Болезнь Аддисона одна из самых распространённых патологий эндокринной системы среди молодых собак. Гипоадренокортицизм. Болезнь Адиссона

Болезнь Аддисона у собак - заболевание характеризующееся нарушением правильной работы надпочечников.

Рассмотрим в подробностях возникновение болезни. Какие симптомы характерны для данной болезни. Как проводится лечение данного заболевания.

Функция надпочечника

Парные железы, эндокринные. Находятся на верхней части самих почек. Благодаря им поддерживается оптимальный уровень гормонов в организме песика.

Любая болезнь, оказывающая воздействие на данные железы, может оказать влияние в целом на весь организм пса. При болезни Аддисона, надпочечники производят в недостатке стероидные гормоны.

К примеру, кортизол напрямую влияет на метаболизм жиров, белков, углеводов. Следственно, на нормальный баланс глюкозы в крови. Также, стероиды надпочечника играют роль в обмене ионов клеток эпителия.

В организме может теряться калий, удерживаться натрий. Болезнь Аддисона у собак напрямую влияет на биохимические показатели крови. Причем, сопровождающие ее симптомы, для нее не специфичны.

Признаки

Что можно заметить у собаки при протекании болезни:

отказ от еды;
теряется вес;
летаргический сон;
жажда;

Как видите, данные признаки характерны и для других заболеваний. По этой причине обнаружить заболевание Аддисона не всегда представляется возможным.

Больше всего такие признаки болезни отчетливо проявляются при различных стрессах, либо периодически. Болезнь напрямую зависит от протекающих процессов в иммунной системе, разрушаются ткани в надпочечниках.

Острые приступы болезни Аддисона характеризуются:

слабость;
аритмия;
пониженное сердцебиение.

При обнаружении таких симптомов необходимо срочно обратиться в ветеринарную клинику для проведения своевременного лечения.

Диагностика

Пол, порода не имеет значения, больше всего подвержены молодые самки. Некоторые породы имеют генетическую предрасположенность. Сдают кровь на биохимию для измерения уровня кортизола в крови.

Проводят тест на наличие специальных гормонов. Забирают первый образец крови, вводят гормон. Спустя некоторое время делают второй забор. Измеряют уровень кортизола в обоих заборах. Результаты сравнивают.

При наличии болезни Аддисона, кортизола в анализах будет мало. При лечении используют специальные стероиды, вводят оральным способом. В некоторых случаях внутримышечно.

При правильном лечении, все признаки заболевания исчезнут после непродолжительного времени. Для каждого песика назначают индивидуальный курс лечения.

Доводилось ли Вам встречать болезнь Аддисона у собак? Какие меры предпринимали?

В N 3/2000 "ПУДЕЛЬ-РЕВЮ" мы познакомили вас с результатами тридцати лет работы American Kennel Club по организации специальных Фондов и Регистров для исследований врожденных (наследуемых, "семейных") заболеваний собак. Инициатором и организатором многих исследований был Poodle Club of America. Мы также решили более подробно познакомить вас с теми болезнями, к которым, по мнению американских исследователей, очень предрасположены пудели, например Sebaceous adenitis (воспаление сальных желез), которой посвящена статья в этом же номере журнала.

На этот раз тема обзора - одно из нарушений функции надпочечников - хроническая недостаточность их коркового слоя. Для обозначения этой болезни в человеческой и ветеринарной медицине употребляется несколько названий:
- АДДИСОНОВА БОЛЕЗНЬ (Addison`s disease) - MORBUS ADDISONI
- БРОНЗОВАЯ БОЛЕЗНЬ (bronzed skin)
- ХРОНИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (Chronic adrenal cortical insufficiency)

Для того, чтобы причина и симптомы этой болезни стали более понятными, придется пояснить,

ЧТО ТАКОЕ НАДПОЧЕЧНИКИ И КАКОВА ИХ ФУНКЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ.

Надпочечники (Clandulae suprarenales) - эндокринные железы, расположенные на почках, имеют жизненно важное значение. У корковой и мозговой части надпочечников различное происхождение и функция.

Клетки КОРЫ надпочечников вырабатывают свыше 40 стероидных соединений. Они различаются и по химическому строению и по физиологическим свойствам (минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены). Три соединения из образующихся в коре надпочечников - альдостерон, кортикостерон и гидрокортизон (кортизол) - являются истинными гормонами и поступают в оттекающую от надпочечников кровь. Функция коры надпочечников контролируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ),который вырабатывается гипофизом [гипофиз - эндокринная железа, расположенная у основания головного мозга]. Удаление гипофиза приводит к атрофии коры надпочечников, в норме остается лишь её клубочковая зона, регулирующая соотношение натрия и калия в организме. Если нарушается функция и этой зоны коры надпочечников, то натрий выводится с мочой, а калий накапливается в сыворотке крови. Смерть животных после удаления надпочечников вызвана потерей организмом натрия и отравлением большими количествами калия. Важно отметить связь коры надпочечников с тимусом (зобная или вилочковая железа). У больных аддисоновой болезнью, при которой повреждены надпочечники, часто наблюдается увеличение тимуса. Кора надпочечников играет существенную роль в адаптации организма к неблагоприятным воздействиям. При недостаточности коры надпочечников животные более подвержены воздействию микробов, токсинов, температурных и др. факторов.

Клетки МОЗГОВОЙ части надпочечников вырабатывают норадреналин и адреналин - гормоны, влияющие на сердечно-сосудистую систему (вызывают повышение кровяного давления). Под влиянием этих гормонов увеличивается уровень сахара в крови, повышается скорость расщепления гликогена в печени, исчезает гликоген из мышц [гликоген - животный крахмал, полисахарид - резервное вещество легко превращающееся в глюкозу]. Эти гормоны оказывают определенное действие и на жировой обмен, на уровень поглощения кислорода, а следовательно, на температуру тела и основной обмен.

КАК ПРОЯВЛЯЮТСЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Нарушение функции коры надпочечников (гипофункция, гиперфункция) проявляется в острой и хронической форме. В данном обзоре мы рассмотрим хроническую форму недостаточности (гипофункцию) коры надпочечников, называемую гипокортикостероизм (гипоадренокортицизм) или аддисонова (бронзовая) болезнь.
Впервые это заболевание описал английский врач Аддисон в 1855г. Он отметил, что в его основе лежат разрушающие изменения в тканях надпочечников а внешние проявления (симптомы) обусловлены хронической недостаточностью функции их коркового слоя.

