Tamiflu (oseltamivir) y sus análogos: instrucciones, formas de liberación (cápsulas y polvo para suspensiones), uso durante el embarazo y en niños, descripción y base de evidencia del medicamento. Otros inhibidores de la neuraminidasa y revisiones. Nómides o Tamifl
Entre las personas que enfrentan condiciones dolorosas, los medicamentos con efecto antiviral tienen la mayor demanda en las farmacias. Independientemente de si una persona está enferma o no, acude al farmacéutico para comprar un medicamento que tenga este efecto. Muchas personas usan medicamentos de este tipo para eliminar la enfermedad que ha surgido, y algunas personas toman el medicamento con fines preventivos para evitar el desarrollo de la enfermedad. Para combatir la enfermedad viral más común, la influenza, muchas personas usan Tamiflu o sus análogos.
Efecto de la droga
Contiene tamiflú El componente principal es oseltamivir. Además de esto, también hay componentes adicionales. Su composición puede variar según la forma de liberación del fármaco.
En el tratamiento de enfermedades virales con este medicamento, su componente principal inhibe selectivamente la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B. Esto ayuda. prevenir la liberación de nuevos virus de las células que ya han sido infectados. Gracias a esta acción, este fármaco previene un mayor desarrollo de la enfermedad viral. Gracias al oseltamivir, se reduce la patogenicidad de las células virales y también se reduce su replicación.
Si toma este medicamento dentro de los dos días posteriores a la detección de signos de una enfermedad viral, puede garantizar una reducción en la duración de la enfermedad, así como reducir el riesgo de complicaciones después de recuperarse de una enfermedad. En el tratamiento con Tamiflu, el componente principal del fármaco no afecta el proceso de formación de anticuerpos contra los virus. Al realizar la profilaxis estacional con este medicamento, no se produce resistencia al componente activo en personas que toman Tamiflu.
La vía de administración de Oseltamivir es oral. Después de ingresar al cuerpo, se absorbe en los intestinos. El efecto de las esterasas hepáticas sobre el fármaco conduce a la formación de la forma activa de oseltamivir. En la sangre de una persona que está siendo tratada con Tamiflu, se detecta en el plasma sanguíneo después de media hora desde el momento de tomar el medicamento. El principio activo alcanza su concentración máxima tres horas después de la administración.
La sustancia es eliminada del cuerpo por los riñones después de 6 horas. El intestino garantiza la excreción de no más del 20% del fármaco principal. Tiempo de retirada del componente principal en personas que sufre de insuficiencia renal, que ocurre en forma grave, aumenta notablemente. Las personas que padecen disfunción hepática no experimentan ningún efecto negativo al eliminar del organismo los componentes de este medicamento.
¿Cuándo se prescribe Tamiflu?
Las instrucciones de este agente farmacológico indican que la indicación para el uso de Oseltamivir es Terapia y prevención de infecciones virales. que fueron causados por la influenza. Los médicos pueden recetar este medicamento a niños a partir de 1 año y también prescribirlo para el tratamiento de pacientes adultos. Si existe una necesidad urgente, este remedio se puede recetar a niños a partir de los 6 meses.
La gripe tiene un determinado conjunto de síntomas típicos, cuya aparición se produce de forma repentina. Estos incluyen lo siguiente:
Si adultos o niños están en contacto constante con posibles portadores del virus, a menudo se prescribe oseltamivir como medida preventiva.
Tamiflu: instrucciones de uso
La versatilidad de este fármaco radica en el hecho de que puede utilizarse para tratar enfermedades de etiología viral en niños y adultos. Lo único que puede variar es la dosis del fármaco, así como la forma de liberación.
En forma de polvo
Suspensión lista para usar utilizado en el tratamiento de enfermedades virales tomando Tamiflu por vía oral. Antes de tomar el medicamento directamente, es necesario agitar varias veces el frasco, que debe estar bien cerrado. Después de esto, mida 52 g de agua purificada y agregue el líquido a la botella. A continuación, debe cerrar la botella con una tapa y agitarla durante 20 segundos. Como resultado debe formarse una suspensión uniforme. Cuando la suspensión esté lista, retire la tapa y reemplace el adaptador. La fecha en la que se preparó la solución debe marcarse inmediatamente en el frasco.
- El medicamento en forma de suspensión se prescribe a adultos y niños en una dosis de 75 mg dos veces al día;
- en el tratamiento de niños que pesan más de 40 kg, el medicamento se prescribe en la misma cantidad, pero una vez al día.
Según las revisiones, la duración del tratamiento con Oseltamivir debe ser de 10 días. Al tratar enfermedades virales por su cuenta, está prohibido aumentar la dosis sin consultar a un médico, incluso si está tomando Zanamivir. En este caso, el paciente no podrá proporcionar el efecto curativo necesario. Además, puede experimentar reacciones adversas al tomar Oseltamivir.
Para la prevención de enfermedades de etiología viral, Oseltamivir se prescribe a niños en las siguientes dosis:
En forma de cápsula
Oseltamivir o sus análogos prescritos en esta forma deben tomarse por vía oral con agua limpia. No es necesario masticar el producto en la boca. tomando medicación no ligado a las comidas. La dosis del medicamento en forma de suspensión y en forma de cápsulas es la misma.
Efectos secundarios
Las instrucciones de uso de este remedio señalan que el efecto secundario más común que ocurre en personas que usan este remedio para tratar enfermedades virales es sintiendo náuseas, vomitar. La aparición de estos efectos puede ocurrir en la etapa inicial del tratamiento de la enfermedad. Como regla general, desaparecen por sí solos y no es necesario rechazar la terapia con oseltamivir.
Junto a estos efectos secundarios, existen otros que provocan personaje mas serio y si estos ocurren, el paciente debe suspender la toma del medicamento y visitar al médico tratante:
- sistema respiratorio: tos, bronquitis y laringitis;
- Tracto gastrointestinal: trastornos de las heces, dolor en el abdomen, así como náuseas y vómitos;
- Condiciones alérgicas: aparición de dermatitis, así como aparición de eczema, urticaria.
Contraindicaciones
personas que tienen intolerancia al oseltamivir, no se prescribe para el tratamiento de enfermedades virales. Tampoco se prescribe a personas con intolerancia a componentes adicionales presentes en este medicamento. Oseltamivir no se prescribe a personas que padecen insuficiencia renal terminal.
A las personas cuyo trabajo implica conducir un coche tampoco se les prescribe este medicamento. Además, las personas deben tener cuidado al tomar este medicamento. que operan equipos complejos.
Tamiflu: análogos y costos más baratos.
Cuando vaya a una farmacia a comprar Oseltamivir, muchos probablemente se sorprenderán del alto precio. Es imposible encontrar este medicamento por menos de 1.000 rublos. El coste máximo del medicamento es de 1300 rublos. La cuestión del precio de un medicamento depende en gran medida de la cadena de farmacias en la que se ofrece, así como del fabricante del medicamento. Para las personas que quieren deshacerse de una enfermedad viral, este es un producto caro No puedo permitírmelo.
