Медикаментозное лечение гипертонической болезни показано всем больным с артериальным давлением выше, чем 160/100 мм рт. ст., а также тогда, когда мероприятия по модификации образа жизни не привели к нормализации показателей давления и оно сохраняется выше, чем 140/90 мм рт. ст. Препаратов, понижающих артериальное давление, очень много. В зависимости от состава и механизма действия они разделены на группы и даже подгруппы.

Данные лекарственные средства называют антигипертензивными, или гипотензивными. Предлагаем вашему вниманию обзор препаратов для понижения артериального давления.

Принципы медикаментозного лечения гипертонической болезни

Препараты, снижающие давление, при гипертонической болезни необходимо принимать не курсами, а пожизненно.

Прежде, чем рассмотреть отдельно каждую из групп препаратов, поговорим вкратце об основных принципах медикаментозного лечения эссенциальной гипертензии, или гипертонической болезни.

1. Препараты, понижающие артериальное давление, должны приниматься пациентом непрерывно на протяжении всей жизни.
2. Гипотензивное средство должно быть назначено исключительно врачом. Выбор его зависит от индивидуальных особенностей течения болезни определенного пациента, от наличия или отсутствия недостаточности венечных сосудов сердца или аритмии, типа гемодинамики, поражения органов-мишеней, наличия или отсутствия факторов риска болезней сердца и сосудов, сопутствующей патологии и, наконец, от переносимости данного лекарственного препарата больным.
3. Лечение начинают с минимально возможной дозы препарата, таким образом оценивают реакцию на него организма больного и уменьшают выраженность возможных побочных эффектов. Если лекарственное средство переносится хорошо, однако снижения давления до желаемых цифр не отмечается, то дозу препарата увеличивают, но не сразу до максимально возможной, а постепенно.
4. Быстро снижать артериальное давление недопустимо: это может привести к ишемическим повреждениям жизненно-важных органов. Особенно этот пункт актуален для пациентов пожилого и старческого возраста.
5. Препараты длительного действия принимают один раз в день. Именно таким средствам следует отдавать предпочтение, поскольку при приеме их суточные колебания артериального давления выражены в меньшей степени, плюс пациенту проще принять 1 таблетку утром и забыть о ней до завтра, чем принимать 3 раза в день, периодически пропуская приемы по собственной невнимательности.
6. Если при приеме минимальной или средней терапевтической дозы препарата, содержащего лишь одно действующее средство, желаемого эффекта не наступает, не следует увеличивать дозу до максимума: правильнее (эффективнее) будет добавить к первому препарату небольшую дозу гипотензивного средства другой группы (с иным механизмом действия). Таким образом не только обеспечится более быстрый гипотензивный эффект, но и побочные реакции обоих препаратов сведутся к минимуму.
7. Существуют препараты, содержащие сразу несколько действующих гипотензивных средств из разных групп. Пациенту гораздо удобнее принять такой препарат, нежели 2 или 3 отдельных таблетки.
8. Если эффект от проводимого лечения отсутствует вовсе или же оно плохо переносится больным (побочные эффекты ярко выражены и причиняют пациенту неудобства), не следует комбинировать данный препарат с другим или, тем более, увеличивать его дозу: правильнее будет отменить этот препарат и перейти к лечению лекарственным средством другой группы. Благо, выбор гипотензивных средств достаточно велик, и, методом проб и ошибок, каждому конкретному больному все-таки удастся подобрать адекватную, эффективную антигипертензивную терапию.

Классификация гипотензивных препаратов

Препараты, применяемые с целью снижения артериального давления можно разделить на 2 большие группы:
I. Препараты первой линии. Являются препаратами выбора при лечении гипертонической болезни. Подавляющему числу пациентов-гипертоников рекомендовано назначать именно их. Эта группа включает в себя еще 5 групп лекарственных средств:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (сокращенно – иАПФ);
• диуретики, или мочегонные препараты;
• ингибиторы рецепторов ангиотензина II;
• β-адреноблокаторы, или β-блокаторы;
• антагонисты кальция.

II. Препараты второй линии. Для продолжительного лечения эссенциальной гипертензии используются лишь у отдельных классов пациентов, например, у женщин, или же у лиц с невысоким уровнем доходов, которые по финансовым причинам не могут позволить себе приобретение препаратов первой линии. К этим препаратам относятся:

• α-адреноблокаторы;
• алкалоиды раувольфии;
• α2-агонисты центрального действия;
• вазодилататоры прямого действия.

Рассмотрим каждую из указанных групп отдельно.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, или иАПФ

Группа наиболее эффективных гипотензивных препаратов. Снижение артериального давления при приеме этих лекарственных средств происходит за счет расширения сосудов: общее периферическое сопротивление их уменьшается, а следовательно, снижается и давление. На величину сердечного выброса и частоту сокращений сердца иАПФ практически не влияют, поэтому широко применяются и при сопутствующей хронической сердечной недостаточности.

Уже после приема первой дозы препарата этой группы пациент отмечает снижение артериального давления. При применении его на протяжении нескольких недель гипотензивный эффект усиливается и, достигнув максимума, стабилизируется.

Побочные реакции на иАПФ отмечаются достаточно редко и проявляются в основном навязчивым сухим кашлем, нарушением вкуса и признаками гиперкалиемии (повышения уровня калия в крови). Редко отмечаются реакции гиперчувствительности на иАПФ в виде ангионевротического отека.

Поскольку иАПФ выводятся преимущественно почками, при тяжелой у больного дозу этих препаратов следует снизить. Противопоказаны препараты данной группы в период беременности, в случае двустороннего стеноза почечных артерий, а также при гиперкалиемии.

Основными представителями класса ингибиторов АПФ являются:

• эналаприл (Энап, Берлиприл, Ренитек) – суточная доза препарата колеблется в пределах 5-40 мг в 1-2 приема;
• каптоприл – принимается в дозе 25-100 мг в сутки за 2-3 приема;
• квинаприл (Аккупро) – суточная доза составляет 10-80 мг в 1-2 приема;
• лизиноприл (Лоприл, Диротон, Витоприл) – рекомендовано принимать по 10-40 мг в сутки, кратность приема – 1-2 раза;
• моэксиприл (Моэкс) – 7.5-30 мг суточная доза, кратность приема – 1-2 раза; стоит отметить, что этот препарат – один из иАПФ, рекомендованных для приема лицами с тяжелой степенью хронической почечной недостаточности;
• периндоприл (Пренеса, Престариум) – суточная доза составляет 5-10 мг в 1 прием;
• рамиприл (Тритаце, Амприл, Хартил) – суточная доза 2.5-20 мг в 1-2 приема;
• спираприл (Квадроприл) – принимается в дозе 6 мг 1 раз в сутки;
• трандолаприл (Гоптен) – принимается в дозе 1-4 мг 1 раз в день;
• фозиноприл (Фозикард) – принимают по 10-20 мг 1-2 раза в день.

Мочегонные препараты, или диуретики

Как и иАПФ, широко применяются в лечении гипертонической болезни. Эти препараты увеличивают объем выделяемой мочи, в результате чего уменьшается объем циркулирующей крови и внеклеточной жидкости, снижается сердечный выброс и расширяются сосуды, – все эти механизмы в результате обеспечивают снижение артериального давления. Стоит отметить, что на фоне приема диуретиков возможно развитие .

Мочегонные препараты зачастую используются в составе комбинированной терапии гипертонической болезни: они выводят из организма лишнюю воду, которая задерживается при приеме многих других гипотензивных средств. Противопоказаны они при .

Диуретики также можно разделить на несколько групп.
1. Тиазидные диуретики. Наиболее часто применяются с именно гипотензивной целью. Как правило, рекомендуются низкие дозировки. Неэффективны при выраженной почечной недостаточности, которая одновременно является противопоказанием к их приему. Наиболее часто из тиазидных диуретиков применяется гидрохлортиазид (Гипотиазид). Суточная доза этого препарата составляет 12.5-50 мг, кратность приема – 1-2 раза в сутки.
2. Тиазидоподобные диуретики. Наиболее ярким представителем этой группы лекарственных средств является индапамид (Индап, Арифон, Равел-SR). Принимают его, как правило, по 1.25-2.5-5 мг 1 раз в сутки.
3. Петлевые диуретики. Существенной роли препараты данной группы в лечении гипертонической болезни не играют, однако в случае сопутствующей или почечной недостаточности у гипертоника являются препаратами выбора. Нередко применяются в острых состояниях. Основными петлевыми диауретиками являются:

• фуросемид (Лазикс) – суточная доза этого препарата составляет от 20 до 480 мг в зависимости от степени тяжести болезни, кратность приема – 4-6 раз в сутки;
• торасемид (Трифас, Торсид) – принимают в дозе 5-20 мг два раза в сутки;
• этакриновая кислота (Урегит) – суточная доза колеблется в диапазоне 25-100 мг в два приема.

4. Калийсберегающие диуретики. Оказывают слабый гипотензивный эффект, а также выводят из организма небольшое количество натрия, сохраняя калий. Самостоятельно для лечения гипертонической болезни применяются редко, чаще – в комбинациях с препаратами других групп. Не применяются при . Наиболее яркими представителями данного класса являются следующие калийсберегающие диуретики:

• спиронолактон (Верошпирон) – суточная доза препарата составляет 25-100 мг, кратность приема – 3-4 раза в сутки;
• триамтерен – принимают по 25-75 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы рецепторов ангиотензина II

Второе название препаратов данной группы – сартаны. Это сравнительно новый класс гипотензивных лекарственных средств, отличающихся высокой эффективностью. Обеспечивают эффективный 24-часовой контроль артериального давления при приеме препарата 1 раз в сутки. У сартанов отсутствует наиболее частый побочный эффект ингибиторов АПФ – сухой надсадный кашель, поэтому пи непереносимости иАПФ, как правило, заменяют их на сартаны. Противопоказаны препараты данной группы при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, а также при гиперкалиемии.

