ГЛИВЕК: инструкция по применению

Состав

1 капсула содержит 100 мг иматиниба в форме иматиниба мезилата.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Описание

непрозрачные капсулы от оранжевого до серовато-оранжевого цвета с красной надписью «NVR» и «SI».

Фармакологическое действие

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который в условиях in vitro, на клеточном уровне и в условиях in vivo блокирует тирозинкиназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (Всг-АЫ). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Всг-АЫ-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. В тестах трансформации колоний с использованием периферической крови ex vivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Bcr-Abl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.
В условиях in vivo в моделях на животных с применением Всг-АЫ-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.
Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) и ростового фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGF и SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit. В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хроническим эозинофильным лейкозом и бугорковой дерматофибросаркомой играет роль нерегулируемая активация PDGFR или АЫ протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGF. Кроме этого, нерегулируемая активация c-Kit или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ рецепторов PDGFR, Kit и АЫ.

Фармакокинетика

Фармакокинетику Гливека оценивали в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Профили фармакокинетики в плазме крови анализировали на 1 сутки, а также на 7 либо 28 сутки, к которым плазменные концентрации достигали равновесного состояния.
Всасывание
Биодоступность иматиниба в форме капсул после приема внутрь составляет в среднем 98%. При приеме внутрь коэффициент вариации показателя AUC иматиниба в плазме крови находится в диапазоне от 40 до 60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержание жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечется незначительное снижение степени всасывания (Стах снижается на 11%, a tmax увеличивается на 1,5 часа), также несколько снижается AUC (7,4%). Распределение
Согласно данным, полученным в экспериментах in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниб на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и альфа-кислотным-гликопротеином, и в незначительной степени - с липопротеином.
Метаболизм
Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное пиперазиновое производное (CGP71588), которое в условиях in vitro обладает такой же фармакологической активностью как и исходное соединение. Было установлено, что показатель AUC в плазме для данного метаболита составляет лишь 16% от показателя AUC для иматиниба. Степень связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогична степени связывания исходного соединения.
Выведение
Основываясь на данных о выделении соединения(ий) после перорального приема 14С- меченного иматиниба, можно сказать, что примерно 81% от дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% от дозы) и мочой (13% от дозы). Неизмененный иматиниб составляет при этом 25% от принятой дозы (5% в моче, 20 % в кале), а остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
При пероральном приеме здоровыми добровольцами период полувыведения составлял примерно 18 часов, что свидетельствует о пригодности дозирования один раз в сутки. При применении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг увеличение среднего значения AUC при повышении дозы носило линейный и пропорциональный величине дозы характер. При многократном применении изменений кинетики иматиниба не происходит, и при ежедневном приеме наблюдается 1,5-2,5-кратное накопление препарата.
Популяционная фармакокинетика
Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики, возраст оказывает незначительное влияние на объем распределения препарата (у пациентов старше 65 лет возрастает на 12%). Считается, что это изменение не имеет клинической значимости. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что у пациентов с массой тела 50 кг ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/час, а у пациента с массой тела 100 кг клиренс возрастет до 11,8 л/час. Величина этих изменений расценивается как недостаточная для того, чтобы корректировать дозу препарата в зависимости от массы тела. Пол не оказывает влияния на кинетику иматиниба Дальнейший анализ популяционной фармакокинетики в рамках исследования фазы III с участием пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом показал, что влияния ковариат и сопутствующих препаратов на клиренс и объем является малым и недостаточно выраженным для того, чтобы корректировать дозу препарата.
В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. При применении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUQo-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.
Нарушение функции органов
Иматиниб и его метаболиты не выделяются почками в значительном количестве. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек наблюдается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Возрастание происходит примерно в 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному возрастанию концентрации альфа-кислотного гликопротеина (АКГП, AGP) в плазме крови, с которым иматиниб вступает в сильную связь. У пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нормальной функцией почек клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, по всей видимости является одинаковым, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межсубъектной вариации, у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в сравнении со здоровыми пациентами средняя экспозиция иматиниба не возрастала.

Показания к применению

Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии.
. Лечение взрослых и детей с хроническим миелолейкозом (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе при неэффективности предварительно проведенного лечения интерфероном альфа.
Лечение взрослых и детей с впервые диагностированным положительным (с наличием филадельфийской хромосомы в лейкоцитах) острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии.
Лечение взрослых с положительным острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности (как монотерапия).
Лечение взрослых с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с генетической перестройкой рецептора тромбоцитарного фактора роста.
Лечение взрослых с поздними стадиями гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемии (ХЭЛ) с перестройкой генов FIPlLl-PDGFRa.
Эффект от применения Гливека при трансплантации костного мозга изучен недостаточно. Лекарственное средство также показано для:
Лечения взрослых с позитивной Kit мутацией (CD 117) с неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями
(СОЖКТ).
Адъювантной терапии взрослых с позитивной Kit мутацией (CD117) со злокачественными СОЖКТ, у которых существует высокий риск рецидива после резекции. Пациенты с низким или очень низким риском могут не получать адъювантной терапии.
Лечения взрослых с неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей выбухающей дерматофибросаркомой (ВДФС).
У взрослых и детей эффективность Гливека оценивается на основании данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и времени выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными СОЖКТ. Опыт применения Гливека у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с генной перестройкой PDGFR очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Противопоказания

Применение препарата противопоказано пациентам, имеющим установленную гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период лактации

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения Г ливеком.