Por lo tanto, para deshacerse de la dolorosa afección, intentan encontrar análogos de Tamiflu que sean más asequibles en términos de precio.
Vale la pena decir que si se usa como principal agente terapéutico. análogo de esta droga, entonces el proceso de tratamiento no será menos efectivo. Sin embargo, cabe señalar que no será posible ahorrar en la terapia con análogos, ya que cuestan solo un poco menos que Tamiflu.
- Relenza se ofrece en farmacias a precios que oscilan entre 950 y 1200 rublos.
- Los pacientes pueden adquirir Flustop a precios que oscilan entre 1.050 y 1.300 rublos.
- Arbidol funciona bien para el tratamiento de enfermedades virales, por las que tendrás que pagar de 500 a 800 rublos en la farmacia.
- Oseltamivir se ofrece a precios que oscilan entre 904 y 1250 rublos.
- Amiksin se puede comprar a un precio de 905 rublos.
Oseltamivir (oseltamivir) es un medicamento recomendado por la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento y prevención de la influenza tipo A y B. Este medicamento antiviral previene la reproducción y propagación de virus en el cuerpo.
Indicaciones y posología:
Influenza tipo A y B (tratamiento y prevención).
El medicamento debe tomarse a más tardar 2 días después del inicio de los síntomas de la gripe; adultos y niños mayores de 12 años: a una dosis de 75 mg 2 veces al día durante 5 días; aumentar la dosis a más de 150 mg/día no aumenta el efecto. Niños de 1 año a 12 años, según el peso corporal.
Prevención: adultos y niños mayores de 12 años: 75 mg una vez al día durante 6 semanas (durante una epidemia de gripe).
En pacientes con creatinina Cl inferior a 30 ml/min, es necesario ajustar la dosis (75 mg 1 vez al día durante 5 días); cuando la creatinina Cl es inferior a 10 ml/min, no hay datos sobre su uso.
Sobredosis:
Actualmente no se han descrito casos de sobredosis. Dosis únicas de fosfato de oseltamivir han provocado náuseas y/o vómitos.
Tratamiento: terapia sintomática. No existe un antídoto específico.
Efectos secundarios:
Insomnio
Mareo
Tos, bronquitis
Letargo, debilidad
dolores de cabeza
Dolor de garganta
Dolor de estómago
Contraindicaciones:
intolerancia a las drogas
Insuficiencia renal.
Debido a la falta de investigaciones, Oseltamivir se utiliza con precaución:
Para insuficiencia hepática.
En la infancia hasta 1 año.
También hay información de que no se ha determinado el grado de eficacia y seguridad del uso del medicamento para prevenir la influenza en niños menores de 13 años.
Durante el embarazo y la lactancia, el medicamento sólo se puede utilizar en los casos en que el efecto esperado del tratamiento supere el posible riesgo para el feto o el niño (también debido a la falta de investigaciones).
Interacción con otras drogas y alcohol:
La información obtenida de estudios farmacológicos y farmacocinéticos de oseltamivir sugiere que es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente significativas.
Las interacciones medicamentosas causadas por la competencia con las esterasas, bajo cuya influencia el fosfato de oseltamivir se convierte en una sustancia activa, no se tratan en detalle en la literatura. El bajo grado de unión del carboxilato de oseltamivir a las proteínas sugiere que es poco probable que se produzca una interacción causada por el desplazamiento del fármaco de la unión a proteínas.
La cimetidina, que es un inhibidor inespecífico de las isoenzimas del sistema del citocromo P450 y un competidor de la secreción tubular renal de bases y fármacos catiónicos, no afecta los niveles plasmáticos de oseltamivir y carboxilato de oseltamivir.
El uso concomitante con probenecid produce un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC del metabolito activo (debido a una disminución de la secreción tubular aniónica activa en los riñones), pero no es necesario ajustar la dosis.
No se detectó interacción farmacocinética cuando oseltamivir se tomó simultáneamente con amoxicilina, paracetamol, antiácidos (hidróxido de magnesio y aluminio, carbonato de calcio).
Composición y propiedades:
Principio activo: 1 cápsula contiene 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, lo que equivale a 75 mg de oseltamivir.
Excipientes: almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, povidona, talco, estearil fumarato de sodio.
Formulario de liberación:
Acción farmacológica:
Oseltamivir es el nombre internacional del medicamento; este principio activo también se incluye en los preparados Tamiflu (cápsulas y polvo para suspensión), Tamigripp (cápsulas).
Condiciones de almacenamiento:
El diazepam debe administrarse a temperaturas de hasta 25 grados centígrados.
J05AH02 (Oseltamivir)
Debe consultar a su médico antes de utilizar OSELTAMIVIR. Estas instrucciones de uso tienen únicamente fines informativos. Para obtener información más completa, consulte las instrucciones del fabricante.
Grupo clínico y farmacológico.
Acción farmacológica
Agente antiviral. Es un profármaco cuyo metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) inhibe selectivamente la neuraminidasa de los virus de la influenza tipos A y B. La neuraminidasa es una glicoproteína que cataliza la escisión del enlace entre el ácido siálico terminal y el azúcar, facilitando así la propagación del virus en las vías respiratorias. tracto (la liberación de viriones de la célula infectada y la penetración en las células epiteliales del tracto respiratorio, evitando la inactivación del virus por el moco epitelial). El carboxilato de oseltamivir actúa fuera de las células e inhibe competitivamente la neuraminidasa viral. Inhibe el crecimiento del virus de la influenza in vitro y suprime la replicación del virus y su patogenicidad in vivo. Reduce la liberación de los virus de la influenza A y B del cuerpo.
No afecta la producción de anticuerpos en respuesta a la vacuna antigripal inactivada.
La tasa de resistencia de los aislados clínicos del virus es del 2%.
Farmacocinética
Después de la administración oral, se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal. La absorción no depende de la ingesta de alimentos; Tiene un efecto de “primer paso” a través del hígado. Bajo la influencia de las esterasas intestinales y hepáticas se convierte en un metabolito activo. El 75% de la dosis tomada por vía oral ingresa a la circulación sistémica en forma de metabolito activo, menos del 5% en forma de sustancia original. Las concentraciones plasmáticas tanto del profármaco como del metabolito activo son proporcionales a la dosis.
Lea también:
El Vd medio del metabolito activo es de 23 l. Unión a proteínas plasmáticas: 3%.
Se excreta como metabolito activo principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. La T1/2 de oseltamivir es de 1 a 3 horas. El carboxilato de oseltamivir no se metaboliza más y se excreta por los riñones, su T1/2 es de 6 a 10 horas. El aclaramiento renal es de 18,8 l/hora. Menos del 20% se excreta a través de los intestinos.
En pacientes de edad avanzada (65-78 años), la concentración del metabolito activo en estado estacionario es un 25-35% mayor que en pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal, la tasa de eliminación de carboxilato de oseltamivir es inversamente proporcional al valor de aclaramiento de creatinina.