Основными представителями сартанов являются:

• ирбесартан (Ирбетан, Конвериум, Апровель) – рекомендовано принимать по 150-300 мг 1 раз в сутки;
• кандесартан (Кандесар, Касарк) – принимают в дозе 8-32 г 1 раз в сутки;
• лозартан (Лозап, Лориста) – суточная доза препарата 50-100 мг в 1 прием;
• телмисартан (Прайтор, Микардис) – рекомендованная суточная доза 20-80 мг, в 1 прием;
• валсартан (Вазар, Диован, Вальсакор) – принимают в дозе 80-320 мг в сутки за 1 прием.

β-адреноблокаторы

Бета-блокаторы особенно показаны лицам, у которых гипертоническая болезнь сочетается с тахикардией.

Снижают артериальное давление за счет блокирующего воздействия на β –адренорецепторы: уменьшается сердечный выброс и активность ренина в плазме крови. Особенно показаны при артериальной гипертензии, сочетающейся со стенокардией и некоторыми видами . Поскольку одним из эффектов β-блокаторов является снижение частоты сердечных сокращений, эти препараты противопоказаны при брадикардии.
Препараты этого класса делят на кардиоселективные и некардиоселективные.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы действуют исключительно на рецепторы сердца и сосудов, а на другие органы и системы воздействия не оказывают.
К препаратам данного класса относят:

• атенолол (Атенол, Тенолол, Тенобене) – суточная доза данного препарата составляет 25-100 мг, кратность приема – два раза в сутки;
• бетаксолол (Бетак, Бетакор, Локрен) – принимают в дозе 5-40 мг один раз в сутки;
• бисопролол (Конкор, Коронал, Бипрол, Бикард) – принимают в дозе 2.5-20 мг в сутки за один прием;
• метопролол (Беталок, Корвитол, Эгилок) – рекомендованная суточная доза препарата составляет 50-200 мг в 1-3 приема;
• небиволол (Небилет, Небилонг, Небивал) – принимают по 5-10 мг один раз в сутки;
• целипролол (Целипрол) – принимают по 200-400 мг один раз в сутки.

Кардионеселективные β-адреноблокаторы воздействуют на рецепторы не только сердца, но и других внутренних органов, поэтому они противопоказаны при ряде патологических состояний, таких, как , хроническое обструктивное заболевание легких, перемежающаяся хромота.

Наиболее часто используемыми представителями данного класса лекарственных средств являются:

• пропранолол (Анаприлин) – принимается по 40-240 мг в сутки в 1-3 приема;
• карведилол (Кориол, Медокардил) – суточная доза препарата составляет 12.5-50 мг, кратность приема – 1-2 раза в сутки;
• лабеталол (Абетол, Лабетол) – рекомендовано принимать по 200-1200 мг в сутки, разделив дозу на 2 приема.

Антагонисты кальция

Хорошо снижают артериальное давление, однако в силу механизмов своего действия могут оказывать весьма серьезные побочные эффекты.

1. Производные фенилалкиламина. Верапамил (Финоптин, Изоптин, Вератард) – рекомендовано принимать в дозе 120-480 мг в сутки в 1-2 приема; может вызвать брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду.
2. Производные бензотиазепина. Дилтиазем (Алдизем, Диакордин) – суточная доза его равна таковой верапамила и составляет 120-480 мг в 1-2 приема; вызывает брадикардию и АV-блокаду.
3. Производные дигидропиридина. Оказывают выраженный сосудоросширяющий эффект. Могут вызывать , ускорение частоты сокращений сердца, . Основные представители данного класса антигонистов кальция следующие:

• амлодипин (Азомекс, Амло, Аген, Норваск) – суточная доза препарата составляет 2.5-10 мг в один прием;
• лацидипин (Лаципил) – принимают по 2-4 мг в сутки за один прием;
• лерканидипин (Занидип, Леркамен) – принимают по 10-20 мг один раз в сутки;
• нифедипин (ретардные – длительного действия – формы: Коринфар ретард, Нифекард-XL, Никардия) – принимают по 20-120 мг в сутки за один прием;
• фелодипин (Фелодип) – суточная доза препарата составляет 2.5-10 мг в один прием.

Комбинированные препараты

Нередко гипотензивные лекарственные средства первого ряда входят в состав комбинированных препаратов. Как правило, она содержат 2, реже – 3 действующих вещества, относящихся к разным классам, а значит, снижающих артериальное давление разными путями.

Приведем примеры таких препаратов:

• Триампур – гидрохлортиазид + триамтерен;
• Тонорма – атенолол + хлорталидон + нифедипин;
• Каптопресс – каптоприл + гидрохлортиазид;
• Энап-Н – эналаприл + гидрохлортиазид;
• Липразид – лизиноприл + гидрохлортиазид;
• Вазар-Н – валсартан + гидрохлортиазид;
• Зиак – бисопролол + гидрохлортиазид;
• Би-Престариум – амлодипин + периндоприл.

α-адреноблокаторы

В настоящее время применяются сравнительно редко, как правило, в комбинации с препаратами 1-й линии. Основным весьма серьезным недостатком лекарственных средств данной группы является то, что длительный прием их увеличивает риск развития сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) и внезапной смерти. Однако у α-блокаторов есть и положительное свойство, отличающее их от других препаратов: они улучшают показатели обмена углеводов и липидов, из-за чего являются препаратами выбора для лечения гипертонической болезни у лиц с сопутствующим сахарным диабетом и дислипидемиями.

Основными представителями лекарственных средств данного класса являются:

• празозин - принимают его по 1-20 мг 2-4 раза в сутки; для этого препарата характерен эффект 1-й дозы: резкое снижение артериального давления уже после первого приема;
• доксазозин (Кардура, Зоксон) – рекомендованная доза – 1-16 мг 1 раз в сутки;
• теразозин (Корнам, Альфатер) – 1-20 мг в сутки за 1 прием;
• фентоламин – по 5-20 мг в сутки.

Препараты раувольфии

Оказывают хороший гипотензивный эффект (развивается примерно через 1 неделю регулярного приема препарата), однако имеют множество побочных эффектов, таких, как сонливость, депрессия, кошмарные сны, бессонница, сухость во рту, чувство тревоги, брадикардия, бронхоспазм, ослабление потенции у мужчин, рвота, аллергические реакции, . Конечно, эти препараты стоят дешево, поэтому многие пожилые гипертоники продолжают их принимать. Однако среди препаратов 1-й линии тоже есть финансово доступные большинству больных варианты: следует по возможности принимать их, а от препаратов раувольфии постепенно отказаться. Противопоказаны эти лекарственные средства при выраженном , эпилепсии, паркинсонизме, депрессии, брадикардии и тяжелой степени сердечной недостаточности.
Представителями препаратов раувольфии являются:

• резерпин – рекомендовано принимать по 0.05-0.1-0.5 мг 2-3 раза в день;
• раунатин – принимают по схеме, начиная с 1 таблетки (2 мг) в сутки на ночь, увеличивая каждый день дозу на 1 таблетку, доводя до 4-6 таблеток в день.

Чаще применяют комбинации этих препаратов:

• Адельфан (резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид);
• Синепрес (резерпин + гидралазин + гидрохлортиазид +хлорид калия);
• Неокристепин (резерпин + дигидроэргокристин + хлорталидон).

Центральные агонисты α2-рецепторов

Препараты данной группы снижают артериальное давление путем воздействия на центральную нервную систему, снижая симпатическую гиперактивность. Могут вызывать достаточно серьезные побочные эффекты, однако в определенных клинических ситуациях являются незаменимыми, например, препарат метилдопа при артериальной гипертензии у беременных. Побочные эффекты центральных агонистов α2-рецепторов обусловлены их воздействием на ЦНС – это сонливость, снижение внимания и скорости реакций, заторможенность, депрессия, слабость, утомляемость, головная боль.
Основными представителями лекарственных средств данной группы являются:

• Клонидин (Клофелин) – применяют по 0,75-1,5 мг 2-4 раза в день;
• Метилдопа (Допегит) – разовая доза составляет 250-3000 мг, кратность приема – 2-3 раза в день; препарат выбора для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Вазодилататоры прямого действия

Обладают мягким гипотензивным действием за счет умеренного расширения сосудов. Более эффективны в форме инъекций, нежели при пероральном приеме. Главным минусом этих препаратов является то, что они вызывают синдром «обкрадывания» – грубо говоря, нарушают кровоснабжение головного мозга. Это ограничивает их прием у лиц, страдающих атеросклерозом, а это – основная масса больных с высоким давлением.
Представителями данной группы препаратов являются:

• бендазол (Дибазол) – внутрь применяют по 0,02-0,05 г 2-3 раза в сутки; чаще используют внутримышечно и внутривенно для быстрого снижения артериального давления – по 2-4 мл 1% раствора 2-4 раз в сутки;
• гидралазин (Апрессин) – начальная доза – 10-25 мг 2-4 раза в сутки, средняя терапевтическая – 25-50 г в сутки в 4 приема.

Лекарственные средства для лечения гипертензивных кризов

С целью лечения неосложненных , давление рекомендовано снижать не сразу, а постепенно, в течение 1-2 суток. Исходя из этого, препараты назначаются в форме таблеток.

• Нифедипин – применяют внутрь или под язык (такой способ введения по эффективности приравнивают к внутривенному) по 5-20 мг; при приеме внутрь эффект наступает через 15-20 минут, при сублингвальном же – уже через 5-10 минут; возможно появление таких побочных эффектов, как головная боль, выраженная гипотензия, тахикардия, покраснение кожи лица, симптомы стенокардии;
• Каптоприл – применяют по 6.25-50 мг под язык; действовать начинает через 20-60 минут;
• Клонидин (Клофелин) – принимают внутрь по 0.075-0.3 мг; эффект наблюдается уже через полчаса-час; из побочных эффектов следует отметить эффект седации, сухость во рту; стоит соблюдать осторожность, применяя этот препарат у больных с ;
• Нитроглицерин – рекомендованная доза – по 0.8-2.4 мг сублингвально (под язык); гипотензивный эффект наступает быстро – уже через 5-10 минут.