Беременность. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Клинические исследования применения Гливека у беременных женщин не проводились. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах и врожденных аномалиях у детей, чьи матери принимали Гливек. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.
Грудное вскармливание. Иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение концентраций в плазме и молоке равно 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока грудным ребенком, общая экспозиция ожидается низкой (примерно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции иматиниба в низких дозах на грудного ребенка неизвестно, женщины, принимающие Гливек, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии. Назначенные дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу в 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Если пациент не может проглотить капсулу, ее содержимое можно растворить в стакане с негазированной водой или в яблочном соке. Так как в исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, и потенциальный риск для плода человека неизвестен, женщинам детородного возраста, открывающим капсулы, следует соблюдать осторожность при обработке содержимого и избегать контакта с кожей, глазами или вдыхания. После работы с открытыми капсулами следует немедленно вымыть руки.

Дозирование при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100 х 10 9 /л.

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих явлений: бластов >15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, тромбоцитов <100 х 10 9 /л, независимо от лечения.

Рекомендуемая доза Гливека для пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Властный криз определяется как количество бластов >30% в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии. Длительность терапии: в клинических исследованиях лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг у пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения, отсутствие цитогенетического ответа после 12-ти месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при ХМЛ у детей

Дозы у детей старше 2-х лет должна зависят от площади поверхности тела (мг/м 2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м 2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Пр епарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены исходя из опыта применения препарата у небольшого числа детей. Нет опыта применения Гливека у детей в возрасте до 2-х лет. Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 (не превышать общую дозу 800 мг) у детей может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных эффектов и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12-ти месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высоких доз.

Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ)

Рекомендуемая доза Гливека для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапия при этом заболевании должна проводиться под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения. На основе существующих данных доказана эффективность и безопасность Г ливека при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Длительность терапии Гливеком может варьировать в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при миелодиспластических /миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки. Продолжительность лечения. В настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС/ХЭЛ

Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIPlLl-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая доза составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы от 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу. Дозирование при СОЖКТ

Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной СОЖКТ составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Длительность лечения: в клинических исследованиях с участием пациентов с СОЖКТ

лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Длительность лечения в клинических исследованиях, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составила 36 месяцев.

Дозирование при выбухающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении Гливека следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение может быть продолжено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.

При уровне билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) следует прекратить применение Гливека до тех пор, когда будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать от 400 до 300 мг/сут или от 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей - от 340 до 260 мг/м 2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в нижеприведенной таблице.

СМ, ассоциированный с эозинофилией и гиперэозинофильным синдромом/хроническим эозинофильным лейкозом с синтезом FIP1L1-PDGFR- альфа киназы (начальная доза 100 мг)

Абсолютное 1.

количество нейтрофилов (АКН)< 1,0x10% 1. и/или

тромбоцитов <

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >

Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ и СОЖКТ (начальная доза 400 мг)

Абсолютное 1. количество нейтрофилов (АКН)< 1,0x10% 2. и/или

тромбоцитов < 50x10%

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >75x10% Возобновить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).

В случае рецидива АКН <1,0 х10% и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Гливеком в более низкой дозе 300 мг.

Дети старше 2-х лет, Абсолютное 1.

хроническая фаза ХМЛ количество

нейтрофилов (АКН) <1,0x10% 2. и/или

тромбоцитов < 50x10%

(в дозе 340 мг/м).

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5x10% и тромбоцитов >75x10% Возобновить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции).

В случае рецидива АКН <1,0 х10% и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Гливеком в более низкой дозе 260 мг/м

Фаза акселерации и

нейтрофилов 2.

(АКН) <0,5х10 9 /л и/или 3.

тромбоцитов <

Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения связана с лейкозом, следует снизить дозу до 400 мг ь.

Если цитопения сохраняется на протяжении 2 недель, снизить дозу до 300 мг d .

Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и по-прежнему не связана с лейкозом, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня АКН >1х10 9 /л и тромбоцитов >20x10 9 /л, потом продолжить в дозе 300 мг d .

бластный криз у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2).

и/или количество тромбоцитов <10 х 10 9 /л

1. Проверить связь цитопении с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Г ливека до 260 мг/м 2 .

3. Если цитопения продолжается в течение 2-х недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м.

4. Если цитопения продолжается в течение 4-х недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, прекратить прием Г ливека пока АКН не вернется к значениям > 1 х 10 9 /л, а количество тромбоцитов до >20x10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2 .

Выбухающая дерматофибросаркома (при дозе 800 мг).

Абсолютное 1.

количество нейтрофилов (АКН) < 1,0x10 9 /л 2. и/или

тромбоцитов <

Прекратить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень АКТ >1,5х10 9 /л и тромбоцитов >75x10 9 /л Возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг

В случае рецидива АКН <1,0 хЮ /л и/или тромбоцитов <50x10% повторить шаг 1 и возобновить лечение Г ливеком в более низкой дозе 400 мг.