OSELTAMIVIR: DOSIS
Tomar por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.
Durante el tratamiento, el tratamiento debe iniciarse a más tardar 2 días después del desarrollo de los síntomas de la enfermedad con una dosis de 75 mg 2 veces al día durante 5 días. Aumentar la dosis a más de 150 mg/día no aumenta el efecto.
Para la prevención de la influenza tipo A y B en adultos: 75 mg 1-2 veces al día durante 6 semanas. (durante una epidemia de gripe). La dosis máxima diaria para adultos es de 150 mg.
En pacientes con CC menor de 30 ml/min, la dosis se reduce a 75 mg 1 vez/día durante 5 días.
Interacciones medicamentosas
Los medicamentos que bloquean la secreción tubular aumentan la concentración del metabolito activo de 2 a 3 veces (debido a la inhibición del proceso de secreción tubular activa en los riñones), lo que no requiere ajuste de dosis.
Embarazo y lactancia
Usar con precaución durante el embarazo y la lactancia.
OSELTAMIVIR: EFECTOS SECUNDARIOS
Por parte del sistema digestivo: náuseas, vómitos (generalmente cuando se toman en dosis altas o en los primeros días de tratamiento); raramente - diarrea, dolor abdominal.
Oseltamivir es un fármaco antiviral eficaz contra los virus de la influenza tipos A y B.
Farmacodinamia
El efecto antiviral lo ejerce el producto de biotransformación activo del oseltamivir: el carboxilato de oseltamivir, que es un inhibidor selectivo de la neuraminidasa del virus de la influenza.
La neuraminidasa es una glicoproteína bajo cuya influencia el virus se propaga en el sistema respiratorio debido a la obstrucción de la actividad de la función protectora del moco epitelial contra el daño tisular por el virus de la influenza. La neuraminidasa promueve la liberación de viriones de la célula viral y su daño a los tejidos respiratorios.
El carboxilato de oseltamivir bloquea la actividad de la neuraminidasa, inhibiendo así el crecimiento del virus de la influenza fuera de un organismo vivo y también reduciendo significativamente su actividad de replicación y sus propiedades patógenas después de ingresar al cuerpo humano.
El uso de Oseltamivir ayuda a reducir la liberación de los virus de la influenza A y B del cuerpo.
Farmacocinética
Las propiedades de absorción del fosfato de oseltamivir tienen un alto grado de actividad en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. El carboxilato de oseltamivir se forma a partir del fosfato de oseltamivir que ingresa al cuerpo con la ayuda de esterasas hepáticas e intestinales. 30 minutos después de la administración se observa en el plasma una cantidad de producto metabólico activo suficiente para la aparición de un efecto terapéutico, y sus valores máximos se determinan después de 2 a 3 horas. En este caso, hay un predominio significativo del metabolito activo (20 veces) en comparación con el nivel de la sustancia original. Aproximadamente 3/4 del fármaco tomado por vía oral ingresa al torrente sanguíneo general en forma de un producto de biotransformación activo.
El nivel del profármaco y su producto activo en plasma no cambia cuando se usa junto con alimentos.
El volumen de distribución del carboxilato de oseltamivir es de aproximadamente 23 litros. Esta sustancia se distribuye predominantemente en los tejidos afectados por el virus (pulmones, secreciones broncopulmonares, endotelio mucoso de las fosas nasales, órganos auditivos, tráquea), en una cantidad suficiente para una terapia eficaz. La capacidad del metabolito activo para unirse a las proteínas plasmáticas es baja (alrededor del 3%), mientras que el nivel de unión del profármaco es promedio: aproximadamente el 40% (el grado de unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo, y especialmente al padre sustancia, es demasiado baja para formar tipos de interacción clínicamente significativas con otras drogas).
La excreción del fármaco se produce a través de la función excretora de los riñones (con orina), principalmente en forma de carboxilato de oseltamivir, más del 90% (que no sufre más transformaciones).
El T1/2 del fosfato de oseltamivir es de 1 a 3 horas, su producto farmacológicamente activo es de 6 a 10 horas. El aclaramiento renal es de 18,8 l/hora. Menos del 20% del fármaco se excreta a través del intestino.
Características farmacocinéticas del fármaco en casos especiales.
1. Pacientes con nefropatologías
La capacidad de excreción del metabolito activo es inversamente proporcional a la CC.
Cuando la CC es inferior a 30 ml/min, es necesario ajustar la dosis;
con CC inferior a 10 ml/min) – no se ha estudiado la eliminación del fármaco.
2. Pacientes con hepatopatologías
En este grupo no se observaron cambios significativos en la excreción del profármaco y su metabolito activo.
3. Pacientes del grupo gerontológico
En pacientes de este grupo, se produce una intensificación de la capacidad de excreción del fármaco entre un 25 y un 35%, en comparación con los pacientes jóvenes (a una dosis equivalente).
No se observa ningún cambio en T1/2. No se requiere ajuste del régimen de dosificación en este grupo de pacientes.
4. Grupo pediátrico
La eliminación del fármaco en niños mayores de 13 años corresponde a indicadores similares en pacientes adultos.
Indicaciones de uso
Oseltamivir lo prescribe un médico a pacientes mayores de 13 años para la prevención y el tratamiento de los virus de la influenza tipos A y B.
Instrucciones de uso
Oseltamivir se prescribe como agente antiviral a pacientes de 13 años o más. Es aconsejable tomar el medicamento con alimentos, lo que reduce significativamente sus efectos adversos en el organismo del paciente y mejora la tolerabilidad.
Terapia contra la gripe
Debe comenzar a tomar el medicamento a más tardar 2 días después de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad para aumentar la eficacia terapéutica de este medicamento.
Como profiláctico
Para prevenir la infección por influenza durante una epidemia o después del contacto con un paciente infectado (debe comenzar a tomar el medicamento inmediatamente), se recomienda tomar 75 mg una vez al día durante 10 días. A criterio del médico, la duración del tratamiento con Oseltamivir como medio para prevenir la gripe puede ampliarse a 6 semanas.
La TIR del fármaco para adultos es de 150 mg/día. Un exceso adicional de la dosis no tiene un efecto positivo sobre el efecto terapéutico del fármaco, sino que sólo puede provocar una sobredosis.
Pacientes con trastornos de nefrona.
Si el CC del paciente varía entre 10 y 30 ml/min, entonces se debe reducir la dosis terapéutica recomendada anteriormente (a 75 mg una vez al día durante 5 días). En pacientes con valores de CC inferiores a 10 ml/min, no se han estudiado las características específicas de uso.
La dosis profiláctica del fármaco para pacientes con CC de 10 a 30 ml/min debe reducirse a 75 mg una vez cada dos días (es decir, el fármaco debe tomarse en días alternos). En pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina inferiores a 10 ml/min, no se han estudiado las características específicas del uso profiláctico.