При лечении осложненных гипертензивных кризов пациенту назначают внутривенные инфузии (вливания) препаратов. При этом осуществляют постоянный контроль артериального давления. Большинство препаратов, применяемых с данной целью, начинают действовать уже через несколько минут после введения. Как правило, используют следующие лекарственные средства:

• Эсмолол – вводят внутривенно капельно; начало действия отмечают уже через 1-2 минуты после начала инфузии, продолжительность действия составляет 10-20 минут; является препаратом выбора при расслаивающей аневризме аорты;
• Нитропруссид натрия – применяют внутривенно капельно; эффект отмечается сразу же после начала инфузии, продолжается – 1-2 минуты; на фоне введения препарата возможно появление тошноты, рвоты, а также резкое снижение артериального давления; следует соблюдать осторожность, используя нитропруссид натрия у лиц с азотемией или высоким внутричерепным давлением;
• Эналаприлат – вводят внутривенно по 1.25-5 мг; гипотензивный эффект начинается через 13-30 минут после инъекции и продолжается он в течение 6-12 часов; особенно эффективен данный препарат при острой недостаточности левого желудочка;
• Нитроглицерин – вводят внутривенно капельно; эффект развивается через 1-2 минуты после инфузии, продолжительность действия – 3-5 минут; на фоне инфузии часто возникает интенсивная головная боль, тошнота; прямым показанием к применению данного препарата являются признаки ишемии сердечной мышцы;
• Пропранолол – вводят внутривенно капельно, эффект развивается через 10-20 минут и продолжается в течение 2-4 часов; особо эффективен данный препарат при остром коронарном синдроме, а также в случае расслаивающей аневризмы аорты;
• Лабеталол – вводят внутривенно струйно по 20-80 мг каждые 5-10 минут или же внутривенно капельно; снижение артериального давления отмечается после 5-10 минут, продолжительность эффекта – 3-6 часов; на фоне приема препарата возможно резкое снижение давления, тошнота, бронхоспазм; противопоказан он в случае острой сердечной недостаточности;
• Фентоламин – вводят внутривенно по 5-15 мг, эффект отмечается уже через 1-2 минуты и продолжается в течение 3-10 минут; возможно появление тахикардии, головной боли, а также покраснение лица; особенно показан данный препарат при гипертензивном кризе на фоне опухоли надпочечников – феохромоцитомы;
• Клонидин – внутривенно вводят по 0.075-0.3 мг, эффект развивается через 10 минут; из побочных эффектов следует отметить тошноту и головную боль; возможно развитие толерантности (нечувствительности) к препарату.

Поскольку осложненные гипертензивные кризы зачастую сопровождаются задержкой в организме жидкости, лечение их следует начинать с внутривенного струйного введения диуретика – фуросемида или торасемида в дозе 20-120 мг. Если же криз сопровождается усиленным мочеотделением или выраженной рвотой, мочегонные препараты не показаны.
В Украине и России при гипертензивном кризе зачастую вводят такие препараты, как магния сульфат (в народе – Магнезия), папаверин, дибазол, эуфиллин и подобные. Большинство их не оказывают желаемого эффекта, снижения артериального давления до определенных цифр, а, наоборот, приводят к рикошетной гипертензии: повышению давления.

К какому врачу обратиться

Осложненные гипертензивные кризы требуют инфузионного введения снижающих давление препаратов.

Для назначения антигипертензивной терапии необходимо обратиться к терапевту. Если заболевание обнаружено впервые или оно с трудом поддается лечению, терапевт может направить пациента к кардиологу. Дополнительно всех больных с гипертонией осматривают невролог и офтальмолог для исключения поражения этих органов, а также проводится УЗИ почек для исключения вазоренальной или ренальной вторичной гипертонии.

Постоянная медикаментозная терапия не требуется. Необходимо сразу отметить, что в данной статье рассматриваются только препараты, обладающие антигипертензивным эффектом.

Показанием к назначению медикаментозной антигипертензивной терапии являются следующие клинические ситуации:

Лабильное или стабильное увеличение САД на 10-15 мм рт. ст., а ДАД - на 5-10 ммрт. ст. выше возрастной нормы или кризовое течение заболевания. Более объективную картину дают показатели СМАД;

Неадекватные реакции АД (особенно ДАД) и ЧСС на функциональную пробу с дозированной физической нагрузкой;

Отсутствие эффекта от немедикаментозной терапии в течение 6-12 мес;

Наличие более двух факторов риска развития ЭАГ
1) отягощенная наследственность по гипертонии;
2) ожирение;
3) повышенное потребление поваренной соли и "солечувствительность";
4) гиподинамия;
5) курение или употребление алкоголя;
6) черепно-мозговые травмы в анамнезе;
7) длительный психоэмоциональный стресс.

Медикаментозную терапию надо проводить на фоне немедикаментозного лечения и мероприятий по нормализации образа жизни.

Целью терапии у детей и подростков является снижение АД менее 95-го процентиля для соответствующего пола, возраста и роста.

Медикаментозное лечение АГП должен назначать и контролировать участковый педиатр или педиатр интернатного учреждения. При недостаточной клинической подготовке в данном вопросе целесообразно провести консультацию специалиста диагностического центра или детской клинической больницы.

Из лекарственных препаратов в первую очередь следует назначать препараты, действие которых направлено на нормализацию деятельности центральной и вегетативной нервной систем. При отсутствии эффекта этой терапии в течение 3 мес и сохранении гиперкинетического типа кровообращения с преимущественным повышением САД у больных как с НЦД, так и АГ препаратами выбора являются бета-адреноблокаторы.

Бета-адреноблокаторы . При назначении необходимо иметь в виду, что 10 % больных с повышенным АД резистентны к препаратам данного класса, а у 26 % больных имеется повышенная чувствительность к ним. В связи с этим перед началом использования бета-адреноблокаторов желательно провести пробу на индивидуальную чувствительность к препарату. Для этого натощак, после 10-минутного состояния покоя и измерения АД и ЧСС в положении сидя, пациенту дают 10-20 мг анаприлина (обзидана) и через 30-45 мин повторно контролируют АД и ЧСС. Пробу считают положительной, если ЧСС уменьшается на 10-15, а АД снижается на 20 мм рт. ст.

Под влиянием бета-адреноблокаторов нормализуется тонус симпатической нервной системы. В связи с этим использование этих препаратов является патогенетическим методом лечения НЦД по гиперкинетическому типу и эссенциальной АГ с гиперкинетическим типом кровообращения. В результате блокады R-адренорецепторов сердца снижаются ЧСС и ударный выброс.

До настоящего времени при лечении детей и подростков широкое применение находят бета-адреноблокаторы 1-го поколения - пропранолол (обзидан, анаприлин). Этот препарат относится к неселективным бета-блокаторам с непродолжительным действием. Лечение у детей начинают с небольшой дозы-0,5-1 мг/кг в сутки, разделенной на 3-4 приема. По достижении эффекта доза может быть снижена в 2-3 раза, прием препарата отменяют постепенно из-за опасности резкого повышения АД. Курс лечения занимает от 2 нед до нескольких месяцев (в среднем 1-2 мес), однако иногда пропранолол используют годами.

При более выраженном и стабильном повышении АД применяют препараты с более продолжительным действием. В педиатрической практике наибольшее распространение получил селективный бета-адреноблокатор атенолол. При приеме внутрь продолжительность его действия составляет 12-24 ч, поэтому прием препарата назначают 1-2 раза в сутки. Начальная доза у детей составляет 1 мг/кг в сутки и при необходимости может быть увеличена до 100 мг/кг в сутки. При недостаточной эффективности бета-адреноблокаторов в режиме монотерапии назначают комбинированную антигипертензивную терапию.

Стабильный антигипертензивный эффект достигается только через 2-3 нед приема бета-адреноблокаторов. Важным свойством препаратов является постоянство эффекта, не зависящее от физической активности, положения тела, температуры тела. Необходимо учитывать, что величина антигипертензивного эффекта не зависит от дозы препарата и как следствие от концентрации препарата в крови. Подбор оптимальной дозы бета-адреноблокатора проводят индивидуально, руководствуясь клиническим эффектом и показателями гемодинамики (ЧСС и АД).

Другие пролонгированные бета-адреноблокаторы в настоящее время при лечении детей распространения в России не получили.

У подростков со стабильно повышенным артериальным давлением можно использовать метопролол (беталок, эгилок), который представляет собой кардиоселективный липофильный бета-адреноблокатор. Препарат назначают в суточной дозе 50 мг в 1-2 приема. При нарушении функции почек изменения дозы препарата не требуется.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими на фоне лечения бета-адреноблокаторами, являются брадикардия, Аг, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхообструктивного синдрома, усиление проявлений синдрома Рейно и появление перемежающейся хромоты: при использовании высоких доз возможны нарушение толерантности к глюкозе и гиперлипидемия. Из-за проникновения бета-адреноблокаторов через гематоэнцефалический барьер иногда наблюдаются сонливость, головокружение, снижение быстроты реакции, слабость. У детей и подростков подобные явления крайне важно своевременно распознавать.

Диуретики являются второй группой препаратов с антигипертензивным эффектом. Наибольшее распространение при лечении АГ получили тиазидные и тиазидоподобные диуретики, действие которых основано на блокаде противотранспорта ионов натрия и хлора через мембрану начального сегмента дистальных канальцев. Вследствие этого уменьшается объем плазмы крови и внеклеточной жидкости, что приводит к снижению сердечного выброса и преимущественно САД. При длительной терапии сердечный выброс возвращается к исходному с параллельным уменьшением ОПСС, что ведет к снижению ДАД. В России чаше используют тиазидный диуретик гидрохлортиазид (гипотиазид) - препарат с умеренным по силе и продолжительности действием. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч после приема и продолжается 6-12 ч. У детей и подростков чаще применяют прерывистый режим приема препарата, когда его назначают в небольших дозах (12,5-25 мг/сут) по 3-5 раз в неделю. При более тяжелом течении гипотиазид применяют ежедневно в дозе 12,5 мг или в составе комбинированных препаратов. Одновременно показана диета, богатая калием и бедная натрием.