У людей это сравнительно редкое заболевание, отмечается чаще у мужчин 30-50 лет, совсем редко у детей и стариков.

ПРИЧИНЫ. У людей - в основном, туберкулезное поражение надпочечников или другие инфекции, опухоль, иногда хирургическое вмешательство, иногда гнойный процесс, кровоизлияние, т.е. все, что может привести и приводит к резкому истончению коркового слоя (атрофии). Как следствие этого - недостаточность поступления в организм гормонов корковой ткани надпочечников, что в свою очередь, приводит к СОСУДИСТОЙ ГИПОТОНИИ, НАРУШЕНИЮ СОЛЕВОГО ОБМЕНА , СНИЖЕНИЮ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ, НАРУШЕНИЮ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, СНИЖЕНИЮ СОПРОТИВЛЯЕМОСТИ ИНФЕКЦИЯМ, МЕЛАНОДЕРМИИ (усиленная пигментация кожи). Еще одной причиной атрофии коры надпочечников, ведущей к развитию аддисоновой болезни, может быть поражение мозга (в т.ч. гипофиза) приводящее к нарушению продукции АКТГ, который в норме контролирует функцию коры надпочечников.

СИМПТОМЫ АДДИСОНОВОЙ БОЛЕЗНИ у человека и животных:
- нарастающая общая слабость, понижение тонуса мышечной системы, понижение артериального давления (100/80), апатия или повышенная психическая возбудимость, бессоница
- отсутствие аппетита, тошнота, рвота, то запоры, то поносы,
боли в животе и пояснично-крестцовой области, кишечное кровотечение, потеря веса может доходить до крайней степени истощения
- наиболее характерный симптом - усиленная пигментация кожи и появление темных пятен на слизистых оболочках губ, десен, внутренней поверхности щек, на языке и небе
- сложные нарушения обмена веществ (углеводного, белкового, солевого) - при анализе крови обнаруживается уменьшение концентрации натрия и хлора и увеличение калия, неорганического фосфора, небелкового азота, снижение общего количества эритроцитов и гемоглобина, лимфоцитоз, замедление РОЭ, явления гипогликемии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО подобные проявления вызывают у подопытных животных путем удаления корковой части надпочечников. Установлено - если животному оставляют даже небольшую часть ткани коры надпочечника, это предотвращает развитие подобных явлений.

ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ - С применением современных методов лечения, в течении аддисоновой болезни могут происходить более или менее длительные ремиссии, во время которых состояние больного улучшается. Но затем вновь наступает обострение. Особую опасность представляют внезапные кризы надпочечниковой недостаточности, которые могут привести к коме.

ДИАГНОЗ - большую диагностическую ценность представляют данные исследования выделения с мочой продуктов метаболизма андрогенных гормонов, количество которых при аддисоновой болезни резко снижается. Ставя диагноз по внешним симптомам, следует иметь в виду, что усиленная кожная пигментация, может наблюдаться не только при аддисоновой (бронзовой) болезни, но также при некоторых формах цирроза печени, воспалительных гинекологических заболеваниях, злокачественном малокровии, пеллагре и других заболеваниях.

ПРОГНОЗ - применение синтетических гормонов коры надпочечника (заместительная гормонотерапия - кортизон и дезоксикортикостерон) улучшает прогноз, особенно при атрофической форме аддисоновой болезни. Если предполагается туберкулезная форма или другие инфекции, назначают противотуберкулезные препараты и антибиотики.

Теперь, когда вам стало ясно какова роль надпочечников в организме и что происходит с ними при болезни Аддисона, познакомлю вас с тем, что об этом заболевании пишут американские исследователи и кинологи.

"Мы, ветеринары, можем распознать и лечить болезнь, но мы не можем предотвратить ее возникновение. Это - дело заводчиков (разведенцев)." D. Bruyette

КАКИХ СОБАК ПОРАЖАЕТ БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА.
Болезнь Аддисона поражает кору надпочечников у собак и, так же как у других животных и людей, приводит к ее прогрессирующей атрофии. При отсутствии лечения это смертельно для собаки. Болезнь неизлечима, но ее развитие и течение можно контролировать при помощи введения препаратов заместительной гормональной терапии, т.е. очень дорогих медикаментов.
Ранее считалось, что адиссонова болезнь обычно проявляется у сук малых и средних по размеру пород. Единственным исключением по размеру считались большие пудели. Доктор вет.мед. David Bruyette (Ун-т штата Канзас) в своем сообщении от 1994г утверждал, что аддисонова болезнь распространена в основном среди собак малого и среднего размера, а не среди крупных собак. Но Jo Ann S. Rogers не согласна с ним, поскольку знает сама или от ветеринаров о многих крупных собаках, пораженных этой болезнью (например, сибирский хаски, пойнтер, бордер колли, португальская водная собака, акита). Она не сомневается, что и в других породах есть эта проблема. Более того, выясняется, что аддисонова болезнь поражает не только сук, но и кобелей. Уже отмечены случаи заболевания 6-7 мес. щенков.

БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА И ПУДЕЛИ.
Материалы научного семинара, организованного Poodle Club of America, особенно доклад д-ра Edward Feldman "Пудель и его гормоны", а также статьи Jo Ann S. Rogers, о наблюдениях за собственными большими пуделями, страдающими болезнью Аддисона (Poodle Variety au-sp/93, ap-mj/1994; oc-nv/94-jan/95), вызвали огромное количество откликов читателей. Одним нужна была дополнительная информация а другие делились собственным опытом. Одна из авторов писем в Poodle Variety рассказала, что показывала свою суку большого пуделя, находившуюся в критическом состоянии, пяти опытным ветеринарам и получила пять противоречивых диагнозов пока один молодой ветеринар не поставил правильный диагноз, прописал заместительную гормонотерапию (Florinef + Prednizon) и, тем самым, спас собаку. Многие сообщали, что ветеринары к которым они обращались, испытывали трудности при постановке диагноза.
К счастью, ассоциации ветеринарных врачей стали проводить регулярные семинары и круглые столы по проблеме болезни Аддисона и североамериканские ветеринары теперь лучше знают эту проблему. Но за последнее десятилетие лишь немногое изменилось в лечении этой болезни, зато уточнилась диагностика и случаи выявленного заболевания участились. Это связано также с привлечением внимания к болезни Аддисона и знанием ее симптомов не только ветеринарами но и владельцами собак.

ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА НАСЛЕДСТВЕННОЙ?

Это первый вопрос, который должен прийти в голову разведенцам. Да, это болезнь наследуемая. Например, в 1988 году было установлено, что из числа собак входящих в пять поколений одного семейства породы большой пудель каждой четвертой (т.е.25%) был поставлен диагноз адиссоновой болезни. Это сообщение было представлено д-ром вет.мед. E.Shaker, Hurvitz и Peterson в статье "Гипоадренокортицизм в родственной группе (семье) собак породы большой пудель" (Journal of American Veterinary Medicine Association). "Данное семейство больших пуделей предоставляет доказательство наследственной предрасположенности к гипоадренокортицизму собак." Этот факт должен служить серьезным предупреждением для заводчиков!
В июне 1992 года в Pure-Bred American Kennel Gazette в статье д-ра вет.мед. Lauren A. Trepanier "Использование стероидов для собак" отмечено, что "некоторые черные большие пудели имеют семейную предрасположенность к болезни Адиссона." Это мнение подтвердил и д-р D.Bruyette, опубликовав вместе с T.L. Medinger и D.A.WWilliams статью (JAVMA, 1993) "Sever Gastrointestinal Tract Hemmorrhage in Three Dogs with Hypoadenocorticism." Он считает, что заболеваемость в поголовье больших пуделей болезнью Аддисона исключительно высока, больше одного на двадцать пять собак.

Когда д-ра D. Bruyette спросили о том, что нужно сделать в связи с участившимися случаями заболевания, он ответил - "Мы, ветеринары, можем распознать и лечить болезнь, но мы не можем предотвратить ее возникновение. Это - дело заводчиков (разведенцев). Они не должны использовать в разведении пораженных животных, но продолжают это делать и заболеваемость растет. Вообще говоря, если собака имеет какое-либо родство с собакой, пораженной аддисоновой болезнью, - ее нельзя использовать в разведении." Он продолжил - "Пока мы не установили порядок наследования заболевания, однако возможно, что данное болезненное состояние наследуется как рецессивный признак. Мы полагаем, что это одно из аутоиммунных заболеваний, поскольку организм как бы сам разрушает собственные адренальные железы."
Д-р D. Bruyette предполагает, что заводчики могли бы собрать и систематизировать родословные семейств, в которых встречается аддисонова болезнь. Возможно, это было бы достойной задачей и для Американского пудель-клуба. Он считает, что решение проблемы осложняется тем, что часть заводчиков заботится не о благе породы, а о том как бы поскорей и подороже продать щенков. Так например, Jo Ann S. Rogers сообщает о таком ответе заводчика: "Не буду я никого обследовать. И так столько потратили на их выращивание! Может, мы просто что-то сделали не так. Снова повяжем и следующих щенков вырастим правильно, и все будут здоровы". Но к тому времени когда у щенка проявится аддисонова болезнь, то уже его новому владельцу а не тем нерадивым размножателям придется принимать страшное решение - тратить или нет время и деньги на сохранение жизни своему больному любимцу, напоминает Jo Ann S. Rogers.

АНАЛИЗЫ, ТЕСТЫ.
Поражение болезнью Аддисона может быть выявлено при анализе крови, т.к. содержание натрия становится низким, а калия, наоборот, - увеличивается. Если такой дисбаланс натрия/калия
вызван адренальной недостаточностью и остается без лечения, у
собаки наступает кризис аддисоновой болезни и она погибает. Если ваш ветеринар выявит адренальную недостаточность, то он захочет также провести тест АКТГ-стимуляции (тест на адренокортикотропный гормон) для того, чтобы определить нет ли еще одной проблемы - нарушения работы гипофиза (об их взаимосвязи см. выше).
Диагностические тесты не очень дороги. Во всяком случае, препараты необходимые всем собакам на склоне лет стоят дороже. Но тот, кто душой и сердцем связан со своим пуделем, принимает решение поддерживать собаке жизнь и ради этого не жалеет ни денег ни времени.

ЛЕЧЕНИЕ первичного заболевания заключается обычно в гормонозамещающей терапии. Если же выявлены вторичные инфекции или осложнения, то назначаются антибиотики и другие препараты, которые помогут с ними справиться.
Д-р. Bruyette считает, что хозяева собак, больных аддисоновой
болезнью должны поддерживать тесный контакт со своими ветеринарами и проводить проверку собак несколько раз в году. Один из важных параметров проверки - анализ крови на электролитный баланс (натрий/калий). Он утверждает, что если за собакой, подверженной аддисоновой болезни, установлен надлежащий уход, то прогноз нормального течения жизни положительный. Но стоит отметить, что "надлежащий уход" очень дорог и отнимает много времени. Лекарства и гормональные препараты больная собака должна получать в строго определенное время - иначе у нее может наступить адренальный криз. Есть обнадеживающая новость - фармацевтическая фирма Ciba-Geigy получила новый препарат, для контроля течения аддисоновой болезни, который должен пройти тестирование в Федеральном агенстве по лекарствам (Federal Drug Agency). Новое стероидное лекарство вводится в виде инъекций всего-лишь раз в 25-30 дней. Это несомненное преимущество по сравнению с имеющимся сейчас препаратом, который необходимо вводить каждые 12 часов.

Авторы сообщений в Poodle Variety сожалеют, что, несмотря на усилия предпринятые ассоциацией ветеринаров, многие врачи до сих пор недостаточно знакомы с этой болезнью. И вместо того, чтобы поставить правильный диагноз, часто считают, что у собаки проблемы с почками, которые действительно имеются, но не являются основной (первичной) проблемой. Это всего лишь один из симптомов.

Важно прислушаться к следующему мнению американских исследователей - собаки пораженные болезнью Аддисона не должны использоваться в разведении по двум причинам:
первая - чтобы избежать дополнительного стресса и дополнительной нагрузки на больной организм;
вторая, и наиболее важная потому, что аддисонова болезнь оказалась наследуемой ("семейной").