Применение в педиатрии
Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2-х лет отсутствует. Опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ ограничен, а с МДС/МПЗ и ВДФС - очень ограничен. Опыт лечения детей или подростков с СОЖКТ и ГЭС/ХЭЛ отсутствует.
Нарушение функции печени
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Нарушение функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-59 мл/мин) препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Хотя имеющихся данных недостаточно, пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) и тем, кому проводят диализ, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. В клинических исследованиях, включавших 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальных рекомендаций по дозированию у пациентов пожилого возраста не требуется.

Побочное действие

Профиль безопасности препарата Гливек ® хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательлные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% больных прекращали терапию препаратом Гливек ® из-за развития НЯ.

Миелосупрессия, НЯ со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системами с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения:

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

очень часто - головная боль 2 ; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение ВЧД, судороги, неврит зрительного нерва.

часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая 3 сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, приливы 4 ; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышениеАД, гематомы.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния 4 ; редко - гематомы, похолодание конечностей, снижение АД, синдром Рейно.

часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот 5 , боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе 6 ; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения 7 , отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности печеночных ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность 9 , некроз печени 9 .

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкопластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях 8 ; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 Приливы наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолямиЖКТ.

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении препарата Гливек ® в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам, с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения. Связь между применением препарата и нижеперечисленными НЯ не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит; тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность 1 , интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ 2 ; редко - дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно- подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных НЯ

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата Гливек ® у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У больных ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенней или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями XMЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и ГКС для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать препараты ГКС для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 мес после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 нед. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема препарата Гливек ® , а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата.

Симптомы: в одном случае при приеме Гливека ® в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азол имидазола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также определенные макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Стах и AUC иматиниба на 26% и 40%, соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременное назначение с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может значительно снижать эффективность препарата Гливек.
При предварительном назначении 14 здоровым добровольцам многократных доз рифампицина (по 600 мг ежедневно в течение 8 суток) с последующим разовым назначением препарата Гливек в дозе 400 мг, наблюдалось повышение клиренса перорально принятой дозы Гливек в 3,8 раза (90% доверительный интервал, в 3,5 - 4,3 раза), что привело к среднему снижению максимальной концентрации (Стах), значения площади под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 часов (AUC0-24) и значения площади под кривой «концентрация-время» от 0 до да (AUCo-оо) на 54%, 68% и 74%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина перед применением Гливека. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали Гливек при одновременном приеме энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон. Значение AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. В двух опубликованных исследованиях при одновременном назначении иматиниба и препаратов зверобоя, наблюдалось уменьшение AUC Гливека на 30 - 32%. У пациентов, которым был назначен рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует рассмотреть применение альтернативных средств, имеющих меньший энзим-индуцирующий потенциал.
Препараты, концентрация которых может изменяться при применении Гливека Иматиниб повышает среднее значение Стах и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном
(например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин).
Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридино-вые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как статины и др.).
Из-за известного повышенного риска кровоточивости, связанного с использованием иматиниба (например, кровотечение), пациенты, которым требуется терапия антикоагулянтами, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина таких как варфарин.
Иматиниб также ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Наблюдалась пролонгация протромбинового времени (РТ) после одновременного назначения варфарина. Поэтому при назначении кумаринов следует проводить непродолжительный мониторинг РТ в начале и в конце лечения Гливеком и при изменении дозирования препарата. Альтернативно следует рассмотреть назначения низкомолекулярного гепарина.
In vitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает слабое ингибирующее влияние на СУР206-опосредованный метаболизм метопролола, с повышением Стах и AUC метопролола приблизительно на 23% (90% доверительный интервал, 1,16 - 1,30). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при
одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узкой терапевтической широтой, таких как метопролол. У пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга.
In vitro Г ливек ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола / ацетаминофена (значение Ki = 58,5 мкмоль/л при терапевтических уровнях). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Г ливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Г ливека и парацетамола не изучались.
Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно - гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения

Гливек следует принимать во время еды и запивать большим количеством воды, чтобы минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.
При назначении Гливека одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. У одного пациента, который принимал парацетамол при повышении температуры тела, причиной смерти была острая печеночная недостаточность. Хотя этиология в настоящее время неизвестна, парацетамол следует принимать с особой осторожностью.
С осторожностью следует применять Гливек с ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, CYP3A4 субстратами с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфеналин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или Зверобоем обычным), экспозиция Гливека может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Г ипотиреоз
Сообщалось о клинических случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии Гливеком. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона.
Г епатотоксичность
У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.
При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности. В случаях комбинированного применения Гливека с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении Гливека приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью
Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.
У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой эозинофильной инфильтрацией миокарда наблюдались отдельные случаи развития кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, что было связано с дегрануляцией эозинофилов в начале терапии Гливеком. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема Гливека такие состояния носили обратимый характер.
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДС/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) на протяжении 1-2 недель как сопутствующей с Гливеком терапии.
Желудочно-кишечное кровотечение
В исследованиях с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими СОЖКТ сообщалось о желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечениях. На основании имеющихся данных выявлено, что не существует предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, локализация опухоли, нарушения свертывания крови), которые относят пациентов с СОЖКТ в группу высокого риска любого типа кровотечения. В постмаркетинговой практике поступали сообщения о желудочной антральной сосудистой эктазии (GAVE) как редкой причине желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. Поэтому следует наблюдать за симптомами со стороны ЖКТ в начале и в ходе лечения Гливеком и при необходимости рассматривать целесообразность прекращения терапии Гливеком (см. Побочные реакции).  

Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получавших лечение Гливеком, наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО). В виду возможного развития СЛО, перед началом терапии Гливеком следует осуществить коррекцию клинически значимой дегидратации и купировать высокие уровни мочевой кислоты.
Лабораторные анализы
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении Гливека для лечения больных, страдающих ХМЛ, наблюдалось возникновение нейтропении или тромбоцитопении. Однако частота развития этих видов цитопении зависит от фазы заболевания. При ХМЛ в фазе бластного криза и в фазе акселерации эти нежелательные явления отмечаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить Гливек или снизить его дозу, как рекомендовано в разделе «Дозы и способ применения».
Во время терапии Гливеком необходимо регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется снизить дозу препарата или временно его отменить.
Гливек и его метаболиты экскретируются через почки в незначительном количестве. Как известно, клиренс креатинина уменьшается с возрастом, а возраст не влияет в значительной степени на кинетику Гливека. У пациентов с нарушением функции почек уровень иматиниба в плазме крови несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (возможно в связи с повышенным уровнем альфа-кислого гликопротеина, который является иматинибсвязывающим протеином у таких пациентов). У пациентов с легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степенью почечной недостаточности взаимосвязи между величиной экспозиции иматиниба и степенью нарушения функции почек, определяемой по уровню клиренса креатинина не имеется. Однако при плохой переносимости начальные дозы Гливека можно снизить, как это указано в разделе «Дозы и способ применения».
Дети и подростки
Имеются сообщения о задержке роста, наблюдавшейся среди детей и детей предподросткового возраста, получавших Гливек. Долгосрочные эффекты длительного приема Гливека на рост у детей не установлены. Поэтому у детей, получающих терапию Гливеком рекомендуется тщательно контролировать динамику роста.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ К УПРАВЛЕНИЮ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТЕ С МЕХАНИЗМАМИ
Имеются сообщения о случаях автомобильных аварий с участием пациентов, принимавших Г ливек. Хотя большинство из этих сообщений по оценкам предположительно не имеет связи с приемом Гливека, пациентов следует предупредить о том, что во время лечения Гливеком у них могут возникать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому при управлении транспортными средствами и работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Меры предосторожности

Лечение препаратом Гливек® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. Опыт лечения препаратом Гливек® детей с ХМЛ младше 2 лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Гливек® на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Гливек®. При применении препарата Гливек® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении препарата Гливек® в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Гливек® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. При назначении препарата пациетам с заболеваниями печени, следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек® . У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3-й фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2-й фазы желудочно- кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7%). Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Гливек® и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с XMJI и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гливек® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие особого внимания и быстрых реакции. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, больным, получающим Гливек®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 50 мг. 10 шт. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 3 блистера помещают в картонную пачку.

Капсулы 100 мг. 12 шт. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 и 15 блистеров помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

Catad_pgroup Противоопухолевые

Гливек - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

П N013241/01-150916

Торговое наименование препарата:

Гливек®

Международное непатентованное наименование:

иматиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

1 капсула содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат (эквивалентно: иматиниба 50,00 мг или 100,00 мг), 59,75 мг или 119,50 мг;
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая 46,00 мг или 92,00 мг, кросповидон 7,50 мг или 15,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг или 2,00 мг, магния стеарат 0.75 мг или 1,50 мг; состав капсулы: желатин 47,51 мг или 74,81 мг, титана диоксид 0,38 мг или 0,60 мг, краситель железа оксид желтый 0,11 мг или 0,03 мг.
Капсулы 100 мг содержат также краситель железа оксид красный - 0.56 мг.
Состав чернил : шеллак (Е904), краситель железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, калия гидроксид.

Описание:

Дозировка 50 мг: от светло-желтого до оранжево-желтого цвета непрозрачные капсулы №3, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами. Содержимое капсул - порошок белого с желтоватым оттенком цвета.
Дозировка 100 мг: от оранжевого до оранжевого с сероватым оттенком цвета непрозрачные капсулы № 1, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами. Содержимое капсул - порошок белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, протеин-тирозинкиназы ингибитор.

Код АТХ:

L01ХЕ01.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, колирующуюся KIT-протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-ß). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.
Фармакодинамика

Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует BCR-ABL тирозинкиназу in vitro в клеточных культурах, а также in vivo . Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз ВСR-1-АВL-положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ XMЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонсрирует противоопухолевую активность в монотерапии у животных с BCR-ABL-положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) / хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF-рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT, и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48.8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).
Адьювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. в группе плацебо). Адьювантная терапия препаратом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировали в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7 или 28 день.
Абсорбция
После приема внутрь биодоступпость иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (Сmах) на 11%, AUC - на 7,4%) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения Сmах на 1,5 ч).
Распределение
Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного гиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - через кишечник и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - через кишечник и 5% - почками).
Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%).
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч, однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м 2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUС (0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м 2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяциинного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела. Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м 2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются
При применении иматиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых атьфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушения функции почек не выявлено

Показания к применению

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых.
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации или бластного криза у детей и взрослых
• Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
• Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в монотерапии.
• Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов.
• Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.
• Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинифильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.
• Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.
• Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по c-Kit (CD 117).
• Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухаюшая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ:
• до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
• до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат Гливек® :

• у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени;
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени;
• у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
• при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
• при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами »).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом. Падежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность

Применение препарата во время беременности противопоказанно. В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития детей пациенток, принимавших препарат во время беременности.
Грудное вскармливание

Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных, во время терапии препаратом пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность

Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к -лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия.
Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Гливек® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

• с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
• с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.

Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м 2 . Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 600 мг в сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м 2 . Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки
При СМ при отсутствии D816V Кл мутации рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех нор. пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Гливек® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Гливек® следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 800 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Гливек® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Гливек® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Гливек® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГП) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5*ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5*ВГН.
Терапию препаратом Гливек® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 мг/м 2 до 260 мг/м 2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При СМ и ГЭС и/ил и ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Гливек® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1x10 9 /л и/или количества тромбоцитов <50x10 9 /л рекомендуется:
1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до > 1,5 х 10 9 /л и тромбоцитов > 75 х 10 9 /л;
2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м 2), злокачественных ГИСО. миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1х10 9 /л и/или количества тромбоцитов <50*10 9 /л рекомендуется:

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
4 «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
8 Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата Гливек® у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев.
Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ.
Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в I ЦТС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные НЯ
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эпитродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритем атомных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случиях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых слутаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.
Гепатотоксичность
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1- 4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Гипофосфатемия
При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшения содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ей степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось.
Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержание фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ей степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержание кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ей степени - у 5,1% и 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаше всею возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ(в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.
Задержка роста у детей
Отмечено влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.
Тяжелые НЯ со стороны дыхательной системы
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) ПЯ отмечались на фоне приема препарата Гливек®, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечнососудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов
Гемапатологические явления
У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах > 750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0x10 9 /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50x10 9 /л) 3-ей или 4-ей степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ей степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5x10 9 /л) и тромбоцитопения 4-ей степени(<10х10 9 /л) отмечены у 3,6% и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой препарата, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ей степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии препаратом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ей степени отмечены у 5,4 % и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-ей и 4-ей степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени - у 0.7% пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными.
Биохимические показатели
Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (<5%) и билирубина (<1%) тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю)
Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалось менее, чем 1% пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-ей и 4-ей степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8% и 4,8% случаев. Увеличение концентрации билирубина отмечено в менее чем 3% случаев.
Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу .

Передозировка

Опыт применения препарата Гливек® в дозах, превышающих терапевтические, ограничен.
В клинической практике отмечались случаи передозировки препаратом. В целом исход случаев передозировки препаратом Гливек® был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов)
Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых

При приеме препарата Гливек® в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость, в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечная боль.
При применении препарата Гливек® в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз.
При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечная боль.
Передозировка у детей и подростков

При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме препарата Гливек® в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении препарата Гливек® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, клапитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Гливек®, с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина. фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, гакролимус, сиролимус, зрготамин, фентанил, герфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин)
Препарат Гливек® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины)
Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro . При одновременном применении препарата Гливек® с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Гливек®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Смах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, изменения режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкМ). Однако применение препарата Гливек® (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.
У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение ею концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания

Лечение препаратом Гливек® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки

Опыт лечения препаратом Гливек® детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения препарата у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Гливек® на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Гливек®.
Задержка жидкости

В связи с тем, что при применении препарата Гливек® в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Гливек® и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.
Контроль лабораторных показателей

При применении препарата отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата.
Функция печени

При применении препарата Гливек® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов.
Нарушение функции почек

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить.
Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью

Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов. Принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек®.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечение из органов ЖКТ

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов - у 4 пациентов (2,7%).
Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и па всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.
Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Гливек® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита В

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед начатом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита R, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, получающим Гливек®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных НЯ следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 50 мг, 10 капсул в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.
Капсулы 100 мг, 12 капсул в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10, 15 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ; Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG; Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель, фасовщик (первичная упаковка)
Новартис Фарма Штейн АГ; Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG; Schaffhauserstrasse. 4332 Stein, Switzerland
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка) / выпускающий контроль качества
Новартис Фарма Штейн АГ; Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG: Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»; 450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3
В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также по следующему адресу в России
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», 450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28.

Гливек ‒ это бета-кристаллическая форма мезилата Иматиниба, нацеленная на прекращение роста и гибель клеток из содержанием высокого уровня фермента тирозин-киназы ‒ белка BCR-ABL. Препарат блокирует его онкогенное действие без повреждения здоровых клеток.

Ведущие клиники за рубежом

Гливек: инструкция

Препарат “Гливек” используется для лечения таких заболеваний, как:

1. Хроническая миелоидная лейкемия на разных этапах. Общая выживаемость среди больных раком, принимающих данный препарат, увеличилась на 31%.
2. Стромальные и пищеварительного тракта. Медиана выживаемости на данное время представляет 5 лет, по сравнению с 20-ю максимальными месяцами до эпохи применения Гливек(а).
3. Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в разных фазах, а также при .
4. под названием “дерматофибросаркома”.
5. Миелопролиферативные онкозаболевания с рецептором тромбоцитарного фактора роста.
6. Гиперэозинфильный синдром.