В последние годы широкое распространение получил тиазидоподобный диуретик индапамид (арифон или арифон ретард). Препарат обладает не только натрийуретическим, но и вазодилатирующим действием. Применяют в дозе 1,25-2,5 мг 1 раз в сутки. Стойкий эффект диуретиков в малых дозах развивается через 4 нед. Диуретики целесообразно использовать при стабильном повышении АД непрерывно, в течение многих месяцев. Побочные явления при проведении лечения в малых дозах развиваются нечасто. В основном отмечают гипокалиемию, нарушение толерантности к углеводам, слабость, головокружение, тошноту. При рациональном использовании индапамида побочные явления возникают в исключительных случаях.

Калийсберегающие диуретики в настоящее время применяют редко - в основном для предупреждения гипокалиемии на фоне лечения другими диуретиками и для усиления их эффекта. Амилорид назначают по 2,5-5 мг в день 1 раз, имеются его комбинации с гидрохлортиазидом. Спиронолактон (верошпирон) при лечении эссенциальной АГ в настоящее время не используется, а находит применение только при лечении первичного адьдостеронизма (болезни Конна). Наиболее популярным в России препаратом из данной группы является триамтерен, который чаще используют в составе комбинированного препарата триампур (триамтерен + гидрохлортиазид). Лечение начинают с 2 мг/кг, начало действия через 1-3 ч, продолжительность 7-9 ч.

Петлевой диуретик фуросемид в качестве базисного препарата не используют, а назначают только в ургентных ситуациях и при выраженной почечной недостаточности.

Тестом для прогнозирования эффективности диуретиков является проба с фуросемидом. Проба считается положительной, если после приема препарата в суточной дозе 1-2 мг/кг в течение 3 дней диурез превышает в 1,5-2 раза количество выпиваемой жидкости и отмечается снижение САД и ДАД без существенного увеличения ЧСС (т. е. отсутствует рефлекторная активация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) представляют собой класс препаратов, сделавших настоящую революцию в современной кардиологии. К этой группе относят лекарственные средства, блокирующие переход неактивного пептида ангиотензина I в мощное гипертензивное вещество, получившее название ангиотензина II. Ингибиторы АПФ мало влияют на сердечный выброс, ЧСС и скорость клубочковой фильтрации. Они сочетают в себе высокую эффективность и низкую частоту побочных явлений. Эти препараты тормозят деградацию брадикинина, который является мощным вазодилатирующим веществом. Кроме того, посредством их действия из эндотелиальной клетки освобождаются оксид азота и простагландины, которые также представляют собой сильные вазодилататоры. Помимо этого, ингибиторы АПФ уменьшают активность симпатической нервной системы.

В педиатрии при артериальной гипертонии активно используют лишь два ингибитора АПФ - каптоприл и эналаприл. Каптоприл после приема внутрь начинает действовать через 15-60 мин, максимальный эффект развивается через 60-90 мин, продолжительность действия составляет 6-12 ч. Для достижения полного клинического эффекта требуется несколько недель непрерывного приема. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,7 мк/кг, разделенная на 2-3 приема. Максимальная доза, которую можно использовать у детей и подростков, составляет 6 мг/кг в сутки. Каптоприл можно применять в качестве базисного препарата, а также для быстрого снижения АД при кризовых состояниях. Эналаприл - препарат с более длительным периодом действия, поэтому продолжительность его действия составляет 12-24ч, его назначают 1-2 раза в сутки в начальной дозе 0,15 мг/кг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

Наиболее частым осложнением, встречающимся при лечении ингибиторами АПФ, является сухой кашель. Нередко у больных наблюдается эффект "первой дозы", проявляющийся резким снижением артериального давления в начале лечения. Другие осложнения встречаются редко и наиболее опасным из них является ангионевротический отек (отек Квинке). Ингибиторы АПФ используют для лечения больных детей и подростков со стабильной артериальной гипертонией, когда в основе повышения артериального давления преимущественное значение имеет увеличение ОПСС.

Антагонисты кальция - 4-й класс АГП. Этот класс объединяет различные химические соединения, общим свойством которых является их способность блокировать поступление ионов кальция в клетку и тем самым уменьшать способность клеток миокарда и сосудов к сокращению. При лечении больных антагонистами кальция отмечают выраженную вазодилатацию, приводящую к снижению ОПСС и как следствие уменьшению САД и ДАД.

Весь класс антагонистов кальция разделяют на производные дигидропиридина, папаверина и бензотиазепама. В России в основном применяются препараты первых двух групп.

Из группы дигидропиридинов в педиатрической практике наиболее часто используется нифедипин (коринфар, кордафен). Препарат действует преимущественно на сосуды, что приводит к их дилатации и снижению АД. Одновременно рефлекторно незначительно увеличивается ЧСС. Эффект препарата дозозависимый, т. е. при увеличении дозы нифедипина усиливается его антигипертензивное влияние. Начальная доза для детей составляет 0,25 мг/кг, разделенная на 3 приема. При приеме внутрь клинический эффект отмечается через 30-60 мин, длительность действия 4-6 ч. В случае приема препарата сублингвально эффект развивается уже через 5-10 мин. Это позволяет использовать данный препарат для купирования гипертонических кризов. У детей и подростков с АГ I степени использование нифедипина дает практически 100 % эффект. Однако лучше применять антагонист кальция пролонгированного действия - нифедипин ретард (нифедипин SR, нифедипин SL). Препараты обладают свойством двухфазного или непрерывного высвобождения активного вещества из лекарственной формы, что позволяет поддерживать равномерную концентрацию нифедипина в крови и предотвращает значительные колебания АД в течение суток. Назначают пролонгированные формы нифедипина 1-2 раза в сутки.

Амлодипин представляет собой антагонист кальция дигидропиридинового ряда 3-го поколения. Назначают 1 раз в день, пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч, ЧСС увеличивается незначительно. Побочные эффекты возникают редко и выражены слабо.

Побочные эффекты антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в основном связаны с периферической вазодилатацией: гиперемия кожных покровов, чрезмерное снижение АД, головная боль. Нередко отмечаются тахикардия и отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью. Такие побочные явления значительно чаще встречаются при использовании простой формы нифедипина.

Верапамил является основным представителем антагонистов кальция недигидропиридинового ряда. В большей степени его действие направлено на сердце, а не на сосуды. В связи с этим при его применении отмечают снижение не только АД, но и ЧСС. При плохой переносимости бета-адреноблокаторов или противопоказаниях к их использованию (особенно при бронхообструктивном синдроме) верапамил может быть альтернативным препаратом при лечении больных НЦД по гипертоническому типу или артериальной гипертонии с гиперкинетическим типом кровообращения. Обычно препарат назначают в дозе 120-160 мг в сутки, разделенной на 3-4 приема сроком от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от клинической ситуации. Наиболее значимым побочным эффектом верапамила считают нарушение проводимости, поэтому перед назначением препарата обязательно следует провести анализ ЭКГ (особое внимание на феномен WPW).

В отличие от взрослых при лечении детей и подростков в настоящее время еще достаточно широко используют агонисты центральных адренорецепторов, которые активируют норадренергические нейроны ядер гипоталамуса и а,2-адреноре-цепторы продолговатого мозга, что ограничивает симпатическую активацию периферических резистивных сосудов, сердца и почек. Клонидин (клофелж, гемитон) эффективен при лечении АГ I-II степени в очень низких дозах. У детей и подростков начальной дозой является 0,0375 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности дозу препарата увеличивают через 3- 7 дней до 0,075 мг 2 раза в день или 0,15 мг 1 раз в 2 дня. Отменяют препарат постепенно. К наиболее значимым побочным явлениям относят сухость во рту, сонливость, запоры, умеренную задержку натрия и воды. Для продолжительного лечения в качестве базисного препарата от применения клофелина лучше воздержаться. Наиболее показан он при использовании в течение нескольких дней или для купирования гипертонических кризов. В настоящее время успешно применяют препарат центрального действия, влияющий на имидозолиновые рецепторы центральной нервной системы - моксонидин (физиотенз, цинт). Он почти лишен побочных эффектов, характерных для препаратов центрального действия, его назначают в обычных для взрослых пациентов дозах - 0,2 мг 1-2 раза в сутки.

Значительно реже в педиатрической практике используют препараты раувольфии, что обусловлено широким спектром побочных явлений при их применении (слабость, сонливость, депрессия, брадикардия, заложенность в носу, гиперемия глаз, бронхоспазм).
Альфа-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II в педиатрической практике широкого распространения не получили.

При стабильно повышенном артериальном давлении требуется практически непрерывный прием АГП в минимально эффективных дозах на фоне немедикаментозных методов лечения и других реабилитационных мероприятий. Однако в большинстве случаев при режиме монотерапии через несколько месяцев включаются контррегулирующие механизмы поддержания повышенного АД, нивелирующие антигипертензивное действие применяемого препарата. В связи с этим в большинстве случаев необходимо добавлять в лечебную тактику второй или третий АГП. В последние годы при выраженной артериальной гипертонии рекомендуют сразу использовать режим комбинированной антигипертензивной терапии.

Наиболее рациональными и эффективными комбинациями АГП в настоящее время признаны:

Тиазидный (тиазидоподобный) диуретик + бета-адрено-блокатор;

Тиазидный (тиазидоподобный) диуретик + ингибитор АПФ;

Бета-адреноблокатор + антагонист кальция дигидропиридинового ряда;

Ингибитор АПФ + антагонист кальция.

ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

В обзоре литературы представлены современные представления о взаимосвязи когнитивной дисфункции с основными факторами риска и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Проанализированы основные подходы к антигипертензивной терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта, а также предотвращения сосудистой деменции. Подробно рассмотрена эффективность блокатора ангиотензиновых рецепторов олмесартана в лечении артериальной гипертензии. Представлены доказательства его ангиопротективных и церебропротективных свойств. Они позволяют рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с артериальной гипертензией, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.
Ключевые слова : олмесартан, артериальная гипертензия, когнитивные функции, деменция, инсульт.