Efectos secundarios
| Órganos y sistemas del cuerpo. | Efectos secundarios |
| Insomnio Mareo Dolor de cabeza Debilidad marcada fatiga extrema |
|
| Náuseas, vómitos (observados al comienzo de la terapia; desaparecen por sí solos; también aparecen con una dosis excesiva de medicamentos) Heces blandas Dolor de estómago |
|
| Sistema respiratorio | Dificultad en la respiración nasal. Dolor de garganta severo |
| Dermatología | Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, que incluyen:
|
Contraindicaciones
Oseltamivir durante el embarazo
Hasta la fecha, no se ha estudiado en detalle la teratogenicidad y fototoxicidad del fármaco cuando se utiliza como profilaxis y tratamiento de la influenza en mujeres embarazadas. La investigación en esta área continúa. Por lo tanto, dado el efecto adverso de la enfermedad original sobre el desarrollo del feto, se permite el uso del medicamento en el tratamiento de mujeres embarazadas solo con el permiso del médico tratante y teniendo en cuenta el grado de riesgo de efectos adversos sobre el feto y beneficios para la madre.
La lactancia y la toma de este medicamento son mutuamente excluyentes.
Interacciones medicamentosas
Como ya se mencionó anteriormente, los tipos de interacciones clínicamente significativas de Oseltamivir con otros medicamentos son poco probables; esto se debe al bajo grado de unión de la sustancia a las proteínas plasmáticas y, en consecuencia, a la baja capacidad de desplazar a otros medicamentos de la unión a proteínas.
Se observó una intensificación de las propiedades de excreción del producto de biotransformación activo de oseltamivir (en un 50%) durante el uso simultáneo de probenecid debido a la inhibición de la secreción tubular en los riñones. La afección no requiere un cambio en el régimen de dosificación.
Sobredosis
Hasta la fecha, no ha habido informes de dosis excesivas del fármaco. Se ha establecido que en caso de sobredosis aguda pueden producirse náuseas y vómitos, y si se producen se recomienda tratamiento sintomático.
Formulario de liberación
El medicamento está disponible en forma de cápsulas de gelatina dura (No. 2), el cuerpo de la cápsula es marrón y la tapa es de color crema. En la tapa de la cápsula hay una inscripción en negro "O", en el cuerpo - "75". La mezcla de encapsulación es un polvo blanco (o casi blanco).
Las cápsulas se envasan en 10 unidades. en blister (blister), - 1 blister en caja de cartón con anotación.
Certificado de registro No. UA/9686/01/01 del 13 de mayo de 2009. Orden del Ministerio de Salud de Ucrania No. 822 del 10 de noviembre de 2009.
Además
Según la receta.
El medicamento está aprobado para su uso en pacientes mayores de 13 años.
La eficacia del fármaco contra la infección por otros agentes virales (excepto los virus de la influenza de tipo A y B) no se ha establecido experimentalmente.
Tampoco hubo evidencia de eficacia terapéutica al iniciar el medicamento 40 horas o más después de la infección.
No hay información sobre la eficacia del fármaco en pacientes con patologías cardíacas crónicas y daños al sistema respiratorio, así como en pacientes con otras enfermedades graves y afecciones que requieren tratamiento hospitalario.
Cuando no se estableció el uso repetido de Oseltamivir como agente terapéutico y profiláctico, no se estableció su eficacia y seguridad.
Antes de tomar el medicamento, se debe excluir la etiología bacteriana de la enfermedad (dada la similitud de los síntomas al inicio de la enfermedad) y confirmar la infección con estos tipos de virus de la influenza, ya que el medicamento es ineficaz contra las patologías bacterianas.
No se ha establecido experimentalmente ninguna inhibición de las funciones del sistema nervioso central (que pueden afectar la velocidad psicomotora y el estado de alerta) bajo la influencia del fármaco. Sin embargo, antes de conducir o realizar otros tipos de actividades potencialmente peligrosas durante el período de tratamiento, se deben tener en cuenta los posibles mareos por tomar el medicamento, así como el peligro para la actividad vital causado por los síntomas de la enfermedad original (por ejemplo, ejemplo, hipertermia grave).
Código CAS
Característica
Derivado del ácido aminociclohexenocarboxílico.
El fosfato de oseltamivir es una sustancia cristalina de color blanco. Peso molecular 410,40.
Farmacología
Acción farmacológica - antiviral.
Oseltamivir es un profármaco que, cuando se toma por vía oral, sufre hidrólisis y se convierte en la forma activa, carboxilato de oseltamivir. El mecanismo de acción del carboxilato de oseltamivir está asociado con la inhibición de la neuraminidasa de los virus de la influenza tipo A y B. La neuraminidasa, una glicoproteína de superficie del virus de la influenza, es una de las enzimas clave involucradas en la replicación de los virus de la influenza A y B. Se conocen 9 subtipos antigénicos de neuraminidasa del virus de la influenza tipo A - N1, N2, etc., que, junto con 16 subtipos antigénicos de hemaglutinina - H1, H2, etc., determinan diferentes cepas del mismo tipo de virus. En la población humana circulan simultáneamente varias cepas del virus de la influenza A con hemaglutinina 1-5 y neuraminidasa 1 y 2, las principales de las cuales son H3N2 y H1N1.
Cuando se inhibe la neuraminidasa, se altera la capacidad de las partículas virales para penetrar en la célula, así como la liberación de viriones de la célula infectada, lo que limita la propagación de la infección en el cuerpo.
La actividad antiviral in vitro del carboxilato de oseltamivir se evaluó en cultivos celulares utilizando cepas de laboratorio y aislados clínicos del virus de la influenza. Se ha demostrado que las concentraciones de carboxilato de oseltamivir necesarias para inhibir el virus de la influenza son muy variables y dependen del método de prueba utilizado y del virus analizado. Los valores IC 50 y IC 90 (concentraciones necesarias para inhibir la actividad enzimática en un 50 y 90%) oscilan entre 0,0008 y >35 μM y entre 0,004 y >100 μM, respectivamente (1 μM = 0,284 μg/ml). No se ha establecido la relación entre la actividad antiviral in vitro en cultivos celulares y la inhibición de la replicación viral en humanos.
Resistencia. Se pasaron aislados del virus de la influenza A con sensibilidad reducida al carboxilato de oseltamivir in vitro en presencia de concentraciones crecientes de carboxilato de oseltamivir. El análisis genético de estos aislados mostró que la sensibilidad reducida al carboxilato de oseltamivir se asocia con mutaciones que conducen a cambios en los aminoácidos de la neuraminidasa y la hemaglutinina virales. Las mutaciones que confirieron resistencia in vitro fueron I222T y H274Y de la neuraminidasa N1 del virus de la influenza A y I222T y R292K de la neuraminidasa N2 del virus de la influenza A. Para la neuraminidasa N9 del virus de la influenza A, las mutaciones típicas en aves fueron E119V, R292K y R305Q; para la hemaglutinina del virus de la influenza A H3N2 - mutaciones A28T y R124M, para la hemaglutinina del virus recombinante humano/aviar H1N9 - mutación H154Q (el recombinamiento es la construcción del genoma de un virus hijo a partir de los genomas de diferentes padres, en este caso el virus de la influenza aviar y el virus de la influenza humana).