Обзор составила Н.А.Масленникова
***** При подготовке обзора были использованы материалы, опубликованные в журналах "Pudel-Inter-National"(IV/93), "Poodle Variety"(1993-98гг). ежегодниках "Poodles. All About America`s Favorite Dogs. Vol.7"(1999) и "Dogs USA. Special International Edition"(1999), а также статьи по соответствующим темам из "Ветеринарной энциклопедии" и "Большой медицинской энциклопедии" (Москва, изд-во "Советская энциклопедия") *****

Болезнь Аддисона

Это заболевание надпочечников, которое приводит к дефициту либо глюкокортикоидов, либо минералокортикоидов, либо и тех и других.

Надпочечники

Эндокринные железы, располагаются на почках, различают поверхностную часть (кору, или корковый слой), и внутреннюю (мозговое вещество) .Имеют жизненно важное значение. У корковой и мозговой части надпочечников различное происхождение и функция.

Клетки КОРЫ надпочечников вырабатывают свыше 40 стероидных соединений (минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены). Три соединения из образующихся в коре надпочечников - альдостерон, кортикостерон и гидрокортизон (кортизол) - являются истинными гормонами и поступают в оттекающую от надпочечников кровь. Функция коры надпочечников контролируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ),который вырабатывается гипофизом (гипофиз - эндокринная железа, расположенная у основания головного мозга). Кора надпочечников играет существенную роль в адаптации организма к неблагоприятным воздействиям. При недостаточности коры надпочечников животные более подвержены воздействию микробов, токсинов, температурных и других факторов.

Клетки МОЗГОВОЙ части надпочечников вырабатывают норадреналин и адреналин - гормоны, влияющие на сердечно-сосудистую систему (вызывают повышение кровяного давления). Под влиянием этих гормонов увеличивается уровень сахара в крови, повышается скорость расщепления гликогена в печени, исчезает гликоген из мышц (гликоген - животный крахмал, полисахарид - резервное вещество легко превращающееся в глюкозу). Эти гормоны оказывают определенное действие и на жировой обмен, на уровень поглощения кислорода, а следовательно, на температуру тела и основной обмен.

Этиология:

Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона) процесс затрагивает непосредственно надпочечники.
- иммуноопосредованное поражение ткани коры надпочечников (идиопатическая атрофия коры надпочечников), чаще всего наблюдается недостаток и глюкокортикоидов, и минералокортикоидов.
-разрушение коры надпочечников (инфекционный процесс, инфильтративный и сосудистый процесс), реже причиной может стать опухолевый или гранулематозный процесс, травма или амилоидоз.
Вторичная недостаточность коры надпочечников. Связана с патологическим процессом в гипофизе или гипоталамусе. Встречается значительно реже первичной недостаточности коры надпочечников.
- недостаточность АКТГ (новообразование, травма, воспалительный процесс в области гипоталамуса/гипофиза).
-преобладает недостаточность глюкокортикоидов, секреция минералокортикоидов в большинстве случав нормальная.
Ятрогенный гипоадренокортицизм. В следствие длительного применения препаратов глюкокортикоидов, вызывающих атрофию коры надпочечников (симптомы могут появиться после резкой отмены препаратов), хирургическое удаление обоих надпочечников при синдроме Кушинга.

Как проявляется?

Для болезни характерны неспецифические симптомы.

Острая недостаточность надпочечников, связана с гиповолемическим шоком (криз Аддисона), проявляется апатией, анорексией, коллапсом, слабым пульсом, брадикардией, обезвоживанием и гипотермией. Это состояние является угрожающим для жизни.
Хроническая недостаточность надпочечников: перемежающаяся анорексия, рвота, диарея, потеря массы тела, апатия, мышечная слабость, снижение способности к нагрузкам, мышечная дрожь, полиурия, полидипсия, болезненность живота, мелена, примесь крови в кале. Эти симптомы не специфичны и могут усиливаться при стрессовой ситуации. Часто быстрое улучшение у подобных животных происходит при проведении симптоматического лечения в виде внутривенных инфузий (капельниц) с использованием глюкокортикоидов. Однако после их отмены признаки заболевания возвращаются.

Есть ли предрасположенность к заболеванию?

Очень редко встречается у кошек. Болезнь Аддисона может возникнуть в любом возрасте собаки независимо от породы или пола животного. Она наиболее распространенна среди молодых некастрированных сук. Такие породы собак как датский дог, португальская водяная собака, ротвейлер, пудель стандартный и вест хайлендуайт терьер генетически могут быть предрасположены к развитию болезни Аддисона.

Как поставить диагноз?

Диагноз «Гипоадренокортицизм» ставится комплексно на основании данных анамнеза, результатов физикального обследования и подтверждается лабораторными методами диагностики.

У животных с подозрением на гипоадренокортицизмнеобходимо провести следующие диагностические исследования:

Общий клинический анализ крови. Лимфоцитоз и эозинофилия (т. е. отсутствие у больных животных лейкограммы стресса). Часто развивается легкая нормохромная, нормоцитарная, нерегенеративная анемия, но в большинстве случаев она выявляется лишь после коррекции обезвоживания. У животных с меленой анемия может быть выраженной и, в конечном итоге, регенеративной.
Биохимический анализ крови.
Преренальная азотемия,
Гиперкалиемия,
Гипонатриемия (отношение концентрации Na и K менее 27/1),
Гиперкальциемия,
Гипогликемия,
Метаболический ацидоз,
Иногда повышение ферментов печени
Анализ мочи. Плотность 1,015-1,030. Этот показатель свидетельствует против предположения о преренальной причине азотемии и подтверждает первичность почечной недостаточности.
Визуальная диагностика.
На рентгенограмме грудной полости можно обнаружить признаки гиповолемии - уменьшение размеров сердца, каудальной полой вены, печени. Недостаточное кровоснабжение и и гиперинфляция легких из-за недостаточного объема.
На УЗИ – сильное истончение коры надпочечников.
На ЭКГ– признаки гиперкалиемии – брадикардия, отсутствие зубцов Р, высокий заостренный зубец Т, увеличение продолжительности комплекса QRS и др.
Стимулирующая проба с АКТГ(определяют уровень кортизола в сыворотке до и после введения АКТГ).Собака с болезнью Аддисона имеет низкий базовый уровень картизола, который не повышается после стимуляции АКТГ. АКТГ обычно стимулируют кору надпочечников к выработке глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Отсутствие реакции надпочечников на АКТГ, влечет неправильную выработку гормонов, что приводит к появлению клинических признаков, связанных с болезнью.