Rational Antihypertensive Treatment as Basis for Cerebral Protection and Cognitive Decline Prevention

L.O. Minushkina

Educational and Science Medicine Center of RF President Administration Department for Property Management, Moscow

The review of literature presents modern concepts of the relationship between cognitive decline and major cardiovascular risk factors, adverse cardiovascular outcomes. Basic approaches to antihypertensive therapy for primary and secondary prevention of stroke and vascular dementia are described. The article details effectiveness of angiotensin receptor blocker called olmesartan in the treatment of hypertension. The drug presents vascular and cerebral protective properties; so olmesartan should be used primarily in elderly patients with hypertension in order to maintain cognition.
Keywords: olmesartan, hypertension, cognition, dementia, stroke.

Снижение когнитивных функций является очень значимым фактором риска развития неблагоприятных исходов. В большом исследовании, включившем более 30000 больных, наблюдавшихся около 5 лет, было показано, что наличие деменции ассоциируется с риском инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смертности. Снижение количества баллов менее 24 по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) было аналогично перенесенному инсульту по влиянию на риск повторных событий . Ассоциация когнитивной дисфункции с другими неблагоприятными исходами связана с тем, что деменция может быть маркером тяжести поражения органов-мишеней. Кроме того, для больных с деменцией характерна низкая приверженность к лечению. Больные со снижением когнитивных функций имеют особенности образа жизни, связанные с ограничением физических нагрузок, характером питания, частым развитием психической депрессии. Все это способствует прогрессированию сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из ведущих факторов риска развития проградиентных форм цереброваскулярной патологии и формирования когнитивных нарушений.

Антигипертензивная терапия – основа профилактики инсульта

Для большинства больных снижение риска осложнений достигается при снижении артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст . Этот же уровень АД рассматривается в качестве целевого при вторичной профилактике инсультов. Достижение более низких уровней АД не приводит к улучшению прогноза этих больных. Для пожилых больных с АГ рассматривается в качестве целевого даже более высокий уровень систолического АД – 150 мм рт ст. При снижении АД у этих групп больных особенно важно учитывать переносимость лечения.

При метаанализе крупнейших исследований по вторичной профилактике инсульта у больных, перенесших ишемический, геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, оказалось, что успех вторичной профилактики зависит в первую очередь от достигнутого при лечении уровня систолического артериального давления. Общее снижение риска повторных инсультов составляло 24%. При этом отмечались различия в эффективности разных классов антигипертензивных препаратов. Применение тиазидных диуретиков, и особенно комбинации последних с ингибиторами АПФ, позволяло более существенно снизить риск неблагоприятных исходов, чем антигипертензивная терапия бета-адреноблокаторами . Одним из наиболее известных исследований, продемонстрировавших эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта, было исследование PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study), в котором было показано снижение риска развития повторного инсульта на 28% в группе активного лечения (больные получали периндоприл в качестве монотерапии и в комбинации с индапамидом). В группе, получавшей только периндоприл, АД снижалось на 5/3 мм рт. ст, а достоверного снижения риска инсульта по сравнению с группой плацебо не происходило. У больных, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, снижение АД было более значительным – 12/5 мм рт. ст., а риск инсульта уменьшился на 46%, что было достоверно по сравнению с плацебо . Эффективность антигипертензивной терапии при вторичной профилактике инсульта была показана и в ряде других исследований – таких как PATS, ACCESS.

В первичной профилактике инсульта у больных с артериальной гипертензией также наиболее значимым для прогноза является степень снижения артериального давления. При достижении целевых значений АД снижение риска инсульта достигает 40%. У больных с преимущественным повышением диастолического АД, его снижение на 5–6 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 40%. У больных с изолированной систолической артериальной гипертензией снижение систолического АД уменьшает риск нарушений мозгового кровообращения на 30%. К значимым факторам также относятся применение статинов, терапия ингибиторами АПФ, проведение эндартериоэктомии у больных с гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий. Применение аспирина приводит к снижению риска инсульта у больных группы высокого сердечно-сосудистого риска. У больных с низким и умеренным риском осложнений применение аспирина не приводило к снижению риска инсульта .

До недавнего времени оставался открытым вопрос об эффективности антигипертензивной терапии у больных старших возрастных групп. Специально спланированное для оценки эффективности лечения у больных с артериальной гипертензией старше 80 лет исследование HYVET показало, что комбинированная антигипертензивная терапия позволила снизить риск инсульта на 39% .

Имеются данные о возможных церебропротективных свойствах блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Так, в исследовании SCOPE было показано, что у больных с артериальной гипертензией в возрасте старше 70 лет терапия блокатором рецепторов ангиотензина кандесартаном достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение риска инсульта при лечении блокаторами рецепторов ангиотензина у больных с изолированной систолической гипертензией. Это подтверждено результатами исследования LIFE, где у больных с ИСАГ лозартан снижал риск инсульта на 40% и исследования SCOPE, где в этой подгруппе достигнуто снижение риска инсульта на 42% .

Механизм, за счет которого блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают церебропротективными свойствами, связывают с эффектом стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа. Именно этот тип рецепторов экспрессируется в центральной нервной системе. Их стимуляция приводит к существенному увеличению церебрального кровотока. При лечении селективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1 типа, отмечается повышение плазменного уровня ангиотензина II, который воздействуя на рецепторы 2 типа, создает условия для церебропротекции .

Профилактика сосудистой деменции

Одним из наиболее частых проявлений хронической цереброваскулярной болезни является сосудистая деменция. Вместе с тем данные о связи прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления и эффективностью антигипертензивной терапии противоречивы. Повышение артериального давления является фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой стороны является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения. Связь прогрессирования сосудистой деменции с уровнем артериального давления носит нелинейный характер. Кроме того, на выраженность когнитивных нарушений влияет и наличие других сопутствующих заболеваний и состояний – дислипидемии, сахарного диабета. Следует отметить, что сам по себе перенесенный инсульт – это один из наиболее значимых факторов, приводящих к развитию деменции. Она фиксируется у 10% больных после первого инсульта и у 30% больных – при повторных инсультах. Это повышает значимость профилактики инсульта как возможности предотвратить появление тяжелых когнитивных нарушений.

Эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики когнитивных нарушений изучалась в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Syst-Euro было показано, что терапия нитрендипином позволяет снизить частоту сосудистой деменции на 50%. В исследовании PROGRESS частота сосудистой деменции в группе, получавшей периндоприл (в виде монотерапии и в сочетании с индапамидом), снизилась на 19%. С другой стороны, в таких исследованиях как SHEP, SCOPE, HYVET-COG терапия не влияла на частоту выявления когнитивных нарушений.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов способствуют профилактике развития когнитивной дисфункции. Это было показано в большом метаанализе, включавшем данные исследований ONTARGET и TRANSDENT. Лечение препаратами этой группы позволило достичь снижения риска развития сосудистой деменции на 10% при длительном лечении .

Интересно отметить, что, по данным метаанализов, при небольшом снижении АД (на 4,6/2,7 мм рт. ст.) отмечается улучшение показателей теста кратковременной памяти. В исследованиях, где достигалось более значимое снижение АД (на 17/10 мм рт. ст.), показатели тестирования ухудшались.

Тактика снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений

Следует отметить, что выбор того или конкретного препарата чаще всего не является принципиально важным. У большинства больных для достижения целевых значений АД приходится прибегать к назначению комбинированной терапии двумя, тремя и более лекарственными препаратами разных групп. Монотерапия может быть оправдана как стартовая у больных с АГ 1 степени тяжести и низким или умеренным риском осложнений. У больных с артериальной гипертензией 2–3 степени тяжести, имеющих высокий или очень высокий дополнительный риск осложнений, лечение можно начинать сразу с использованием комбинированной терапии.

Следует отметить, что больные с цереброваскулярной болезнью, пожилые больные не всегда хорошо переносят такое снижение АД. При подборе терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость и избегать эпизодов гипотензии. При этом необходимо принимать во внимание возрастные особенности, в частности, оптимальная величина систолического АД для пожилых обычно составляет 135–150 мм рт. ст., дальнейшее его снижение ведет к усугублению клинической картины когнитивной дисфункции и повышению риска развития ишемического инсульта. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. В качестве одного из методов контроля, облегчающего подбор терапии, может использоваться суточное мониторирование АД. Этот метод позволяет контролировать АД в ночные часы, скорость и величину утреннего подъема АД, наличие эпизодов избыточной гипотензии. При анализе всех параметров суточного мониторирования АД оказалось, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска инсульта является уровень систолического АД в ночное время .

Для профилактики цереброваскулярных событий существенное значение имеет также способность препаратов воздействовать на состояние сосудистой стенки и влиять на центральное давление. Значимость этих эффектов была продемонстрирована в исследовании CAFE, проводившегося в рамках проекта ASCOT . Было показано, что комбинация амлодипина и периндоприла в большей степени снижает центральное давление в аорте, чем лечение атенололом и бендрофлуметиазидом. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что, в свою очередь, может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта.

Наиболее рациональными и патогенетически обоснованными представляются на сегодняшний день комбинация блокатора ренин-ангиотензиновой системы (ингибитора АПФ или блокатора ангиотензиновых рецепторов) с антагонистом кальция или тиазидным диуретиком. Комбинация из двух препаратов в полных дозах не позволяет нормализовать АД у 10–20% больных. При необходимости комбинировать три антигипертензивных средства предпочтительно сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы, тиазидного диуретика или антагониста кальция.

У пожилых больных определенными преимуществами обладают препараты из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Для этой группы антигипертензивных средств характерны церебропротективные свойства, а также очень хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов, что обусловливает хорошую приверженность больных к лечению. Одним из препаратов этой группы является олмесартан (КардосалR, «Берлин-Хеми/А.Менарини»), для которого показана хорошая эффективность у пожилых больных, ангио- и церебропротективные свойства.

