитие анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности. Склонность к инфекциям при множественной меломе также является показанием к началу цитостатического лечения.
Критерии оценки непосредственных результатов лечения при множественной миеломе представлены в таблице 23.14. Они основаны на представлениях о корреляции между уровнем парапротеина, массой опухоли и клиническими проявлениями.

Применение высокодозной химиотерапии (ВДХ) для лечения множественной миеломы позволило реально повысить возможности достижения полных ремиссий. Это послужило основанием для внесения дополнений в общепринятые критерии оценки эффективности терапии. Так был введен новый критерий оценки - «истинная полная
Примечание. Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более9 г/дл, альбумин более30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях.

Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и за это время должен быть подтвержден дважды.
ремиссия». Истинная полная ремиссия характеризуется полным исчезновением парапротеина из сыворотки крови и мочи, доказанным методом иммунофиксации, числом плазматических клеток в костном мозге менее 5% и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Оценка результатов лечения затруднена при низком уровне парапротеина и несекретируюгцей миеломе, а также в терминальной стадии болезни в связи с возможной утратой способности миеломных клеток к секреции парапротеина. В этих случаях необходимо ориентироваться на дополнительные клинические критерии ответа, выраженность болевого синдрома, общее состояние больных, динамику рентгенологических изменений в костях.

В последнее время при оценке эффективности лечения все шире используется понятие «фаза плато», характеризующее стойкость ответа. Фаза плато устанавливается при стабилизации болезни, продолжающейся не менее 6 мес., с минимально выраженными клиническими проявлениями, с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче и отсутствием необходимости в гемотрансфузиях. Достижение фазы плато важно при решении вопроса о прекращении лечения.
Для констатации рецидива и решения вопроса о возобновлении противоопухолевого лечения используют следующие критерии: I) повышение уровня парапротеина на 25% в сыворотке крови по сравнению с уровнем в фазе плато и увеличение содержания его в моче выше чем 2 г/сут. или появление парапротеина в сыворотке крови и/или моче после его полного исчезновения; 2) увеличение количества и размеров очагов поражения в костях; 3) появление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

Современное лечение множественной миеломы предполагает использование цитостатических препаратов (химиотерапия), лучевого и хирургического воздействий на опухоль. Кроме того, важное место в комплексе лечебных мероприятий занимают глюкокортикоиды, бисфосфонаты. колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), эритропоэтин, интерферон-а, а также методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемодиализ).
Поскольку множественная миелома представляет собой генерализованную плазмоклеточную опухоль, основным методом лечения первичных больных является химиотерапия. Наиболее широкое признание получили алкилирующие агенты (алкеран или мелфалан, отечественный препарат сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины) и их сочетания с преднизолоном. Стандартной терапией первой линии является сочетание мелфалана с преднизолоном (схема MP).

Схема MP:
I вариант - мелфалан (алкеран) - 0,25 мг/кг (9 мг/м2) в день, в 1-4-й дни, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в 1-4-й дни, внутрь, после еды;
II вариант - мелфалан, в суммарной дозе 1 мг/кг за 5-7 дней, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в течение 5-7 дней, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 4-6 недель.
Поскольку биодоступность мелфалана при приеме внутрь составляет около 50%, ряд авторов рекомендует вводить его внутривенно из расчета 16 мг/м2 1 раз каждые 2 недели. Обычно удается провести 2-3 введения. Интервал между курсами составляет 4-6 нед. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана должны быть снижены на 30-50%. Общая эффективность программы MP составляет 50-60%, при медиане выживаемости 2-3 года, но частота полных ремиссий не более 5%.
Равноценное с мелфаланом действие оказывает циклофосфан. Препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан, и потому он чаще назначается больным с лейко- и/или тромбоцитопенией. Как правило, циклофосфан используется в сочетании с преднизолоном (схема CP).

Схема CP:
циклофосфан -400 мг через деньдо суммарной дозы 6-10 г, в/м;
преднизолон - 1 мг/кг в день, 1-7-й дни с постепенным снижением дозы, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 3-4 недели.
При назначении полихимиотерапии (ПХТ) ремиссии достигаются чаще и быстрее, чем при использовании схемы MP. Однако на длительность ремиссии и продолжительность жизни это влияет мало.
Полихимиотерапия назначается при быстро прогрессирующей миеломе с исходными неблагоприятными прогностическими факторами или при развитии резистентности к терапии MP. Из схем полихимиотерапии наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP.
Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также винкристиновой нейропатией, поскольку схема не включает глюкокортикоиды и винкристин.