Гливек: правильное применение

Общая информация о применении:

• рекомендуемое количество для людей, которые находятся на хроническом этапе миелоидной лейкемии, представлено 400 мг в день;
• для пациентов, которые находятся в ускоренном или кризисном периоде течения заболевания, суточная норма составляет 600 мг;
• если имеются желудочно-кишечные стромальные онкоопухоли с неоперабельным и / или метастаческим очагом, дозировка средства составляет 400 мг. При прогрессировании болезни и отсутствии серьезных непредвиденных усложнений прием может быть увеличен до 800 мг;
• при дерматофибросаркоме суточная доза представляет 800 мг;
• желаемая суточная потребность в средстве для пациентов с миелопролиферативным онкозаболеванием составляет 400 мг.

Чего нужно избегать во время приема Гливека?

При использовании лекарства следует придерживаться таких правил:

1. Препарат Гливек запрещено применять совместно с употреблением грейпфрута, поскольку это может привести к негативным последствиям.
2. Во время лечения данным препаратом, больному рекомендуется ограничить посещение многолюдных мест с целью избегания попадания в организм инфекционных и вирусных возбудителей респираторных заболеваний. Это связано с тем, что средство может снизить уровень кровяных клеток, которые борются с инфицированием организма.
3. Избегать риска возникновения кровотечений и травм.

Ведущие специалисты клиник за рубежом

Гливек: последствия и возможные побочные эффекты

Препарат может привести к возникновению нежелательных эффектов, которые требуют немедленной медицинской консультации у лечащего врача.

К таковым относятся:

• задержка , отек, быстрое увеличение веса (особенно в лице);
• (ощущается как свистящее дыхание, кашель с пенистой слизью);
• проблемы с печенью (боль в верхней части желудка, моча темного цвета, пожелтение кожи, оранжевый кал);
• признаки кровотечения желудка: кровавый или смолистый стул, кровь в кашле или рвотных массах;
• признаки пробоя опухолевых клеток: боли в пояснице, онемение или покалывание вокруг рта, мышечная слабость, проблемы с сердечным ритмом, слабый пульс, кровь в моче или отсутствие мочеиспускания;
• ощущение проблем со щитовидной железой: крайняя усталость, сухая кожа, мышечная слабость, хриплый голос, реагирование на низкие температуры;
• тяжелые реакции кожи: лихорадка, припухлости, красная или фиолетовая кожная сыпь.

Гливек и современные аналоги лекарства

Возможные варианты представляют препараты из содержанием главного действующего вещества – иматиниба. К ним относятся:

1. “Дазатиниб” ‒ аналог второго поколения. Назначается в случаях резистентности к классическому “ ».
2. “Нилотиниб” ‒ препарат, что может использоваться как основное или вариативное лечение хронической миелоидной лейкемии.
3. “Босутиниб” ‒ один из новейших противораковых препаратов, который может быть использован только после отсутствия ответа на лечение другими средствами данной группы лекарственных препаратов.
4. “Понатиниб” ‒ первый препарат группы, спектр действия которого распространяется и на мутированные клетки. Однако, имеет существенные побочные эффекты, поэтому рекомендован при хроническом миелоидном лейкозе только в том случае, когда иные препараты не являются эффективными.

Гливек: отзывы

Пациенты оставляют много отзывов о Гливеке. Приведем некие примеры:

• “уровень белых кровяных телец с 20 тыс. сократился на 90% в течение всего 3 недель приема Гливека. Среди побочных эффектов ‒ диарея. Однако польза препарата намного выше” (55 лет, женский пол);
• “в течении 3-х лет наблюдается полная ремиссия, что позволяет полноценно работать, несмотря на некоторые побочные эффекты (ноющие боли в костях, диарея, если принимать без пищи)”. Пациент ‒ женщина 50 лет;
• “Гливек просто спас жизнь: 6 лет в стадии ремиссии, последствий слишком мало, чтобы переживать о них” (мужчина, 53 года);
• “состояние молекулярной ремиссии длится с 2002 года. Большинство побочных эффектов приходит и уходит, но очень сильно сводит руки судорогами” (женщина 48 лет);
• “после длительного приема препарата исследования костного мозга не показали рака” (женщина, 43 года).

Гливек: цена

Стоимость препарата довольно высокая, особенно если учитывать тот факт, что его нужно принимать длительное время. Также существует индийский и швейцарский варианты средства, что отражается на цене.

Гливек: стоимость в Украине

Препарат швейцарского производства (фирма «Новартис») иметься в наличии в аптеках многих крупных городов Украины (Киев, Одесса, Львов, Винница, Луцк). Цена представляет:

1. 100 мг препарата в 60 таблетках ‒ от 35 тыс. грн. до 52 тыс. грн. В некоторых аптеках Киева цена представлена суммой в 27 тыс. грн.;
2. 100 мг Гливека в количестве 120 таблеток может стоить примерно также, как и 60 штук (50 тыс. грн);
3. 400 мг доза препарата преимущественно продается в количестве 30 штук. Но цены очень колеблются:

• 35 тыс. грн. (Винница, Львов, Луцк);
• 75 тыс. грн. (Одесса);
• 55-115 тыс. грн. (Киев).