Эффективность олмесартана у пожилых

Олмесартана медоксомил после приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 26–28%, 35–50% дозы выводится в неизмененном виде почками, остальное – с желчью. Фармакокинетика олмесартана у пожилых и молодых больных существенно не отличается. В лечении АГ препарат назначается в дозе 10–40 мг в сутки при однократном режиме назначения.

Метаанализ рандомизированных исследований с использованием блокаторов ангиотензиновых рецепторов, включивший 4892 больных, получавших олмесартан, показал, что снижение АД на фоне терапии олмесартаном более значительное, чем на фоне терапии лозартаном и валсартаном. При этом переносимость олмесартана не хуже, чем у других сартанов .

Эффективность олмесаратана у пожилых больных была оценена в двух аналогичных по дизайну исследованиях. Всего в них участвовало 1646 больных старше 65 лет. В одном из исследований эффективность олмесартана оценивалась у больных с изолированной систолической АГ, в другом – с систоло-диастолической АГ. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут. У больных с изолированной систолической АГ через 12 недель терапии систолическое АД снизилось на 30 мм рт. ст. при незначительной динамике диастолического АД. Через 24 недели терапии АД нормализовалось у 62,5% пациентов. Препарат хорошо переносился и у больных в возрасте 65-74 года, и у больных старше 75 лет .

При метаанализе 2 рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность рамиприла и олмесартана, были проанализированы данные о лечении 1400 больных АГ 1 и 2 степени в возрасте старше 65 лет. Оказалось, что олмесартан более эффективен в отношении снижения АД. Терапия олмесартаном создает более стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, не зависящий от времени приема пищи. Переносимость обоих препаратов оказалась хорошей .

В двух идентичных по дизайну исследованиях (европейском и итальянском) сравнили эффективность рамиприла и олмесартана у пожилых больных. Доза рамиприла титровалась от 2,5 до 10 мг, олмесартана – от 10 до 40 мг. Всего в исследованиях участвовали 1453 больных. У 715 из них контроль за эффективностью терапии осуществлялся с помощью суточного мониторирования АД. Снижение АД было более выраженным на фоне терапии олмесартаном – разница в достигнутом уровне систолического АД составила 2,2 мм рт. ст., диастолического АД – 1,3 мм рт. ст. Олмесартан создавал достоверно более выраженное снижение АД в последние 6 ч перед приемом следующей дозы. Индекс гладкости снижения АД также оказался выше в группе олмесартана. Только при лечении этим препаратом отмечалось достоверное уменьшение скорости утреннего повышения АД, в группе рамиприла подобной динамики не было. Таким образом, олмесартан у пожилых оказался более эффективным . Показано, что при длительной терапии у больных с АГ олмесартан не только приводит к стойкому снижению АД, но и способствует уменьшению вариабельности давления и улучшает состояние вегетативной регуляции сосудистого тонуса .

735 больных в этом исследовании страдали метаболическим синдромом, и у них анализ эффективности препаратов проводился отдельно. В целом по группе нормализации АД удалось достичь у 46% больных в группе олмесартана и у 35,8% больных – в группе рамиприла. Такие же закономерности удалось проследить в группах больных как с наличием, так и отсутствием метаболического синдрома. Среди пожилых больных с метаболическим синдромом на фоне терапии олмесартаном среднесуточное систолическое АД снизилось на 10,2 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,6 мм рт. ст., а на фоне назначения рамиприла – на 8,7 и 4,5 мм рт. ст. соответственно. Частота побочных эффектов была аналогичной при лечении обоими препаратами .

Олмесартан эффективен и в комбинированной терапии. В японском исследовании олмесартана у пожилых (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly – MOTHER) сравнили эффективность олмесартана у больных с АГ в комбинации с антагонистом кальция и тиазидным диуретиком. Комбинация с антагонистом кальция оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не выявлено у больных с ожирением .

У больных пожилого возраста показана хорошая эффективность комбинации олмесартана и гипотиазида. Антигипертензивная эффективность комбинации 40 мг олмесартана и 25 мг гипотиазида была изучена на группе из 176 больных с АГ старше 65 лет. 116 больных имели АГ 1 степени, 60 больных – АГ 2 степени, 98 больных – изолированную систолическую АГ. Титрация антигипертензивной терапии проводилась по схеме олмесартан 20 мг в стуки, затем – 40 мг в сутки, комбинация с гипотиазидом 12,5 мг, затем – 25 мг. Комбинированная терапия потребовалась 159 больным. Нормализации АД на фоне лечения далось достичь у 88% больных с АГ 1 степени, у 56% больных – с АГ 2 степени и у 73% больных – с изолированной систолической АГ. Суточное мониторирование АД показало достаточную длительность антигипертензивного действия при приеме комбинации 1 раз в сутки. Частота побочных эффектов, связанных с гипотензией, не превышала 3% .

Ангиопротективные эффекты олмесартана

Олмесартан способен тормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов, что было показано в крупном рандомизированном исследовании MORE (The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation study). В исследовании сравнили влияние олмесартана и атенолола на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем атеросклеротических бляшек. Олмесартан назначался в дозе 20–40 мг/сут, атенолол – 50–100 мг сутки. Исследование сонных артерий с использование 2- и 3-мерного ультразвука проводилось на 28, 52 и 104 неделе лечения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий уменьшилась в обеих группах, достоверных межгрупповых различий не было. Уменьшение объема атеросклеротических бляшек было более значительным на фоне терапии олмесартаном, причем в группе больных, имевших исходно объем поражения больше медианы группы, различия в эффективности препаратов оказались достоверными .

Ангиопротективное действие олмесартана было показано и в сравнительном исследовании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином. Больные с АГ и сахарным диабетом получали либо 20 мг олмесартана либо 5 мг амлодипина в течении года. При одинаковом антигипертензивном действии олмесартан способствовал также достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего выраженность артериальной регидности. Авторы исследования связывают ангиопротективное действие олмесартана с наличием у него антиоксидантных свойств .

Показано также снижение центрального давления при лечении олмесартаном. Особенно эффективной оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. В рандомизированном исследовании сравнили влияние двух комбинаций на уровень центрального АД. 486 больных были распределены для лечения олмесартаном и амлодипином в дозе 40/10 мг или периндоприлом и амлодипином в дозе 8/10 мг. Центральное систолическое давление на фоне приема первой комбинации снизилось на 14,5 мм рт ст, а при использовании второй комбинации на 10,4 мм рт. ст. Различия между группами оказались достоверны. В группе олмесартана нормализация АД была достигнута у 75,4% больных, при лечении периндоприлом – у 57,5%. .

В комбинированной терапии более эффективной для снижения центрального давления в аорте оказывается комбинация олмесартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция, по сравнению с комбинацией олмесартана и тиазидного диуретика. Снижение давления на плечевой артерии при этом было одинаковым .

Основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его воздействие на процессы перекисного окисления, функцию сосудистого эндотелия, уровень медиаторов воспаления, некоторых биомаркеров. Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, где 20 больных с АГ получали терапию олмесартаном в дозе 20 мг/сут в течении 6 месяцев. Препарат был эффективен и позволил нормализовать АД у всех больных. При этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса и окисленных липопротеидов, а также маркеров воспаления .

В сравнительном исследовании на группе из 31 больного с АГ сравнили эффективность олмесартана и амлодипина. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД, однако только при использовании олмесартана были выявлены признаки улучшения функции эндотелия. Только при лечении олмесартаном улучшалась степень реактивной гиперемии. В этой же группе зарегистрировано уменьшение уровня альбуминурии, снижение С-реактивного белка. Вырос уровень антиоксидантов мочи. Динамики плазменного уровня супероксиддисумутазы не выявлено, однако отмечалась корреляция уровня этого фермента антиоксидантной защиты со степенью эндотелий-зависимой вазодилатации .

На группе из 30 больных с АГ оценили эффекты длительной (6 месяцев) терапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут. Олмесартан эффективно снижал АД, способствовал достоверному уменьшению кардио-лодыжечного индекса, отражающего жесткость артериальной стенки. Достоверно снизился уровень С-реактивного белка и протеина, связывающего жирные кислоты адипоцитов .

Все эти ангиопротективные свойства создают предпосылки для эффективности олмесартана в профилактике сосудистой деменции и церебрального инсульта.

Церебропротективные свойства олмесартана

Основой церебропротективного эффекта олмесартана может быть его воздействие на состояние мозгового кровотока. Это было показано в исследовании, где группа пожилых больных с АГ без признаков поражениия ЦНС в анамнезе получала олмесартан в течении 24 месяцев. Исходно было показано снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20% по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт. ст., а на фоне лечения олмесартаном – 136/78 мм рт. ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от показателей кровотока у контрольной группы .

В группе больных, перенесших инсульт, оценили эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки в течении 8 недель. На фоне лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока. Прирост мозгового кровотока в пораженной области составил 11,2%, в контралатеральной зоне – 8,9%. Улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В итоге это привело к улучшению процессов реабилитации больных после инсульта и уменьшению неврологического дефицита. Зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартельса и шкале MMSE . При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином у больных после ОНМК оказалось, что при одинаковом воздействии на периферическое АД, только терапия олмесартаном улучшала мозговой кровоток. Только в группе, получавшей после инсульта олмесартан, отмечался прирост мозгового кровотока как со стороны поражения, так и в здоровом полушарии, а также увеличение цереброваскулярного резерва. Увеличивался объем движений в кисти на 30%, руке – на 40%, ноге – на 100%. При этом прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином. Увеличивались также показатели индекса Бартельса и MMSE .

Таким образом, олмесартан обладает не только хорошей антигипертензивной эффективностью, способностью снижать артериальную ригидность, улучшать функцию эндотелия сосудов, но и обладает церебропротективными свойствами. Это позволяет рекомендовать препарат в первую очередь для лечения пожилых больных с АГ, для которых задача сохранения когнитивных функций является одной из приоритетных.