Схема VAD:
Схема VAD чаще используется при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при плазмоклеточном лейкозе. Эта программа наиболее показана при почечной недостаточности, когда трудно подобрать негемодепрессивную дозу алкерана. Дозы вводимых препаратов редуцировать не следует. В последнее десятилетие программа VAD широко используется на индукционном этапе перед высокодозной химиотерапией.
В тех случаях, когда для лечения первичных больных множественной миеломой планируется ВДХ с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), от использования схемы МП и программ полихимиотерапии, включающих алкилирующие агенты, на индукционном этапе лечения следует отказаться. Лечение алкераном, препаратами нитрозомочевины, в меньшей степени циклофосфаном затрудняет сбор ГСК.

Длительность химиотерапии зависит от времени достижения стойкой фазы плато. Как правило, фаза плато достигается после 6-12 курсов, после чего лечение продолжается еще 4-6 мес. с последующей его отменой. Проведение поддерживающего лечения химиопрепаратами нецелесообразно из-за риска развития вторичного лейкоза и увеличения частоты инфекционных осложнений.

Обнадеживающие результаты по удлинению фазы плато получены при применении в этот период интерферона-а (интрон-А, роферон А, реаферон) в дозе 3 млн. М Е/м2 3 раза в неделю. Такое лечение проводится до развития рецидива или, по крайней мере, не менее 1 года. Поддерживающая терапия препаратами интерферона-а увеличивает выживаемость, свободную от прогрессирования, на 4-6 мес., а общую - на 4-7 мес.

Лечение рецидивов после стандартной химиотерапии и резистентных форм множественной миеломы. Рецидивы при множественной миеломе развиваются неизбежно у большинства больных, получавших стандартную химиотерапию. Если рецидив развивается в течение 6 мес. после установления фазы плато (ранний рецидив), то возобновление первичной терапии вызывает повторный эффект только у половины больных. Эффективность возобновления первичной химиотерапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года.

В случае развития ранних рецидивов целесообразна смена программы лечения. Одной из наиболее эффективных в таких случаях является схема VAD. Частота достижения объективных ответов составляет 40-65%. Кроме того, для лечения рецидивов используются программы, аналогичные VAD: VID, NOP. Возможно также применение высоких доз кортикостероидов в монорежиме, особенно у больных с миелосупрессией. Резистентность к программе VAD и ее аналогам является признаком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам.

Для преодоления лекарственной резистентности используются программы EDAP, DC-IE, CVAD, а также циклофосфан в высокой дозе - 3,6 г/м2. Схема CVAD применяется, кроме того, для лечения плазмоклеточного лейкоза.

Одним из перспективных лекарственных препаратов для лечения рецидивов множественной миеломы является велкейд (бортезомиб, PS-341). Этот лекарственный агент представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным, обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Ингибируя ферменты протеосом, велкейд тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.
Велкейд назначают в/в в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день. Общая эффективность лечения составляет 35%, медиана длительности сохранения ответа - 12 мес., а медиана общей выживаемости - 16 мес.
Во время лечения велкейдом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запоры. Кроме того, часто развиваются утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.

В последние несколько лет для преодоления лекарственной резистентности при миеломе используется талидомид - препарат, широко применявшийся в 1950-е годы как седативное и снотворное средство, а затем запрещенный в 1961 г. из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток.
Талидомид назначают по 200 мг в день внутрь, при хорошей переносимости препарата через 2 нед. дозу увеличивают до 400 мг в день. При развитии рецидивов и рефрактерной миеломе препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у 1 /3 больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетания низких доз талидомида с дексаметазоном. При сочетании двух препаратов талидомид назначают по 100 мг в день длительно, а дексаметазон - по 20 мг/м2 внутрь в течение первых 4 дней каждого месяца.
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбоз глубоких вен.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Неудовлетворенность результатами стандартной химиотерапии и отсутствие принципиально новых противоопухолевых средств явилось стимулом к разработке программ ВДХ с последующей трансплантацией ГСК. Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2) позволяет получить полные ремиссии у 30-50% первичных больных множественной миеломой, смертность из-за токсических осложнений при этом не превышает 5%, медиана общей выживаемости составляет 4-5 лет.