Гливек: стоимость в России

Препарат не очень легко найти и приобрести в аптеках России. В среднем, 2-3 аптеки имеют медикаментозное средство от производителя «Новартис Фарма». Средняя стоимость составляет:

• капсулы 100 мг в количестве 120 штук в аптеках стоят 75-79 тыс. рублей;
• стоимость 60-и штук в дозе 100 мг составляет 24-26 тыс. руб.;
• капсулы 400 мг (30 штук) стоят от 60-и до 63 тыс. руб.

Препарат “Гливек” можно купить лично или заказать по Интернету с доставкой на дом.

Гливек является мощным противораковым препаратом, которому на данное время еще не существует качественной и столь эффективной альтернативы.

Гливек — медицинский препарат применяется при онкологических заболеваниях органов кроветворения, который способствует уничтожению раковых клеток.

• Латинское название: Glivec
• Код АТХ: L01XE01
• Действующее вещество: Иматиниб
• Производитель: Novartis Pharma (Швейцария)

Состав

Препарат выпускается в форме капсул и таблеток.

1 капсула содержит:

• Активное вещество: иманитиб - 50 мг или 100 мг.

Дополнительные ингредиенты:

• кросповидон;
• безводный коллоидный диоксид кремния;
• желатин;
• диоксид титана;
• стеарат магния;
• красители (оксид железа желтый и/или красный);
• соевый лецитин;
• шеллак.

1 таблетка содержит:

• Активное вещество: иманитиб - 100 мг или 400 мг.

Дополнительные ингредиенты:

• кросповидон;
• целлюлоза микрокристаллическая;
• гипромеллоза;
• коллоидный диоксид кремния;
• тальк;
• стеарат магния;
• макрогол 4000;
• красители (оксид железа желтый и красный).

Фармакологическое действие

• Антибластомное (противоопухолевое).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром .

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных .

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ , так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры Гливека® оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч).

Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм . Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - с калом и 13% - с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

• хронический миелолейкоз;
• острый лимфобластный лейкоз;
• системный мастоцитоз;
• дерматофибросаркома;
• гастроинтестинальные стромальные опухоли злокачественного характера, позитивные по c-Kit;
• миелодиспластические, миелопролиферативные патологии.

Способ применения и дозировка

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Гливек зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолях ЖКТ рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения - 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа , лечение препаратом Гливек следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут, соблюдая осторожность. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.

При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5×ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5×ВГН.

Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых , злокачественных стромальных опухолях ЖКТ, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50 000/мкл рекомендуется:

• отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
• возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.

< 1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

• проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
• если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
• если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
• если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20 000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:

• отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
• возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.

Противопоказания

• беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 2-х лет;
• наличие высокой чувствительности к компонентам лекарственного средства.

С особой осторожностью назначают при:

• регулярном проведении гемодиализа;
• тяжелых патологиях печени;
• заболеваниях сердечно-сосудистой системы;
• тяжелых патологиях почек;
• наличии факторов риска формирования сердечной недостаточности.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении Гливека® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека® с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например , фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).

Гливек® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.

Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком®, а также при изменении режима дозирования Гливека®. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации Гливека® с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении Гливека® в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком®, не требуется изменения режима дозирования.

In vitro Гливек® ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека® и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека® вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.

Особые указания при приеме

Лечение Гливеком® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Следует с осторожностью применять Гливек® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

В связи с тем, что при применении Гливека® в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека®.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.

У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Во время терапии Гливеком® и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.

Использование в педиатрии.Опыт лечения Гливеком® детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения и срок годности

Лекарственное средство в форме капсул и таблеток хранят при температуре до 30 ºC.

Срок годности препарата согласно инструкции - 3 года.

Цена на Гливек, где можно купить

Купить Гливек в Москве можно примерно за:

• таблетки 100 мг №60 – 35 000 рублей;
• таблетки 400 мг №30 – 56 000 рублей;
• капсулы 100 мг №120 – 74 000 рублей.

Представлены аналоги лекарства гливек, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Гливек - Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48.8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес иматиниб в сравнении с 20 мес плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Гливек, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Форма выпуска (по популярности)	Цена, руб.
Гливек
Капс 100мг №120	80100
Албитиниб
Генфатиниб
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Лаборатория Тютор, Аргентина)	8702
Гистамель
Глемихиб
Иглиб
Имаглив
Иматиб
Иматиниб
Иматиниб Гриндекс
Иматиниб медак
Иматиниб Форсайт
Иматиниб* (Imatinib*)
Иматиниб-Актавис
Иматиниб-Альвоген
Иматиниб-Сигардис
Иматиниб-Тева
Иматиниб-ТЛ
Иматиниба мезилат
Иматиниба мезилат α-форма
Иматиниба мезилат форма X
Иматиниба мезилат форма Альфа
Имвек
Неопакс
Капсулы 100 мг, 120 шт. (КРКА, Словения)	5594
Филахромин
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Натива, Россия)	7070
Филахромин ФС
Капсулы 100 мг, 120 шт. (Ф - Синтез, Россия)	8154
Цитониб

Отзывы

Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве гливек. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.