Un estudio clínico de resistencia (adquirida naturalmente) en pacientes infectados por el virus de la influenza mostró que el 1,3% (4/301) de los aislamientos clínicos posteriores al tratamiento se aislaron de adultos y adolescentes y el 8,6% (9/105) de niños de 1 a 12 años. , se identificaron variedades con sensibilidad reducida del virus de la neuraminidasa al carboxilato de oseltamivir in vitro. Las mutaciones del virus de la influenza A que resultaron en una menor sensibilidad fueron H274Y en la neuraminidasa N1 y E119V y R292K en la neuraminidasa N2. No hay información suficiente para caracterizar completamente el riesgo de resistencia al fosfato de oseltamivir durante el uso clínico.
Con el uso profiláctico estacional y posterior a la exposición de fosfato de oseltamivir, la determinación de la resistencia fue limitada debido a la baja incidencia general de infección viral.
Resistencia cruzada. Se ha observado resistencia cruzada entre cepas mutantes resistentes a zanamivir y cepas mutantes de influenza resistentes a oseltamivir in vitro, cuya frecuencia no pudo determinarse.
Respuesta inmune. No se han realizado estudios de interacción con la vacuna contra la influenza. En estudios con infección por influenza natural y experimental, el tratamiento con fosfato de oseltamivir no afectó la producción normal de anticuerpos en respuesta a la infección.
Carcinogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre la fertilidad.
Aún no se han completado los estudios a largo plazo que evalúen el efecto cancerígeno del oseltamivir. Sin embargo, un estudio de carcinogenicidad cutánea de 26 semanas de duración del carboxilato de oseltamivir en ratones transgénicos FVB/Tg.AC mostró resultados negativos. Los animales recibieron 40, 140, 400 o 780 mg/kg/día en dos dosis divididas. La dosis más alta reflejó la dosis máxima posible en función de la solubilidad de la sustancia en el disolvente correspondiente. El control (acetato de tetradecanoilforbol-13, 2,5 mg por dosis 3 veces por semana) dio un resultado positivo (induciendo carcinogénesis).
No se detectaron propiedades mutagénicas del oseltamivir en la prueba de Ames, una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos con o sin activación metabólica, ni en una prueba de micronúcleos en ratones. Se obtuvo un resultado positivo en la prueba de transformación celular en células SHE (Syrian Hamster Embryo). El carboxilato de oseltamivir no fue mutagénico en la prueba de Ames, una prueba en células de linfoma de ratón L5178Y con o sin activación metabólica; la prueba de células SHE fue negativa.
En un estudio reproductivo en ratas, a ratas hembra se les administró fosfato de oseltamivir en dosis de 50, 250 y 1500 mg/kg/día durante 2 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el día 6 de gestación; ratas macho recibieron oseltamivir durante 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y durante 2 semanas después del apareamiento. No hubo indicios del efecto de ninguna de las dosis estudiadas sobre la fertilidad, el apareamiento o el desarrollo embrionario temprano. La dosis más alta fue aproximadamente 100 veces la exposición sistémica humana (AUC 0-24 horas) al carboxilato de oseltamivir.
Toxicología en animales
En un estudio de dos semanas, la administración de fosfato de oseltamivir en una dosis única de 1000 mg/kg a crías de rata de 7 días de edad provocó la muerte debido a una exposición inusualmente alta al profármaco. Sin embargo, en crías de ratas de 14 días de edad, no se observaron muertes ni otros efectos adversos significativos con dosis de 2000 mg/kg. Estudios posteriores demostraron que en crías de ratas fallecidas de 7 días de edad, las concentraciones de profármaco en el cerebro eran aproximadamente 1500 veces mayores que las de los cerebros de ratas adultas que recibieron la misma dosis de 1000 mg/kg por vía oral y en las que el nivel del El metabolito activo fue aproximadamente 3 veces mayor. Los niveles plasmáticos del profármaco fueron 10 veces mayores en crías de rata de 7 días de edad en comparación con los animales adultos. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de oseltamivir en el cerebro de ratas disminuyen con la edad y muy probablemente reflejan la etapa de formación de la BHE. A una dosis de 500 mg/kg/día, no se observaron efectos adversos en crías de rata de 7 y 21 días; a esta dosis, la exposición al profármaco fue aproximadamente 800 veces mayor que la calculada para un niño de un año.
Farmacocinética
Oseltamivir se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral de fosfato de oseltamivir y se convierte ampliamente en carboxilato de oseltamivir, principalmente por esterasas hepáticas. Al menos el 75% de la dosis recibida ingresa a la circulación sistémica en forma de carboxilato de oseltamivir, menos del 5%, sin cambios. Después de la administración oral repetida de 75 mg de fosfato de oseltamivir en forma de cápsulas 2 veces al día (n=20), los valores promedio de Cmax de oseltamivir y carboxilato de oseltamivir fueron 65,2 y 348 ng/ml, AUC 0-12 h - 112 y 2719 ng·h/ml respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de carboxilato de oseltamivir son proporcionales a la dosis cuando se administran hasta 500 mg dos veces al día. La ingesta simultánea de alimentos no tiene un efecto significativo sobre la Cmax de carboxilato de oseltamivir (551 ng/ml cuando se toma con el estómago vacío, 441 ng/ml cuando se toma después de una comida) y el AUC (6218 y 6069 ng h/ml, respectivamente). .
El volumen de distribución de carboxilato de oseltamivir después de la administración intravenosa a 24 voluntarios osciló entre 23 y 26 litros. La unión de oseltamivir a las proteínas plasmáticas es media (42%), el carboxilato de oseltamivir es muy baja (<3%).
Los estudios in vitro han demostrado que ni el oseltamivir ni el carboxilato de oseltamivir son sustratos o inhibidores de las oxidasas multifuncionales del citocromo P450.
Más del 90% del oseltamivir absorbido se convierte en carboxilato de oseltamivir; cuando se toma por vía oral, la mitad del plasma de oseltamivir es de 1 a 3 horas. El carboxilato de oseltamivir no se metaboliza más y se excreta por los riñones (más del 99%); El T1/2 del plasma para el carboxilato de oseltamivir es de 6 a 10 horas. El aclaramiento renal (18,8 l/h) excede la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), lo que indica eliminación por secreción tubular, además de la filtración glomerular. Menos del 20% de la dosis radiactiva ingerida se elimina por las heces.
Dependencia de los parámetros farmacocinéticos de ciertos factores.
Disfunción renal. Cuando se prescribe oseltamivir fosfato 100 mg 2 veces al día durante 5 días a pacientes con diversos grados Insuficiencia renal, se ha demostrado que la exposición (AUC) del metabolito activo está inversamente relacionada con la disminución de la función renal.