Современная тактика влечении множественной миеломы предполагает раннее использование ВДХ мелфаланом 140-200 мг/м2 с аутотрансплантацией ГСК или костного мозга. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60 лет. Общая и безрецидивная выживаемость больных, получивших такое лечение, по сравнению со стандартными методами химиотерапии, больше на 10-20 мес. При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток осуществляются путем в/в введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно. При повторных цитаферезах желательно получить такое количество CD34+ клеток, которое оказалось бы достаточным для проведения двух последовательных аутотрансплантаций (тандемная трансплантация). После сбора CD34+ стволовых клеток выполняется высокодозная химиотерапия (консолидация) с трансплантацией ГСК. Для индукции ремиссии и мобилизации ГСК используют и другие режимы.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при множественной миеломе, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией ГСК.

В настоящее время двукратная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при множественной миеломе не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных миеломой, особенно в тех случаях, когда не получен полный или очень хороший частичный ответ. Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. По мнению других исследователей, повторную ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако, если это возможно, сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных миеломой, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций.

Совершенно очевидно, что и высокодозное лечение при множественной миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-а. Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии интерфероном-а после ВДХ показали, что его назначение в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободную от прогрессирования, до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в группе без использования этого цитокина (р<0,025). Необходимо отметить, что назначение интерферона-а после ВДХ увеличивает общую выживаемость почти на 2,5 года.

Серьезную проблему представляет лечение рецидивов после высокодозной химиотерапии. В таких случаях чаще используется программа ПХТ по схеме DCEP.

DCEP:
Цисплатин - 25 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 750 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 75 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранулоцитов до 1,0 10в9/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-10в9/л.
В качестве терапии спасения (salvage therapy) показана высокая эффективность программы DT-PACE.

DT-PACE:
Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.
Талидомид - 400 мг внутрь ежедневно длительно (постоянный прием до прогрессирования с перерывом при лейко- и тромбоцитопении IV степени).
Адриамицин - 10 мг/м2 вдень, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Цисплатин - 10 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 400 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 40 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранудопитов до 1,0Т09/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-Ю"/л.
С 1983 г. для лечения множественной миеломы применяется ВДХ с аллотрансплантацией костного мозга. Преимущество этого метода перед аутотрансплантацией ГСК заключается в отсутствии риска контаминации трансплантата миеломными клетками. Кроме того, доказано противоопухолевое действие самой аллотрансплантации благодаря эффекту «трансплантат против миеломы».

20-летний мировой опыт применения ВДХ с аллотрансплантацией ГСК свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30-60% больных множественной миеломой. Аллотрансплантация ГСК выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь 5-10% больных миеломой. Смертность при этом варианте высокодозного лечения остается очень высокой, главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни «трансплантат против хозяина».

Исследования Европейской группы ЕВТМ показали отсутствие преимущества аллотрансплантации ГСК перед аутотрансплантацией. Рецидивы после достижения полной гематологической ремиссии возникают реже после аллотрансплантации ГСК, чем после аутотрансплантации. Однако общая выживаемость выше после аутотрансплантации за счет низкой летальности, связанной с самой трансплантацией.

Аллотрансплантация редко используется для лечения первичных больных миеломой из-за высокой частоты летальных осложнений этого метода. Согласно рекомендациям IX Международного совещания по множественной миеломе (2003 г.), ВДХ с аллотрансплантацией ГСК может быть предложена молодым больным, имеющим HLA- совместимого сиблинга того же пола, что и больной, при отсутствии его инфицированности цитомегаловирусом.

Лучевая терапия

Как плазмоцитома, так и множественная миелома относятся к высокорадиочувствительным опухолям. Тем не менее, лучевая терапия как самостоятельный метод используется крайне редко - только при плазмоцитомах с полным отсутствием М-компонента. Для лечения костных и экстрамедуллярных мягкотканных плазмоцитом суммарная доза лучевой терапии составляет 40-50 Гр. Эффективность лечения выше у больных с поражением мягких тканей в сравнении с костными плазмоцитомами. При мягкотканных плазмоцитомах рецидивы развиваются приблизительно у 20-25% больных, генерализация с развитием множественной миеломы наблюдается редко, при костных плазмоцитомах в течение 10 лет в 55% случаев развивается типичная миелома.

При множественной миеломе локальная лучевая терапия проводится в суммарной дозе 30-40 Гр (РОД - 2 Гр) при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, малоберцовые и большеберцовые, плечевые кости). Такие же дозы лучевой терапии используются при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве паллиативной меры при сильных локальных болях в костях, особенно при развитии резистентности к химиотерапии в терминальной стадии болезни. Обычно в этой ситуации суммарная доза излучения составляет 30 Гр (РОД - 3 Гр).

Лечение осложнений множественной миеломы

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями.
Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.

При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.