Результаты опросов посетителей

Отчет посетителей об эффективности

Ваш ответ об эффективности »

Отчет посетителей о побочных эффектах

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о побочных эффектах »

Отчет посетителей об оценке стоимости

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ об оценке стоимости »

Четыре посетителя сообщили о частоте приема в день

Как часто нужно принимать Гливек?
Большинство опрошенных чаще всего принимают этот препарат 1 раз в день. Отчет показывает, с какой периодичностью принимают этот препарат другие участники опроса.

Ваш ответ о дозировке »

Отчет посетителей о сроке начала действия

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о сроке начала действия »

Отчет посетителей о времени приема

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о времени приема »

Шестнадцать посетителей сообщили о возрасте пациента

Ваш ответ о возрасте пациента »

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

Русское название

Гливек

Латинское название вещества Гливек

Imatinib

Химическое название

4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)

Брутто-формула

C 29 H 31 N 7 O

Фармакологическая группа вещества Гливек

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Код CAS

152459-95-5

Характеристика вещества Гливек

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.
Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что Гливек ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Гливек ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro Гливек ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.
Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.
После приема внутрь Гливек хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. C max достигается в течение 2-4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа 1 -кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25-1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5-2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т 1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь 14 C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.
У детей, как и у взрослых, Гливек после приема внутрь быстро абсорбируется, Т max — 2-4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м 2 сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC 0-24 ч на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м 2 выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.
, иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.
В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3-20 лет: 3-11 лет (n=3), 12-18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260-570 мг/м 2 /сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.
Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242-257 мг/м 2 /сут.
По данным Physicians Desk Reference (2005) , иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18-83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

Применение вещества Гливек

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA — D.
Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0-4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.
Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали Гливек около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.
В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг Гливек и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Гливек

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9-6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.
Таблица
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом
Побочные эффекты Миелоидный бластный криз (n=260) Фаза обострения (n=235) Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Задержка жидкости 72 11 76 6 69 4 - периферические отеки 66 6 74 3 67 2 - другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* 22 6 15 4 7 2 Тошнота 71 5 73 5 63 3 Мышечный спазм 28 1 47 0,4 62 2 Рвота 54 4 58 3 36 2 Диарея 43 4 57 5 48 3 Геморрагия 53 19 49 11 30 2 - ЦНС геморрагия 9 7 3 3 2 1 - ЖКТ геморрагия 8 4 6 5 2 0,4 Костно-мышечная боль 42 9 49 9 38 2 Усталость 30 4 46 4 48 1 Кожная сыпь 36 5 47 5 47 3 Повышенная температура тела 41 7 41 8 21 2 Артралгия 25 5 34 6 40 1 Головная боль 27 5 32 2 36 0,6 Абдоминальная боль 30 6 33 4 32 1 Повышение массы тела 5 1 17 5 32 7 Кашель 14 0,8 27 0,9 20 0 Диспепсия 12 0 22 0 27 0 Миалгия 9 0 24 2 27 0,2 Назофарингит 10 0 17 0 22 0,2 Астения 18 5 21 5 15 0,2 Диспноэ 15 4 21 7 12 0,9 Инфекции верхних дыхательных путей 3 0 12 0,4 19 0 Анорексия 14 2 17 2 7 0 Ночные поты 13 0,8 17 1 14 0,2 Запор 16 2 16 0,9 9 0,4 Головокружение 12 0,4 13 0 16 0,2 Фарингит 10 0 12 0 15 0 Инсомния 10 0 14 0 14 0,2 Зуд 8 1 14 0,9 14 0,8 Гипокалиемия 13 4 9 2 6 0,8 Пневмония 13 7 10 7 4 1 Тревога 8 0,8 12 0 8 0,4 Гепатотоксичность 10 5 12 6 6 3 Озноб 10 0 12 0,4 10 0 Боль в груди 7 2 10 0,4 11 0,8 Грипп 0,8 0,4 6 0 11 0,2 Синусит 4 0,4 11 0,4 9 0,4
* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости
Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3-4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5-1,0·10 9 /л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·10 9 /л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10-50·10 9 /л, 4 степень: число тромбоцитов <10·10 9 /л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.
Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3-6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.
Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.
Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Взаимодействие

Гливек повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.
В исследованиях in vitro показано, что Гливек ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K i =58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.
Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего Гливек в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.
Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Способ применения и дозы

Внутрь (во время еды, запивая полным стаканом воды), 1 раз в сутки.
Взрослым, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 мг, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 мг/сут, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в сутки). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.
В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10 9 /л, тромбоцитов — до 50·10 9 /л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10 9 /л, тромбоцитов — не менее 75·10 9 /л), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг/сут. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 мг/сут) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10 9 /л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10 9 /л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10 9 /л, тромбоцитов — не менее 20,0·10 9 /л), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг/сут.
При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до <1,5 и <2,5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг.
Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (мг/м 2). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 и 600 мг).

Меры предосторожности вещества Гливек

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.
Задержка жидкости и отеки . Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2-6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.
Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.
Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2-3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.
Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).
В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).
Гливек может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Дополнительная литература

Physicians Desk Reference.- 59-th ed.- Thomson PDR.- 2005.- P. 2320-2325.

Год последней корректировки

2007

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.