Дифференциальный диагноз

Аддисонический криз - острая недостаточность коры надпочечников и характеризующихся сосудистым коллапсом и шоком. У многих пациентов также выявляются изменения ЭКГ, связанные с гиперкалиемией, признаки шокового состояния, включая снижение чувствительности, удлинение времени наполнения капилляров, бледность слизистых оболочек, гипотермию и слабый нитевидный пульс.

Как лечить?

Острая недостаточность коры надпочечников (криз Аддисона) требует незамедлительной интенсивной терапии в стационаре. Лечение направлено на восполнение объема жидкости в организме. После восстановления объема циркулирующей крови переходят к заместительной терапии глюкокортикоидами (глюкокортикоиды обычно не вводят до взятия теста с АКТГ и введения начальной ударной дозы растворов), коррекции электролитных нарушений, гипогликемии и ацидоза.

После стабилизации состояния животного, когда оно начинает самостоятельно потреблять пищу, переходят на поддерживающую терапию минералокортикоидами.

При хроническом течении болезни показана пожизненная заместительная терапия минералокортикоидами. Регулярный контроль анализов крови на электролитный баланс (натрий /калий), мочевины и креатинина.

Благоприятный при первичной недостаточности надпочечников и регулярной медикаментозной терапии, при вторичной недостаточности (встречается крайне редко) прогноз от осторожного до неблагоприятного в связи с возможной опухолью гипофиза.

Гипоадренокортицизм - эндокринное заболевание, характеризующееся нарушением работы надпочечников, дефицитом жизненно важных гормонов (глюкокортикоидов, минералкортикоидов).

Надпочечники - парные эндокринные железы, расположенные рядом с почками. Каждая железа состоит из двух слоев - коркового (внешнего) и мозгового (внутреннего слоя). Надпочечники вырабатывают 2 жизненно важных гормона, которые регулируют внутренние процессы метаболизма и обеспечивают нормальное функционирование организма в целом. Так, во внешнем слое происходит образование гормона кортизола (стрессовый гормон), в мозговом - альдостерона.

Кортизол - основной гормон класса глюкокортикостероидов, действует практически на любые ткани организма, регулирует метаболизм глюкозы, белковый, липопротеидный обмен, стимулирует формирование эритроцитов, регулирует артериальное давление, противодействуя стрессу, подавляет воспалительные реакции.

Альдостерон - основной гормон класса минералкортикостероидов, обеспечивает регуляцию калия, натрия, контролирует водный баланс в организме.

При болезни Аддисона, в большинстве случаев, нарушается выработка обоих гормонов, однако, есть животные, у которых наблюдается дефицит либо минералкортикоидов, либо глюкокортикоидов. Также надпочечники отвечают за выработку андрогенов и эстрогенов (половых гормонов), но их дефицит при данном заболевании не имеет клинического значения.

Причины

В большинстве случаев патология развивается на фоне аутоиммунного повреждения клеток железы, сильной деструкции ткани. Клинически отсутствие продукции гормонов проявляется тогда, когда разрушено уже более 90% органа. К менее распространенным причинам относится травма, инфекция надпочечников.

Наиболее типичные симптомы:

диарея;
летаргия, депрессия, снижение толерантности к нагрузкам;
потеря веса;
общая слабость .

Состояние собаки может временно ухудшаться или улучшаться по мере прогрессирования болезни. Типично нарастание симптоматики при стрессе пациента.

Следует помнить, что заболевание может переходить в Аддисонов криз - угрожающее жизни состояние, сопровождающееся падением артериального давления, нарушением сердечного ритма, выраженным электролитным дисбалансом. Терапия возможна только в условиях стационара . Показана внутривенная инфузия , мониторинг жизненно важных показателей.

Диагностика

Врач проводит физикальное обследование , подробный осмотр пациента. Лабораторная диагностика включает в себя клинический и биохимический анализ крови. Определение уровня гормонов в крови и окончательная постановка диагноза происходит при проведении теста на стимуляцию АКТГ. Врач измеряет уровень кортизола до и после введения адренокортикотропного гормона (АКТГ). Также возможно измерение уровня альдостерона в крови.

Лечение

Если задаться вопросом, насколько часто мы сталкиваемся в своей повседневной практике с болезнью Аддисона, скорее всего, в первую очередь мы ответим: нет, не часто. Так ли это на самом деле? Возможно, мы несколько ошибаемся в нашем представлении, так как болезнь Аддисона относится к разряду самых распространённых патологий эндокринной системы среди молодых собак. Не исключено, что в некоторых случаях мы просто не можем интерпретировать данные пациента, чтобы правильно поставить диагноз. Недаром болезнь Аддисона (гипоадренокортицизм) во всём мире именуют «Великим симулятором» - крайне верный термин, который говорит сам за себя: великий – это слово не требует синонимов; симулятор – имитатор, мастер маскировки; гипоадренокортицизм, дословно: мало адренокортикоидных гормонов. Что мы получаем в итоге? Гипофункцию коры надпочечников, которая обладает колоссальной способностью путать клиницистов и наводить на ложный след, так как может проявляться стертой и неспецифической симптоматикой, сходной с клиническими проявлениями многих других заболеваний.Болезнь всегда врождённая

Наверное, если мы представим себе типичного пациента с гипоадренокортицизмом, то обязательно вспомним несколько случаев из своей практики, которые по симптомам, скорее всего, следовало диагностировать как болезнь Аддисона, но по тем или иным причинам мы о ней просто не подумали.

Какие классические признаки гипоадренокортицизма? Если мы коснёмся типичной формы болезни (сочетание недостатка минералкортикоидов и глюкокортикоидов), то обычно это молодая собака, у которой нередко ведущими симптомами достаточно длительное время являются периодические желудочно-кишечные расстройства, которые могут сопровождаться также меленой и/или гематохезией; вялость; отставание в росте и развитии; летаргия; дегидратация. При этом симптомы могут чередоваться с периодами нормального состояния собаки. Подавляющее большинство пациентов – это действительно молодые собаки! В литературных источниках отмечено, что болезнь регистрировалась в возрасте от 2-х месяцев до 14 лет. Но среднестатистические данные варьируют в диапазоне до 1.5 - 2-летнего возраста.