Литература

1. O’Donnell M., Teo K., Gao P. et al. Cognitive impairment and risk of cardiovascular events and mortality. Eur Heart J. 2012 Jul; 33 (14): 1777–86.
2. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013 Oct; 31 (10): 1925–38.
3. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke. 2003 Nov; 34 (11): 2741–8.
4. Psaty B.M., Weiss N.S., Furberg C.D. The PROGRESS trial: questions about the effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitors. Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study. Am J Hypertens. 2002 May; 15 (5): 472-4.
5. Straus S. E.; Majumdar S.R.; McAlister F.A. New Evidence for Stroke Prevention: Scientific Review JAMA. 2002; 288 (11): 1388–1395.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
7. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21: 875–886.
8. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359: 995–1003.
9. Dalmay F., Mazouz H., Allard J. et al. Non-AT(1)-receptor-mediated protective effect of angiotensin against acute ischaemic stroke in the gerbil. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2001 Jun; 2 (2): 103–6.
10. Anderson C., Teo K., Gao P. et al. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies. Lancet Neurol. 2011 Jan; 10 (1): 43–53.
11. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006 Mar 7; 113 (9): 1213–25.
12. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 335–44.
13. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials. Drugs Aging. 2009; 26 (1): 61–76.
14. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Olmesartan vs. Ramipril in Elderly Hypertensive Patients: Review of Data from Two Published Randomized, Double-Blind Studies. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014 Mar; 21 (1): 1–19.
15. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies. J Hypertens. 2012 Jul; 30 (7): 1468–77.
16. Okano Y., Tamura K., Masuda S. et al. Effects of angiotensin II receptor blockers on the relationships between ambulatory blood pressure and anti-hypertensive effects, autonomic function, and health-related quality of life.Clin Exp Hypertens. 2009 Nov; 31 (8): 680–9.
17. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome: a pooled post hoc analysis of two comparative trials. Drugs Aging. 2012 Dec; 29 (12): 981–92.
18. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity. J Am Soc Hypertens. 2012 Nov-Dec; 6 (6): 393–8.
19. Germino F.W., Neutel J.M., Dubiel R. et al. Efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide fixed-dose combination therapy in patients aged 65 years and older with stage 1 and 2 hypertension or isolated systolic hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 1; 12 (5): 325–33.
20. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study.Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007 Dec; 1 (2): 97–106.
21. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension. J Atheroscler Thromb. 2009 Oct; 16 (5): 621–6.
22. Ruilope L., Schaefer A. The fixed-dose combination of olmesartan/amlodipine was superior in central aortic blood pressure reduction compared with perindopril/amlodipine: a randomized, double-blind trial in patients with hypertension. Adv Ther. 2013 Dec; 30 (12): 1086–99.
23. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M.F. et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension. 2009 Oct; 54 (4): 716–23.
24. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence. Blood Press. 2011 Dec; 20 (6): 376–82.
25. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase. Hypertens Res. 2011 Jun; 34 (6): 686–92.
26. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Miyoshi T., Doi M., Hirohata S. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients. Heart Vessels. 2011 Jul; 26 (4): 408–13.
27. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 May; 19 (3): 236–40.
28. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke.Int J Neurosci. 2010 May; 120 (5): 372–80.
29. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients.Brain Inj. 2009 Dec; 23 (13-14): 1065–72.
30. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R., Kawahira K. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke.Hypertens Res. 2009 Nov; 32 (11): 1015–21.

Во всех международных рекомендациях подчеркивается, что на определенном этапе лечения гипертонической болезни одного препарата становится недостаточно для адекватного контроля артериального давления. Однако возникает существенный вопрос: в каких клинических ситуациях целесообразно начать с монотерапии, а в каких следует, не размениваясь на мелочи, сразу назначить комбинированную антигипертензивную терапию? В общем и целом в руководствах прослеживается следующая концепция: чем выше цифры артериального давления на момент постановки диагноза и чем больше сопутствующих факторов риска, тем более оправданным становится назначение комбинированной терапии с самого начала лечения. При этом следует придерживаться наименее агрессивных стратегий, постепенно наращивая дозировку и добавляя дополнительные препараты лишь в случае явной необходимости (см. схему).

Вторым важнейшим вопросом является, безусловно, выбор конкретных препаратов. Отнюдь не все антигипертензивные препараты сочетаются друг с другом. Бездумное добавление препаратов из альтернативных классов недопустимо и может привести к опасным последствиям для здоровья пациента. Например, комбинация недигидропиридиновых кальциевых блокаторов и бета-блокаторов с большой вероятностью повлечет за собой брадикардию или атриовентрикулярную блокаду. Другой пример: сочетание альфа-адреноблокаторов с миотропными антигипертензивными средствами (например, гидралазином) может привести к выраженной рефлекторной тахиаритмии.

Тиазидные диуретики повышают экскрецию электролитов и жидкости, что приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Именно поэтому комбинация тиазидов с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина оправдана клинически и патофизиологически. На российском рынке представлено большое количество таких комбинированных препаратов: Лориста H (), Валз Н (), Коапровель ( + ), Лизинотон Н (), Капозид ( + ) и многие другие.

В последние годы большое внимание уделяется комбинации "ингибитор АПФ + блокатор кальциевых каналов". В двух крупных клинических исследованиях - ASCOT и ACCOMPLISH - было показано, что данное сочетание превосходит комбинации “бета-блокатор + тиазидный диуретик” и “ингибитор АПФ + тиазидный диуретик” соответственно. Таким образом, у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией высоких степеней (2 и 3) лечение следует начинать именно с этих комбинаций. Препараты на российском рынке: Экватор (

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Место комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Ж. Д. Кобалава
Российский университет дружбы народов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2001, 10 (3)

ХОРОШО ИЗВЕСТНО, что нормализация АД при артериальной гипертонии достигается очень редко. Лучшие показатели, достигнутые в США и Франции, составляют 27 и 33% соответственно. В большинстве других регионов показатель колеблется в пределах 5-10%. Еще в 1989 году данные исследования Glasgow Blood Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения уровня АД в прогнозе артериальной гипертонии (АГ) и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечнососудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позднее эти положения были подтверждены в исследовании НОТ . Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотерапевтическом арсенале АГ . Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ повторно пересматривались. Первые фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид; альфа-метилдопа+гидрохлоротиазид; гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики) появились в начале 60-х годов. В 70-е и 80-е годы ведущее место заняли комбинации диуретика, как правило, в высокой дозе, с бета-адреноблокаторами или препаратами центрального действия. Однако вскоре, в связи с появлением новых классов препаратов, популярность комбинированной терапии существенно снизилась. Ей на смену пришла тактика дифференцированного выбора препаратов с применением их в максимальных дозах в режиме Монотерапии. Монотерапия высокими дозами антигипертензивных средств нередко приводила к активации контррегуляторных механизмов, повышающих АД, и/или развитию нежелательных явлений. В связи с этим не удивительно, что в последующее десятилетие не оправдалались надежды на более высокую антигипертензивную активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция, и маятник отношения к комбинированной терапии вернулся в исходную позицию, т.е. была признана ее необходимость большинству пациентов с АГ. Новый виток в эволюции данного подхода связан с появлением фиксированных низкодозовых комбинаций аптигипертензивных препаратов в конце 90-х годов. Это были комбинации, не содержащие диуретик (антагонист кальция + ингибитор АПФ; дигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор) или содержащие его в низких дозах. Уже в 1997 году в списке антигипертензивных препаратов в докладе Объединенного национального комитета США (VI) было представлено 29 фиксированных комбинаций . Целесообразность низкодозовой комбинированной рациональной антигипертензивной терапии, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, была подтверждена в последних рекомендациях ВОЗ/Международного общества по артериальной гипертонии (1999) и ДАГ-1 (2000) .

Таким образом, в истории комбинированной антигипертензивной терапии можно выделить следующие этапы: I - использование комбинаций, содержащих производные раувольфии и/или компоненты в высоких дозах; II - использование комбинаций диуретиков в высоких или средних дозах с бета-адреноблокаторами, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ и III - преимущественное использование фиксированных комбинаций без диуретиков (бета-адреноблокатор + диги-дропиридиновый антагонист кальция; антагонист кальция + ингибитор АПФ) или содержащих диуретики в низких дозах (гидрохлоротиазид 6,25-12,5 мг; индапа-мид 0,625 мг)

Существенная вариабельность антигипертензивного эффекта разных препаратов была многократно подтверждена в перекрестных и продольных клинических исследованиях. Однако поиск надежных критериев для индивидуального выбора препаратов оказался безуспешным. При этом эффективность Монотерапии антигипертензивными средствами разных классов в целом сопоставима: на лечение отвечают 40-50% больных. Возврат к комбинированной терапии часто связывают с результатами мега-исследования НОТ, подтвердившего обязательность достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска. Для решения этой задачи комбинированная терапия потребовалась 2/3 пациентам. Сходные даанные были получены при ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ (рис. 1). Чем ниже требуемый уровень целевого давления (например, у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью), тем большее количество препаратов требуется пациенту. Таким образом, обоснованием актуальности комбинированной антигипертензивной терапии могут служить следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД, и доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение, до 70-80%; нейтрализация контрре гуля торных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения частоты нежелательных явлений (нередко она снижается); частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска; возможность расширения показаний для назначения.

Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой Монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодос тупности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости. В табл. 1 приведены нежелательные последствия применения основных классов препаратов и возможности их устранения при добавлении второго препарата.