Infancia. Se estudió la farmacocinética de oseltamivir y carboxilato de oseltamivir después de una dosis única en niños de 5 a 16 años (n=18) y en un pequeño número de pacientes de 3 a 12 años (n=5) incluidos en ensayos clínicos. En niños pequeños, la eliminación tanto del profármaco como de su metabolito activo fue más rápida que en pacientes adultos, lo que resultó en valores de AUC más bajos a la misma dosis (mg/kg). El aclaramiento total aparente de carboxilato de oseltamivir disminuyó linealmente con la edad (hasta los 12 años). La farmacocinética de oseltamivir en niños mayores de 12 años es similar a la de pacientes adultos.
Vejez. En pacientes de 65 a 78 años de edad, el AUC del carboxilato de oseltamivir en estado estacionario fue entre un 25 y un 35 % mayor que en pacientes adultos más jóvenes cuando se les administraron dosis similares de oseltamivir. Los valores de T1/2 en pacientes de edad avanzada fueron comparables a los observados en pacientes jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición de la sustancia (AUC) y la tolerabilidad en pacientes de edad avanzada, no es necesario ajustar la dosis durante el tratamiento y la profilaxis.
Estudios clínicos
Tratamiento de la gripe
Dos ensayos clínicos de fase III, doble ciego y controlados con placebo incluyeron a 1.355 pacientes que comenzaron a recibir fosfato de oseltamivir hasta 40 horas después de la aparición de los síntomas. Estos estudios incluyeron pacientes con una temperatura corporal >37,8 °C y con al menos un síntoma respiratorio (tos, rinitis, dolor de garganta) y un síntoma somático general (mialgia, escalofríos/sudoración, malestar general, debilidad, dolor de cabeza) en el período de circulación de el virus de la gripe entre la población. De los 1.355 pacientes, 849 (63%) tenían un diagnóstico confirmado de gripe. De estos 849 pacientes, el 95% tenía influenza tipo A, el 3% tenía influenza tipo B y el 2% tenía influenza de un tipo no identificado. La edad de los pacientes fue de 18 a 65 años, la edad promedio fue de 34 años, el 52% eran hombres, el 90% eran caucásicos, el 31% eran fumadores). Durante el estudio, los pacientes calificaron la gravedad de los principales síntomas de la influenza como "sin síntomas", "levemente expresados", "moderadamente expresados", "severamente expresados". El criterio principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la resolución de los síntomas de la gripe, que se calculó como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el alivio de todos los síntomas de la gripe (congestión nasal, dolor de garganta, tos; dolor sordo y mal localizado; debilidad, dolor de cabeza, escalofríos/ sudoración), es decir, e. cuando todos los síntomas se calificaron como leves o ausentes.
En ambos estudios, en pacientes infectados por el virus de la influenza que tomaron fosfato de oseltamivir en las dosis recomendadas (75 mg dos veces al día durante 5 días) se redujo significativamente el tiempo medio hasta la resolución de los síntomas en 1,3 días en comparación con el placebo. La eficacia del tratamiento no dependió del sexo de los pacientes (hombres, mujeres) y no aumentó con dosis crecientes (150 mg 2 veces al día durante 5 días).
Estudios en pacientes de edad avanzada
Se realizaron tres estudios doble ciego controlados con placebo en pacientes ≥65 años durante tres temporadas consecutivas. De los 741 pacientes, 476 (65%) estaban infectados con el virus de la influenza, de los cuales el 95% estaban infectados con el virus de la influenza tipo A, el 5% con el virus de la influenza tipo B. El análisis conjunto mostró que cuando se toma oseltamivir fosfato en las dosis recomendadas (75 mg 2 veces al día durante 5 días), la mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas disminuyó en 1 día (no estadísticamente significativo).
Investigación pediátrica
La eficacia del fosfato de oseltamivir se demostró en un ensayo doble ciego controlado con placebo en niños de 1 a 12 años (edad media 5 años) que tenían fiebre (temperatura corporal >37,8°C) acompañada de uno de los síntomas respiratorios (tos o rinitis aguda). El estudio se realizó durante el período de circulación del virus de la influenza entre la población. En este estudio, de 698 pacientes, 452 (65%) estaban infectados con el virus de la influenza (50% hombres, 68% caucásicos). De estos 452 pacientes, el 67% estaban infectados con el virus de la influenza A y el 33% con el virus de la influenza B.
La medida de resultado principal en este estudio fue la duración de la enfermedad, que se definió como el período de tiempo durante el cual se cumplieron 4 condiciones: mejoría de la tos, secreción nasal, resolución de la fiebre y regreso al bienestar y las actividades normales. El tratamiento con fosfato de oseltamivir a una dosis de 2 mg/kg 2 veces al día, iniciado en las primeras 48 horas después del inicio de los síntomas, redujo significativamente la duración de la enfermedad en 1,5 días en comparación con el placebo. La eficacia del tratamiento no dependió del sexo de los pacientes.
Prevención de la gripe
Estudios en adultos
La eficacia del fosfato de oseltamivir para la prevención de la influenza se demostró en tres estudios de profilaxis de la influenza estacional y en un estudio de profilaxis post-exposición en familias. El principal parámetro de eficacia en todos los estudios fue la incidencia de casos clínicos de influenza confirmados por laboratorio: temperatura oral ≥37,2 °C, presencia de al menos un síntoma respiratorio (tos, dolor de garganta, congestión nasal) y al menos un síntoma somático general. (dolor sordo, mal localizado; debilidad, dolor de cabeza, escalofríos/sudoración) registrado dentro de las 24 horas, además de una prueba positiva para el virus o un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos virales.
Un análisis conjunto de dos estudios de profilaxis de la influenza estacional en adultos sanos no vacunados (de 13 a 65 años) mostró que el uso de 75 mg de fosfato de oseltamivir una vez al día durante 42 días durante una epidemia de influenza poblacional redujo la incidencia de casos clínicos confirmados por laboratorio. casos de influenza del 4,8% (25/519) en el grupo de placebo al 1,2% (6/520) en el grupo de fosfato de oseltamivir.
El uso de fosfato de oseltamivir en una dosis de 75 mg una vez al día durante 42 días para la prevención estacional de la influenza en pacientes de edad avanzada (que viven en hogares de ancianos) redujo la incidencia de casos clínicos de influenza confirmados por laboratorio del 4,4% (12/272) en del grupo placebo al 0,4% (1/276) en el grupo que recibió fosfato de oseltamivir. Alrededor del 80 por ciento de los pacientes de este estudio habían sido vacunados, el 14 por ciento tenía enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias y el 43 por ciento tenía enfermedad cardíaca.
Un estudio de profilaxis post-exposición en familias (sujetos de ≥13 años) mostró que 75 mg de fosfato de oseltamivir una vez al día, iniciado dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas y continuado durante 7 días, redujo la incidencia de casos clínicos de influenza confirmados por laboratorio de 12% (24/200) en el grupo de placebo al 1% (2/205) en el grupo de fosfato de oseltamivir.