Болезнь нередко имеет врождённый характер. Отмечена генетическая предрасположенность у некоторых пород, таких как стандартный пудель, бордер-колли, дог, ротвейлер, пшеничный и вест-хайленд терьеры, португальская водяная собака, новошотландский ретривер. При этом собака рождается клинически здоровой, несмотря на уже имеющееся заболевание. Симптомы появляются в том возрасте, при достижении которого недееспособной становится более 90% коры надпочечников. Пока кора надпочечников активна хотя бы на 10% у животного не проявляются очевидные признаки.

В связи с комплексом смазанных симптомов чаще всего такие пациенты получают неспецифическую терапию из-за подозрения на какие-либо гастроэнтерологические патологии, и нередко даже выздоравливают, но только на время.

Очевидным диагноз становится чаще всего тогда, когда мы сталкиваемся с состоянием «Криза Аддисона». По сути криз – это гиповолемический шок и коллапс. Он характеризуется всем симптомокомплексом любого гиповолемического шока, кроме следующих немаловажных исключений:

Наличие у собаки брадикардии. Этот симптом сам по себе мало сопоставим с состоянием шока, поэтому при его обнаружении следует подумать в первую очередь о гипоадренокортицизме!

В таблице 1 приведены сведения клинических данных, отмеченных у собак при различных степенях дегидратации. Независимо от степени дегидратации (их количество сведено до трёх основных: 5%, 10%, 15%), отличительной особенностью становится брадикардия.

Таблица 1 . Отличие клинических данных при основных степенях дегидратации.

Признаки	Степени дегидратации
Признаки	Лёгкая	Средняя	Тяжёлая
Потеря веса (%)	5	10	15
Дефицит жидкости (мл/кг)	50	100	150
Сознание	Ясное	Спутанное	Ступор
Слизистые оболочки	Сухие	Очень сухие	Запекшиеся
Кожная складка на холке	Расправляется через 3-5 сек	Расправляется через 8-10 сек	Не расправляется
ЧСС (уд/мин)	Гипоперфузия, гиповолемия сочетаются с брадикардией!!!
АД (мм.рт.ст)	Норма (сред. АД выше 80)	Несколько снижено	Низкое
Глазные яблоки	Норма	Умеренно запавшие	Значительно запавшие
Диурез	Норма	Снижен	Значительно снижен
Дыхание (дых. движений)	Норма (до 20)	Глубокое	Глубокое и частое

Нередко таких пациентов сопровождает состояние гипогликемии.
Данные анамнеза помогут правильно интерпретировать причину произошедшего.

По такой схеме развивается классическое течение типичной формы гипоадренокортицизма. Но есть вероятность столкнуться и с атипичным проявлением болезни, связанной лишь с недостаточным синтезом глюкокортикоидов. В этом случае у пациента не разовьётся криз Аддисона в его истинном понимании, и не будет наблюдаться дегидратация. Клиническая картина будет характеризоваться в основном периодическими желудочно-кишечными расстройствами, гипогликемией, вялостью, отставанием в росте и развитии.

В таблице 2 представлены сводные данные о характеристике основных симптомов и данных физикального осмотра в зависимости от того, какой формой болен пациент.

Таблица 2. Обобщённые данные о симптомах, характеризующих дефицит глюкокотрикоидов и минералкортикоидов.

Дефицит гормонов	Клинические признаки	Результаты клинического обследования
Дефицит глюкокортикоидов	Анорексия	Пониженная упитанность
	Рвота/диарея	Обезвоживание
	Апатия/слабость	Апатия, слабость
	Дрожь/тремор	Дрожь/тремор
	Полиурия/полидипсия	_______
	Абдоминальная боль	Абдоминальная боль
	Судороги	Гипогликемия
	Желудочно-кишечное кровоизлияние	Мелена или гематохезия
	Эпизодические спазмы мышц	Эпизодические спазмы мышц
Комбинированный дефицит глюкокортикоидов	Гиповолемический Коллапс	Гиповолемический Брадикардия Низкое качество пульса Гипотермия Пониженное время наполнения капилляров

Кроме анамнеза и характерных данных физикального осмотра нам также помогут поставить диагноз данные рутинных лабораторных тестов. По-прежнему важно определить, с какой формой болезни (типичной, атипичной) мы столкнулись и есть ли у пациента состояние криза.

В случае криза все рутинные исследования будут свидетельствовать о состоянии гиповолемии. В связи с этим нередко отмечаются признаки гемоконцентрации с повышением гематокрита, количества эритроцитов и гемоглобина. Однако при длительном течении болезнь нередко сопровождается анемией.

Экспресс-диагностика, необходимая при реанимации пациента, включает определение следующих основных параметров:

Гематокрит
рН крови
Маркеры уремии: креатинин, мочевина
Концентрация общего белка и альбумина
концентрация электролитов: Na++, К+, Cl-

Таблица 3. Основные изменения, характерные для пациентов с болезнью Аддисона в биохимическом профиле сыворотки крови и при проведении гематологического исследования.

Исследование	Часто	Редко
ОКА	Отсутствие стрессовой лейкограммы (лимфопении и эозинопении) у тяжело больного пациента: лимфоцитоз эозинофилия Нерегенеративные анемии хронических заболеваний	Желудочно-кишечные кровотечения могут привести к регенеративной анемии. Но, как правило, угнетение костного мозга приводит к ухудшению регенеративного ответа
Биохимия сыворотки	Азотемия (преренальная) Гипонатриемия Гиперкалиемия Гипохлоремия Гипогликемия Гиперкальциемия Гипоальбуминемия Гипопротеинемия (потери ЖКТ)	Анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия могут быть замаскированы гиповолемий!!!

Соотношение Na:К

НО! Это изменение не является патогномоничным симптомом. Примерно 10-30% собак имеют нормальные концентрации электролитов на момент постановки диагноза! Это происходит из-за ранней диагностики или проявлений атипичных случаев болезни.

Важно: диагноз не исключается, когда при наличии клинических признаков наблюдаются незначительные (или отсутствуют вовсе) электролитные изменения. Особенно, если пациент проходит диагностику уже после проведённой инфузионной терапии!!!