В последние годы для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных множественной миеломой широко используются бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов. Бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей. Для профилактики развития костных осложнений при множественной миеломе назначается зомета по 4 мг.

Основными влечении гиперкальциемии являются химиотерапия и глюкокортикоиды. Дополнительную роль играет гидратация больных. Выбор лечебной тактики зависит от своевременности диагностики и определения степени тяжести гиперкальциемии. При уровне кальция от 2,6 до 3,5 ммоль/л диагностируется легкая степень гиперкальциемии. Токсическая форма характеризуется содержанием кальция в сыворотке крови выше 3,5 ммоль/л. В этой ситуации необходимо немедленное начало лечения. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходим контроль уровня калия и соответствующая его коррекция. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды. При токсической гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического раствора натрия хлорида и форсировать диурез в/в введениями фуросемида по 20-40 мг/сут.

Современная стандартная терапия гиперкальциемии включает в/в введение бисфосфонатов. Зомета (золедронат) назначается в дозе 4 мг и вводится в/в в течение 15 мин. Доза бондроната (ибандроната) составляет 4-8 мг, препарат вводится в/в в течение 2 ч.
При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозах - 16 мг/сут. Другим вариантом лечения является интенсивная системная химиотерапия. Обычно используются схема VAD и ее аналоги.

Профилактика и лечение почечной недостаточности при множественной миеломе занимают особое место. С целью своевременной профилактики развития острой почечной недостаточности необходимо снижение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли. Особое внимание необходимо уделять своевременной диагностике, а также лечению мочевой инфекции. Кроме того, перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках почечной недостаточности необходима предварительная гидратация. Гидратация также необходима во время инфекции в связи с опасностью развития острой почечной недостаточности.

Основными методами лечения почечной недостаточности, обусловленной миеломой, являются адекватная химиотерапия и гидратация. Следует учитывать тот факт, что мелфалан не является нефротоксичным препаратом. Тем не менее, больным множественной миеломой, страдающим почечной недостаточностью, его необходимо назначать в сниженных дозах из-за повышения риска развития миелосупрессии, обусловленной нарушением выведения препарата почками. При почечной недостаточности следует отдавать предпочтение программе VAD, так как она отличается малой гематологической токсичностью и быстрым противоопухолевым действием. Почечная недостаточность может быть обратимой при адекватной гидратации и химиотерапии. При тяжелой уремии показан гемодиализ или использование других методов экстракорпоральной детоксикации. При высоком уровне моноклонального белка для лечения почечной недостаточности больным миеломой проводят плазмаферез. Некупирующаяся в течение 1 - 1,5 мес. почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе - на трансплантацию почки.

При синдроме гипервязкости с кровоточивостью, когда уровень белка сыворотки крови превышает 130-140 г/л, используется плазмаферез. Абсолютным показанием к его проведению является парапротеинемическая кома.

Анемия развивается у большинства больных множественной миеломой. Эффективная химиотерапия обычно сопровождается повышением уровня гемоглобина. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитной массы. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых больных и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии используется эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных миеломой. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Эффект лечения проявляется через 1-2 мес. терапии. Использование эритропоэтина избавляет от необходимости гемотрансфузий и позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.

Глубокая гранулоци гопения или тромбоцитопения в момент установления диагноза множественной миеломы встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. В этом случае не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствущей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирущие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ и компонентную гемозаместительную терапию.

Лечение инфекционных осложнений проводится в соответствии с общими принципами лечения больных с иммунодефицитом. В последние годы в связи с интенсификацией программ химиотерапии глубокая нейтропения у больных множественной миеломой развивается довольно часто. В период нейтропении инфекции могут протекать атипично. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, в связи с чем необходимо назначение антибиотиков широкого спектра действия. При выборе антибактериального препарата следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков: гентамицина, канамицина, стрептомицина. Одновременно с антибактериальной назначается противогрибковая терапия (дифлюкан, низорал и др.).

Грибковые инфекции часто развиваются при лечении дексаметазоном в высоких дозах или другими глюкокортикоидами. Риск развития грибковых инфекций также увеличивается в период нейтропении после высокодозного лечения. С профилактической целью обычно используются дифлюкан, низорал. Основным препаратом для лечения грибковых инфекций является амфотерицин В, но при его назначении необходим тщательный контроль функции почек и соответствующая коррекция дозы препарата при появлении признаков нефротоксичности.

С целью профилактики инфекционных осложнений используются препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в месяц. На фоне химиотерапии, особенно во время первых курсов лечения, с профилактической целью можно использовать бисептол, ципрофлоксацин.