Investigación pediátrica
La eficacia del fosfato de oseltamivir para la prevención de la influenza se demostró en un estudio abierto y aleatorizado de profilaxis post-exposición en familias con niños de 1 a 12 años de edad. El principal parámetro de eficacia en este estudio fue la incidencia de casos clínicos de influenza confirmados por laboratorio en familias: temperatura oral ≥37,8 °C, en combinación con tos y/o rinitis aguda dentro de las 48 horas, y una prueba de virus positiva, o un aumento de cuatro veces en el título de anticuerpos virales. El uso de fosfato de oseltamivir en forma de suspensión en una dosis de 30 a 60 mg una vez al día durante 10 días condujo a una disminución en la frecuencia de casos clínicos de influenza confirmados por laboratorio del 17% (18/106) en del grupo placebo al 3% (3/95) en el grupo que recibió fosfato de oseltamivir.
Solicitud
Tratamiento de la gripe en adultos y niños mayores de 1 año. Prevención de la influenza en adultos y adolescentes mayores de 12 años que tienen mayor riesgo de infección por el virus. Prevención de la gripe en niños mayores de 1 año.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad, insuficiencia renal.
Restricciones de uso
Disfunción hepática grave (no se ha evaluado la seguridad de uso ni la farmacocinética en esta categoría de pacientes).
Niños menores de 1 año (no se ha determinado la eficacia y seguridad de uso). El fosfato de oseltamivir no está indicado para el tratamiento o prevención de la influenza en niños menores de 1 año, porque Existe incertidumbre con respecto al momento de formación de la BHE en humanos y se desconoce la importancia clínica de los datos en animales en bebés (ver Farmacología. Toxicología en animales).
Uso durante el embarazo y la lactancia.
Es posible si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto (no se han realizado estudios adecuados y estrictamente controlados sobre la seguridad de su uso en mujeres embarazadas).
Se evaluaron los efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal en animales cuando se administró por vía oral a ratas en dosis de 50, 250 y 1500 mg/kg/día y a conejos en dosis de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Las exposiciones relativas a estas dosis fueron 2, 13 y 100 veces (ratas) y 4, 8 y 50 veces (conejos) mayores que la exposición humana, respectivamente. En un estudio en ratas, se observó una toxicidad materna mínima con una dosis de 1500 mg/kg/día y no se observó con dosis de 50 y 250 mg/kg/día. En un estudio en conejos, la toxicidad materna fue significativa con una dosis de 500 mg/kg/día, menor con una dosis de 150 mg/kg/día y ausente con una dosis de 50 mg/kg/día. En ratas y conejos, hubo un aumento dosis-dependiente en la incidencia de anomalías esqueléticas menores en las crías expuestas al fármaco.
No se sabe si oseltamivir y oseltamivir carboxilato se excretan en la leche materna de las mujeres. Oseltamivir y oseltamivir carboxilato se excretan en la leche de ratas lactantes.
Efectos secundarios
El número total de pacientes que participaron en ensayos clínicos controlados de fase III y recibieron fosfato de oseltamivir para el tratamiento de la influenza fue de 1171 personas. Los efectos secundarios informados con mayor frecuencia en estos estudios fueron náuseas y vómitos. Estos efectos fueron en la mayoría de los casos leves o moderados y generalmente ocurrieron dentro de los primeros 2 días de uso. Menos del 1% de los pacientes abandonaron prematuramente los ensayos clínicos debido a náuseas y vómitos.
Los efectos adversos que ocurrieron con una incidencia de ≥1% en 1440 pacientes que recibieron placebo o 75 mg de fosfato de oseltamivir dos veces al día en un ensayo clínico de fase III en adultos para el tratamiento de la influenza (adquirida naturalmente) se presentan en la Tabla 1. Entre 1440 pacientes Incluyó 945 adultos jóvenes sin enfermedades concomitantes y 495 pacientes de riesgo (pacientes ancianos, pacientes con enfermedades cardíacas o respiratorias crónicas). Los síntomas numéricos más comunes en pacientes que recibieron fosfato de oseltamivir en comparación con placebo fueron náuseas, vómitos, bronquitis, insomnio y vértigo (ver Tabla 1).
Tabla 1
Los efectos secundarios más comunes observados en ensayos clínicos controlados con placebo para el tratamiento y prevención de la influenza viral en adultos.
| Efecto secundario | Tratamiento | Prevención | ||
|---|---|---|---|---|
| Oseltamivir 75 mg dos veces al día (N=724) | Placebo (N=716) | Oseltamivir 75 mg una vez al día (N=1480) | Placebo (N=1434) | |
| Náuseas (sin vómitos) | 72 (9,9%) | 40 (5,6%) | 104 (7,0%) | 56 (3,9%) |
| Vomitar | 68 (9,4%) | 21 (2,9%) | 31 (2,1%) | 15 (1,0%) |
| Diarrea | 48 (6,6%) | 70 (9,8%) | 48 (3,2%) | 38 (2,6%) |
| Bronquitis | 17 (2,3%) | 15 (2,1%) | 11 (0,7%) | 17 (1,2%) |
| dolor abdominal | 16 (2,2%) | 16 (2,2%) | 30 (2,0%) | 23 (1,6%) |
| Mareo | 15 (2,1%) | 25 (3,5%) | 24 (1,6%) | 21 (1,5%) |
| Dolor de cabeza | 13 (1,8%) | 14 (2,0%) | 298 (20,1%) | 251 (17,5%) |
| Tos | 9 (1,2%) | 12 (1,7%) | 83 (5,6%) | 86 (6,0%) |
| Insomnio | 8 (1,1%) | 6 (0,8%) | 18 (1,2%) | 14 (1,0%) |
| Vértigo | 7 (1,0%) | 4 (0,6%) | 4 (0,3%) | 3 (0,2%) |
| Debilidad | 7 (1,0%) | 7 (1,0%) | 117 (7,9%) | 107 (7,5%) |
Efectos secundarios adicionales que ocurrieron con frecuencia.<1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.
El número total de pacientes que participaron en los estudios profilácticos de fase III de fosfato de oseltamivir fue de 3434 personas (adolescentes, adultos sanos, personas mayores), de los cuales 1480 adultos recibieron fosfato de oseltamivir en la dosis recomendada de 75 mg 1 vez al día durante 6 semanas. El espectro de efectos secundarios fue muy similar al observado en estudios sobre el tratamiento de la influenza, a pesar de la mayor duración del uso del medicamento (ver Tabla 1). No hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de seguridad en 942 pacientes de edad avanzada que recibieron fosfato de oseltamivir o placebo en comparación con pacientes más jóvenes.
Los ensayos clínicos de fase III de fosfato de oseltamivir incluyeron 1032 niños de 1 a 12 años (incluidos 698 niños de 1 a 12 años sin patología concomitante y 334 niños asmáticos de 6 a 12 años); 515 niños recibieron fosfato de oseltamivir en forma de suspensión oral para el tratamiento.
Los efectos adversos observados en >1% de los niños tratados con fosfato de oseltamivir se presentan en la Tabla 2. El efecto adverso más común fue el vómito. Otros eventos adversos informados con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que recibieron fosfato de oseltamivir incluyeron dolor abdominal, epistaxis, alteraciones de la audición y conjuntivitis. Estos efectos en la mayoría de los casos ocurrieron una vez y desaparecieron a pesar de continuar el tratamiento; en la gran mayoría de los casos esto no implicó la interrupción del tratamiento.
Tabla 2
Efectos secundarios observados en ensayos clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la influenza en niños
| Efecto secundario | Fosfato de oseltamivir (como suspensión) 2 mg/kg 2 veces al día (N=515) | Placebo (N=517) |
|---|---|---|
| Vomitar | 77 (15,0%) | 48 (9,3%) |
| Diarrea | 49 (9,5%) | 55 (10,6%) |
| otitis media | 45 (8,7%) | 58 (11,2%) |
| dolor abdominal | 24 (4,7%) | 20 (3,9%) |
| Asma (incluyendo deterioro) | 18 (3,5%) | 19 (3,7%) |
| Náuseas | 17 (3,3%) | 22 (4,3%) |
| Hemorragia nasal | 16 (3,1%) | 13 (2,5%) |
| Neumonía | 10 (1,9%) | 17 (3,3%) |
| Trastornos de la audición | 9 (1,7%) | 6 (1,2%) |
| Sinusitis | 9 (1,7%) | 13 (2,5%) |
| Bronquitis | 8 (1,6%) | 11 (2,1%) |
| Conjuntivitis | 5 (1,0%) | 2 (0,4%) |
| Dermatitis | 5 (1,0%) | 10 (1,9%) |
| Linfadenopatía | 5 (1,0%) | 8 (1,5%) |
| Enfermedades del tímpano | 5 (1,0%) | 6 (1,2%) |
El perfil de eventos adversos en adolescentes fue generalmente el mismo que en pacientes adultos y en niños de 1 a 12 años.
En los estudios poscomercialización de oseltamivir fosfato se observaron una serie de efectos indeseables.
General: hinchazón de la cara o la lengua, alergias, reacciones anafilácticas/anafilactoides.
Dermatológico: dermatitis, erupción cutánea, eccema, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (ver "Precauciones").
Gastrointestinal: hepatitis, pruebas anormales de función hepática, hemorragia gastrointestinal, colitis hemorrágica.
Cardíaco: arritmia.
Neurológico: convulsiones.
Metabólico: empeoramiento de la diabetes.
Psiquiátrico: delirio, incluidos cambios en el nivel de conciencia; confusión, comportamiento anormal, delirios, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas (ver "Precauciones").
Debido a que los informes de estos efectos han variado en poblaciones de tamaño desconocido, no es posible establecer de manera confiable su incidencia y relación causal con la exposición al fosfato de oseltamivir.
Interacción
La información obtenida de estudios farmacológicos y farmacocinéticos de oseltamivir sugiere que es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente significativas.
Las interacciones medicamentosas causadas por la competencia con las esterasas, bajo cuya influencia el fosfato de oseltamivir se convierte en una sustancia activa, no se tratan en detalle en la literatura. El bajo grado de unión del carboxilato de oseltamivir a las proteínas sugiere que es poco probable que se produzca una interacción causada por el desplazamiento del fármaco de la unión a proteínas.
La cimetidina, que es un inhibidor inespecífico de las isoenzimas del sistema del citocromo P450 y un competidor de la secreción tubular renal de bases y fármacos catiónicos, no afecta los niveles plasmáticos de oseltamivir y carboxilato de oseltamivir.
El uso concomitante con probenecid produce un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC del metabolito activo (debido a una disminución de la secreción tubular aniónica activa en los riñones), pero no es necesario ajustar la dosis.
No se detectó interacción farmacocinética cuando oseltamivir se tomó simultáneamente con amoxicilina, paracetamol, antiácidos (hidróxido de magnesio y aluminio, carbonato de calcio).
Sobredosis
Actualmente no se han descrito casos de sobredosis. Dosis únicas de fosfato de oseltamivir han provocado náuseas y/o vómitos.
Tratamiento: terapia sintomática. No existe un antídoto específico.
Modo de empleo y dosis.
Adentro. Tratamiento: el medicamento debe iniciarse a más tardar 2 días después del inicio de los síntomas de la gripe; adultos y niños mayores de 12 años: a una dosis de 75 mg 2 veces al día durante 5 días; aumentar la dosis a más de 150 mg/día no aumenta el efecto. Niños de 1 año a 12 años, según el peso corporal.
Prevención: adultos y niños mayores de 12 años: 75 mg 1 vez al día durante 6 semanas (durante una epidemia de influenza).
En pacientes con creatinina Cl inferior a 30 ml/min, es necesario ajustar la dosis (75 mg 1 vez al día durante 5 días); cuando la creatinina Cl es inferior a 10 ml/min, no hay datos sobre su uso.
Precauciones
No hay datos sobre la eficacia del fosfato de oseltamivir para ninguna enfermedad causada por patógenos distintos de los virus de la influenza tipo A y B.
No se ha establecido la eficacia del fármaco en pacientes que iniciaron el tratamiento 40 horas después del inicio de los síntomas.
No se ha establecido la eficacia en el tratamiento de pacientes con enfermedades cardíacas y/o respiratorias crónicas. No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones entre los grupos que recibieron fosfato de oseltamivir como tratamiento y los grupos que recibieron placebo en esta categoría de pacientes. No hay información disponible sobre el tratamiento de la influenza en pacientes con afecciones médicas graves o que requieran hospitalización.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ciclos repetidos de tratamiento o profilaxis.
No se ha establecido la eficacia en el tratamiento y la prevención en pacientes inmunocomprometidos.
Hay que tener en cuenta que una infección bacteriana grave puede comenzar con síntomas parecidos a los de la gripe, acompañar a la gripe o ser una complicación de la misma. El fosfato de oseltamivir no está indicado para la prevención de tales complicaciones.
Reacciones cutáneas graves/reacciones de hipersensibilidad. En observaciones posteriores a la comercialización, se han notificado casos raros de anafilaxia y reacciones cutáneas graves, incluida necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, con el uso de fosfato de oseltamivir. Si se producen tales reacciones, deje de tomar oseltamivir e inicie el tratamiento adecuado.
Complicaciones neuropsiquiátricas. La influenza puede causar una variedad de síntomas neurológicos y conductuales, que pueden incluir alucinaciones, delirio, comportamiento anormal y, en algunos casos, puede ser fatal. Estas complicaciones pueden ocurrir cuando se establece encefalitis o encefalopatía, pero pueden ocurrir sin una enfermedad grave evidente.
Ha habido informes posteriores a la comercialización (principalmente de Japón) de delirio y comportamiento anormal que provocaron lesiones y, en algunos casos, la muerte, en pacientes con influenza tratados con fosfato de oseltamivir. Estas complicaciones se han observado principalmente en niños y adolescentes y a menudo se caracterizan por una aparición repentina y una resolución rápida. No se ha establecido la conexión entre estos eventos adversos y el medicamento. Sin embargo, los pacientes con influenza deben ser monitoreados de cerca para detectar síntomas neuropsiquiátricos.