Зубец Т
Комплекс QRS
Изменение/исчезновения зубца Р
Волны, напоминающие синусоидную кривую

Гиперкалиемия может иметь разную степень выраженности: от лёгкой до тяжёлой.

Легкая степень соответствует концентрации К+ 5,5-6.5 ммоль/л. В этом случае при проведении электрокардиографии обычно характерно только увеличение высоты зубца Т. При концентрации К+, превышающей 6,5 ммоль/л, обычно наблюдается расширение комплекса QRS и уменьшение амплитуды QRS, увеличение длины P-волн и интервала P-R.

Тяжёлая степень развивается при К+ более 8,5 ммоль/л: P-волны могут полностью исчезать, возникают сердечная фибрилляция и асистолия. Эта степень гиперкалиемии наиболее жизнеугрожающая и требует экстренной помощи!

Методы визуальной диагностики играют вспомогательную роль при подтверждении диагноза и помогают осуществить дифференциальную диагностику.

При проведении рентгенографии грудной полсти отмечают последствия гиповолемии: микрокардия, микрогепатия, сужение просвета легочной артерии краниальной доли легкого, каудальной полой вены. Иногда с гипоадренокортицизмом сочетается мегаэзофагус. При развитии этого осложнения будут заметны характерные рентгенографические отклонения.

При проведении УЗИ брюшной полости отличительной особенностью часто становится гипоплазия обоих надпочечников. У собак надпочечники считаются гипоплазированными, когда левый надпочечник НО! Если изменений размеров этого органа не выявлено, то это не означает отсутствия у собаки болезни Аддисона.

«Золотым стандартом» подтверждения диагноза остаётся тест стимуляцией АКТГ.

Есть несколько условий, которые необходимо соблюдать при проведении теста:

Собака перед проведением пробы не должна получать экзогенных глюкокортикоидов (или после их последнего применения должно пройти не менее нескольких недель).

С эндогенным кортизолом не реагирует перекрёстно только дексаметазон. Но дексаметазон тормозит синтез эндогенного кортизола по истечении 4-6 часов с момента его введения. Соответственно, в случае крайней необходимости применения глюкокортикоидов, можно инъецировать дексаметазон. Однако в этом случае тест должен быть завершён не позднее 4-х часов с момента введения препарата.

Схематично порядок проведения теста можно изобразить следующим образом:

У большинства больных собак значения кортизола не определяются с помощью коммерческих тест-систем или составляют менее 28 нмоль/л в обеих пробах крови. В случае, когда концентрация базального кортизола окажется выше 56 нмоль/л, можно исключить гипоадренокортицизм.

Схематично порядок интерпретации теста можно изобразить следующим образом: на диаграмме указаны концентрации кортизола до и после стимуляции надпочечников адренокортикотропным гормоном (вертикальная ось, нмоль/л).

Другие (кроме болезни Аддисона) причины неадекватного или стертого ответа на стимуляцию АКТГ:

предшествующее лечение глюкокортикоидами, митотаном, трилостаном, кетоконазолом
ошибки, допущенные при введении АКТГ и проведении теста.

Лечение

Лечение пациента во многом зависит от того, на каком этапе был поставлен окончательный диагноз. При развитии криза первостепенным является проведение реанимационных мероприятий. В этом случае основные этапы лечения следующие:

Инфузионная терапия, цели которой:
- восстановление ОЦК;
- регуляция КЩО и водно-электролитного баланса;
- поддержание адекватного сердечного выброса;
- нормализация кислородно-транспортной функции крови;
- обеспечение организма пластическими и энергетическими субстратами.
Коррекция аритмии, электролитных расстройств.
Применение глюкоминералкортикоидов (при этом собаки с атипичной первичной формой первоначально требуют лечения с использованием только глюкокортикоидов).
Коррекция гипогликемии (1 г глюкозы на 1 кг массы тела).
Переливание компонентов крови при тяжёлой геморрагической анемии.
Коррекция тяжелого метаболического ацидоза.

Отдельным вопросом следовало бы рассмотреть коррекцию электролитных расстройств. Коррекция гиперкалиемии может проводиться любым из рекомендованных в литературе способов: применение смеси инсулин-глюкоза, препаратов кальция, форсирование диуреза. Но нередко гиперкалиемия купируется при начале инфузионной терапии и этиотропного лечения глюкоминералкортикоидами без применения дополнительных средств. Стойкая гиперкалиемия при концентрации К+ в крови до 7 ммоль/л требует только коррекции инфузионной терапии (усиление экскреции и «разбавление» сыворотки крови). При стойкой концентрации К+ в крови 7 ммоль/л и более рекомендована коррекция с использованием дополнительных методов:

Препараты кальция (они обеспечивают устранение токсического действия калия на сердце). 10% раствор глюконата кальция вводят внутривенно медленно из расчёта 50-100 мг/кг в течение нескольких минут. Эффект снижения порогового потенциала и повышения разницы потенциалов между потенциалом покоя и пороговым потенциалом клеточной мембраны виден в течение нескольких минут и длится примерно 20-30 минут. При этом в ходе инфузии необходим ЭКГ-мониторинг, чтобы вовремя выявить аритмии, вызываемые кальцием.
Перемещение калия внутрь клетки. С этой целью применяется смесь инсулин-глюкоза: 1-3 гр. глюкозы должны приходиться на каждую ЕД используемого инсулина короткого действия. Глюкозу вводят в физ. раствор для получения 5% -20% раствора декстрозы. Инсулин дозируется из расчёта – 0,1-0,2 ЕД/кг. Начальная скорость инфузии инсулина с постоянной скоростью составляет 0,05 ЕД/кг/час, инсулин разводится в 0.9% растворе натрия хлорида вместе с глюкозой. Скорость инфузии регулируется на основе почасового измерения уровня ГК. При этом возможно развитие гипогликемии даже через несколько часов после введения инсулина. С целью профилактики такого осложнения можно рекомендовать ежечасный контроль ГК.

Гипонатриемия заслуживает не меньшего внимания, чем гиперкалиемия.