ТАБЛИЦА 1. Нежелательные явления антигипертензивных средств и возможности их устранения

Препарат А	Возможные эффекты препарата А	Корригирующий препарат
Дигидропиридиновые АК	Активация СНС, сердцебиение	Бета-блокатор
Дигидропиридиновые АК	Периферические отеки	Ингибиторы АПФ
Диуретик	Гипокалиемия, гипомагниемия, инсулинорезистентность (?), активация РАС и/или СНС	Ингибиторы АПФ, блокаторы АТ 1 -рецепторов
Антиадренергические препараты	Задержка жидкости, отеки, псевдорезистентность	Диуретик
Диуретик	Дислипидемия	Альфа-блокатор
Бета-блокатор	Задержка натрия, снижение сердечного выброса и почечного кровотока	Диуретик
Бета-блокатор	Периферический вазоспазм	Антагонист кальция
Альфа-блокатор	Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония	Бета-блокатор
Примечание: АК - антагонист кальция, РАС - ренин-ангиотензиновая система, СНС - симпатическая нервная система

Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенциированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно можно выделить рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Возможные комбинации антигипертензивных препаратов

Установленные рациональные комбинации Диуретик + бета-адреноблокатор Диуретик + ингибитор АПФ Бета-блокатор+антагонист кальция (дигидропиридиновый) Антагонисты кальция (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые) + ингибитор АПФ Возможные рациональные комбинации Диуретик + блокатор АТ 1 -рецепторов Антагонист кальция + блокатор АТ 1 -рецепторов Бета-адреноблокатор + альфа 1 -адреноблокатор Антагонист кальция + агонист имидазолиновых рецепторов Ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых рецепторов Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов Возможные, но менее рациональные комбинации Антагонист кальция + диуретик Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ Нерациональные комбинации Бета-адреноблокатор + веранамил или дилтиазем Ингибитор АПФ + калийсберегающие мочегонные средства Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + альфа 1 -адреноблокатор Комбинации, рациональность которых требует уточнения Ингибитор АПФ + блокатор АТ 1 -рецепторов Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + антагонист кальция (недигидропиридиновый) Ингибитор АПФ + альфа 1 -адреноблокатор

Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений (табл. 3).

ТАБЛИЦА 3. Неблагоприятные последствия комбинированного применения гипотензивных препаратов

Препарат А	Препарат Б	Неблагоприятные эффекты, усиливаемые препаратом Б
Диуретик	Вазодилататоры	Гипокалиемия
Недигидропиридиновые АК	Бета-блокатор	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
Альфа-блокатор	Диуретик	Гипотония первой дозы, постуральная гипотония
Ингибитор АПФ	Диуретик	Уменьшение скорости клубочковой фильтрации
Ингибитор АПФ	Калийсберегающий диуретик	Гиперкалиемия
Диуретик	Бета-блокатор	Гипергликемия, дислипидемия
Гидралазин	Дигидропиридиновые АК	Сердцебиение, ишемия миокарда
Дигидропиридиновый АК	Альфа- блокатор	Гипотония
Ингибитор АПФ	Альфа-блокатор	Гипотония

Существуют разные способы использования комбинированной терапии. Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Очень ценными для рационального лечения являются фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. К достоинствам низкодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов можно отнести следующие: простота и удобство приема для пациента; облегчение титрования доз; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов; снижение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены. Недостатками являются фиксированные дозы компонентов, трудности в идентификации причины нежелательных явлений, отсутствие уверенности в необходимости всех применяемых компонентов. Дополнительными требованиями к комбинированным препаратам являются отсутствие непредсказуемых фармако кинетических взаимодействий и оптимальное соотношение остаточного и максимального эффектов. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки препаратов, которые при Монотерапии приходится применять два или даже три раза в сутки (некоторые бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция).

Тиазидный диуретик + калийсберегающий диуретик: амилорид+гидрохлоротиазид, спиронолактон + гидрохло-ротиазид, триамтерен + гидрохлоротиазид (Триампур). Такая комбинация позволяет предупредить потерю калия и магния, однако в настоящее время практически не применяется, учитывая наличие ингибиторов АПФ, которые позволяют не только эффективно предупредить гипокалиемию и гипомагниемию, но и лучше переносятся.

Тиазидный диуретик + бета-адреноблокатор: Теноретик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25мг). Комбинация двух наиболее хорошо изученных классов антигипертензивных средств. Бета-адреноблокатор модулирует следующие возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную бета-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее, необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.

Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор AT -рецепторов. Высоко эффективные комбинации, обеспечивающие воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензинговой системы. Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афро-американцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при Монотерапии диуретиками. Применение блокатора AT 1 -рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатий. Наиболее известными комбинированными препаратами такого состава являются Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.

Ингибитор АПФ + антагонист кальция. Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. По способности к активации этой системы антагонисты кальция располагаются в следующем порядке (по убыванию): дигидропиридины короткого действия, дигидропиридины длительного действия, не-дигидропиридиновые антагонисты кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны на-трийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливают гипотензив-ное действие ингибиторов АПФ. Имеется обнадеживающий опыт клинического применения подобных комбинаций. В частности в исследовании FACET лучшие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были достигнуты именно в группе больных, получавших фозиноприл и амлодипин. В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин уже на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диасто-лического АД более чем у 90% пациентов. Последний год широко обсуждаются результаты исследования HOPE, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в это исследование; большинство из них страдали также ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с бета-адреноблокаторами - 40%, диуретиками - 25%. Комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ привлекательна с точки зрения усиления не только кардиопротективного, но и нефропро-тективного эффекта . В настоящее время существует несколько фиксированных комбинаций препаратов этих классов: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах в мг - 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг).

Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + бета-адреноблокатор. Данная комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия . Многочисленные данные свидетельствуют не только о теоретической обоснованности, но и практической ценности комбинации высоко вазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного (3-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс) . Компоненты хорошо изучены в многоцентровых клинических исследованиях. В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. Антагонист кальция фелодипин по доказательной базе занимает одну из лидирующих позиций не только в своем классе препаратов, но и среди всех антигипертензивных препаратов. В клинических исследованиях НОТ, V-HeFT, STOP-HYPERTENSTON-2 установлены следующие эффекты фелодипина: снижение общего периферического сосудистого сопротивления и нагрузки на миокард; увеличение сердечного выброса в покое и при физической нагрузке; повышение толерантности к физической нагрузке; значимое снижение гипертрофии левого желудочка; улучшение реологических свойств крови; 24-часовой контроль АД при однократном применении в сутки; высокая эффективность и хорошая переносимость при всех стадиях АГ, независимо от возраста; эффективность при часто сопутствующих АГ состояниях, таких как ИБС, сахарный диабет, облитерирующий эндартериит; отсутствие противопоказаний (кроме гиперчувствительности) и самое главное, отчетливое благоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в том числе в группах высокого риска (у пожилых людей, больных сахарным диабетом). Возможность применения метопролола и фелодипина в относительно низких дозах позволяет компонентам Логимакса в полной мере проявить кардиоселективные и вазоселективные свойства. Логимакс является уникальной лекарственной формой, обеспечивающей контролируемое высвобождение активных лекарственных веществ на протяжении 24 ч. Фелодипин представляет собой гелевый матрикс, содержащий микрокапсулы метопролола. После контакта с жидкой средой происходит формирование гелевой оболочки, при постепенном разрушении которой происходит высвобождение фелодипина и микрокапсул с метопрололом.

Место комбинированной терапии в современном лечении артериальной гипертонии

Первоначальный выбор тактики медикаментозного лечения АГ часто играет критическую роль в дальнейшей судьбе пациента. Удачный выбор является залогом для высокой приверженности к лечению, неудачный - означает отсутствие контроля АД и/или невыполнение предписаний врача. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. В соответствии с традиционным алгоритмом лечение считают целесообразным начинать с одного препарата в минимальной дозе. В последующем дозу его увеличивают или добавляют второй препарат. Однако такой подход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 4-6 недель, поэтому подбор антигипертензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов, а нередко и дополнительных обследований. Определенные показания для преимущественного назначения препаратов (табл. 5) не позволяют сократить этот период из-за вариабельной индивидуальной переносимости.

ТАБЛИЦА 5. Установленные показания для преимущественного использования определенных антигипертензивных препаратов

Ранее длительную Монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой "мягкой" АГ. Принимая во внимание современную клиническую трактовку АГ с позиций уровня риска, такая рекомендация может быть распространена лишь на небольшую группу пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска. У пациентов с высоким и очень высоким риском следует чаще прибегать к использованию фиксированных комбинаций уже на первой ступени лечения. Немаловажное значение имеет предполагаемая приверженность пациентов к лечению АГ (табл. 6). Если она низкая, то также следует более активно рекомендовать применение фиксированных комбинаций.

ТАБЛИЦА 6. Факторы, влияющие на приверженность к лечению

Таким образом, в настоящее время мы можем использовать два принципиальных подхода к медикаментозному лечению АГ: последовательная Монотерапия до выбора эффективного и хорошо переносимого средства или комбинированная терапия в режиме последовательного назначения препаратов или использования фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Оба подхода имеют достоинства и недостатки. Современные представления о патогенезе АГ привлекают внимание к фиксированным низкодозовым комбинациям, которые позволяют увеличить эффективность лечения, уменьшить риск нежелательных явлений и повысить приверженность пациента к лечению и, следовательно оптимизировать терапию у большого количества пациентов. Тем не менее, необходимы дальнейшие крупномасштабные контролируемые исследования для изучения влияния этих относительно новых препаратов на информативные промежуточные показатели и отдаленный прогноз.

Литература

I Задионченко B.C., Хруленко С.Б. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска. Клин. фармакол. тер., 2001, 10 (3), 28-32.
2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. (под ред. В.С.Моисеева). Москва, "Форте Арт", 2001, 208 с.
3. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1). Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (3), 5-31.
4. Dahlof В., Hosie J. for the Swedish/United Kingdom Study Group. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination ofmetoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1990, 16, 910-916.
5. Hansson L, Himmelman A. Calcium antagonists in antihypertensive combination therapy. J. Cardiovase. Pharmacol., 1991, 18 (10), S76-S80.
6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
7. Opie L., Mcsserii F. Combination drug therapy for hypertension. Authors Publishing House. 1997.
8. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
9. Sica D., Ripley E. Low-dose fixed-combination antihypertensive therapy in hypertension. A companion to the Brenner and Rectors" The Kidney. W.B.Saunders, 2000, 497-504.
10. World Health Organization-International Society of Hypertension. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J. Hypertens., 1999, 17, 151-183.