НО! Внутривенное введение гипертонических растворов пациентам с тяжелой гипонатриемией опасно, так как быстрое повышение концентрации Na++ в сыворотке крови может привести к демиелинизации тканей головного мозга. На этом этапе возникает конфликт между необходимостью коррекции гиповолемии, восполнения концентрации натрия и опасности демиелинизации. С этой точки зрения начальная скорость инфузии физиологического раствора должна составлять 20-40 ml/kg/h.

Следует также учитывать формулу расчёта объёма инфузионной терапии, в том числе для пациентов в состоянии шока.

ДО (дефицитный объём жидкости), мл = ДО животного (% обезвоживания х кг веса тела х 1000) + 24-часовой поддерживающий объём (40-50 мл/кг веса в сутки) + Дополнительные потери.

Устранение ДО животного осуществляется в течение 6-8 часов.

При подтверждении диагноза и стабилизации состояния пациента основа лечения – это пожизненная заместительная терапия. Её основа – восполнение недостатка минералкортикоидов и/или глюкокортикоидов. В случае типичной форм болезни Аддисона самым предпочтительным вариантом лечения становится применение селективного минералкортикоида - Desoxycorticosterone pivalate (DOCP).

НО! Этот препарат в Российской Федерации недоступен.

В наших условиях мы можем применять полуселективный минералкортикоид флудрокортизон. Препарат широко распространён в медицинских аптеках. Низкие дозы флудрокортизона используются первоначально с последующим их титрованием на основе клинического эффекта и концентрации электролитов в сыворотке крови. Первоначально контроль Na++/K+, мочевины и креатинина проводится 1 раз в неделю, а после подбора дозы и стабилизации состояния - каждые 3-6 месяцев. Со временем может потребоваться повышение дозы. Итоговая суточная доза составляет 0,01-0,08 мг/кг массы тела. Иногда развиваются клинические проявления повышенной секреции кортизола, проявляющиеся полиурией и полидипсией.

При атипичной форме болезни оценка дозы глюкокортикоидов носит более субъективный характер. В отличие от типичной формы нет лабораторных тестов, оценка которых даст достоверный результат. При относительной передозировке можно ориентироваться на клинические признаки гиперадренокортицизма: полиурия, полидипсия, полифагия.

В таблице 4 приведены данные о препаратах с различной глюкоминералкортикоидной активностью. В зависимости от типа болезни можно выбрать различные варианты лечения. Препараты с равной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью не подходят для длительного контроля пациентов с типичной формой болезни, поскольку для достижения адекватного минералокортикоидного эффекта требуется чрезмерное применение глюкокортикоидов.

Преднизолон и дексаметазон применимы при типичной форме болезни только на этапе лечения, соответствующем стабилизации состояния и требующем применения инъекционной формы препарата. С целью длительного лечения пациентов с атипичной формой болезни Аддисона предпочтителен преднизолон.

Таблица 4. Препараты с различной глюко- и минералокортикоидной активностью, используемые для лечения гипоадренокортицизма.

Препарат	Доза при кризе	Длительная заместительная терапия	Глюкокортикоидная активность в сравнении с кортизолом	Минералокортикоидная активность всравнении с кортизолом	Время действия
Преднизолон-полуселективный глюкокортикоид	4-20 мг/кг каждые 2-6 часов ВМ или ВВ	0,2-0,5 мг/кг 2 раза в день Per os	4	0.7	короткое
Дексаметазон - селективный глюкокортикоид	0.25-2 мг/кг ВМ или ВВ	0.25-2 мг/кг Per os	30	0	длительное
Флудрокортизон - полуселективный минералкортикоид	----	10-30 мкг/кг 1-2 раза в день Per os	10	125	длительное
Desoxycorticosterone pivalate -селективный минералкортикоид	2,2 мг/кг ВМ	0,8–3,4 мг/кг каждые14–35 дней. ВМ	0	Селективный минералокортикоид	длительное

При своевременной постановке диагноза и проведении этиотропного лечения можно добиться хорошего качества и достаточно большой продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни с момента начала лечения собак составляет 4,7 года (от 7 дней до 11,8 лет).

Клиническое здоровье пациента возможно только во время заместительной терапии. Прекращение лечения приведёт к рецидиву заболевания. Атипичные первичные формы болезни со временем могут сопровождаться дефицитом минералкортикоидов и потребовать коррекции терапевтического лечения. Также увеличение дозы может понадобиться и в ходе лечения пациентов с типичной формой болезни, что связано с прогрессией атрофии коры надпочечников. Такие осложнения, как мегаэзофагус и тяжелое желудочно-кишечное кровотечение, могут снижать эффективность проводимого лечения.

Схематично алгоритм диагностики и контроля собак с гипоаренокортицизмом можно изобразить следующим образом:

Список литературы:

Кэтрин Скотт-Монкриф. Мой подход к решению проблемы... Болезнь Аддисона у собак. //Veterinary Focus. - 2011. - №21.1. - С. 19 – 26.
Макинтайр Д., Дробац К., Хаскингз С., Саксон У. Скорая помощь и интенсивная терапия мелких домашних животных. – М.: Аквариум, 2013. - 560 с.
Нельсон Р., Фельдман Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек. – «Софион», 2008. – 1256 с.
Современный курс ветеринарной медицины Кирка /под ред. Дж. Д. Бонагура; пер. с англ. - М. : Аквариум-Принт, 2005. - 1376 с.
Торранс Э. Д., Муни К. Т. Эндокринология мелких домашних животных. – М.: Аквариум, 2006. – 311 с.
BSAVA Manual of Canine and Feline Ultrasonography, 2011, р 222.
Cary L. M. EDITOR: SHERRI IHLE, 2011. Hypoadrenocorticism. http :// www.clinicalvetadvisor2.com/
Kenneth J. Drobatz, Merilee F. Costello. Feline Emergency and Critical Care Medicine, 2010. - 672 p.
Mooney C. T. , Peterson M. E. Canine and Feline Endocrinology. - BSAVA, 2004. – 248 p.
Silverstein D. C., Hopper K. Small Animal Critical Care Medicine, 2nd Edition. Saunders. – 2009. - 1152 p.
Stephen P. DiBartola. Fluid, Electrolyte and Acid-Base Disorders in Small Animal Practice. StLouis, ed. 3, - 2006 p.
Textbook of Small Animal Medicine. Editor, John K. Dunn. - W. B. Saunders, 1999. – 1065 p.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью