Mechanizmus kardiotonického účinku srdcových glykozidov. Kardiotonické lieky: prehľad liekov, účinnosť a recenzie
Mechanizmus kardiotonického pôsobenia srdcových glykozidov je spojený s ich inhibičným účinkom na Na+,K+-ATPázu membrány kardiomyocytov (obr. 14.2). To vedie k narušeniu toku Na4 a K+. V dôsledku toho sa obsah K+ vo vnútri kardiomyocytov znižuje a obsah Na+ sa zvyšuje. Súčasne sa znižuje rozdiel medzi intra- a extracelulárnymi koncentráciami Na+, čo znižuje transmembránovú výmenu Na+/Ca2~. Ten znižuje intenzitu vylučovania Ca2+, čo prispieva k zvýšeniu jeho obsahu v sarkoplazme a akumulácii v sarkoplazmatickom retikule. To zase stimuluje vstup ďalších množstiev Ca2+ do kardiomyocytov zvonku cez vápnikové L kanály. Na tomto pozadí akčný potenciál spôsobuje zvýšené uvoľňovanie Ca2* zo sarkoplazmatického retikula. Zároveň sa zvyšuje obsah voľných iónov Ca2+ v sarkoplazme, čo zaisťuje
má kardiotonický účinok. q Ca2+ ióny interagujú s tro-
ponínový komplex a eliminujú jeho inhibičný účinok na kontraktilné proteíny myokardu. Aktín interaguje s myozínom, čo sa prejavuje rýchlou a silnou kontrakciou myokardu (pozri obr. 14.2).
Je dôležité, aby sa funkcia srdca zvýšila na pozadí poklesu srdcovej frekvencie (negatívny chronotropný1 účinok) a predĺženia diastoly. To vytvára najhospodárnejší spôsob činnosti srdca: silné systolické kontrakcie sú nahradené dostatočnými obdobiami „odpočinku“ (diastola), čo prispieva k obnoveniu energetických zdrojov v myokarde. Spomalenie srdcovej frekvencie je do značnej miery spojené s kardio-srdcovým reflexom. Vplyvom srdcových glykozidov dochádza k excitácii zakončení zmyslových nervov srdca a reflexne cez systém blúdivých nervov dochádza k bradykardii. Je možné, že určitú úlohu zohráva zosilnenie reflexov na srdci z mechanoreceptorov sinoaortálnej zóny pri systole v dôsledku zvýšeného krvného tlaku. Na EKG sa pozoruje zvýšenie intervalu R-R.
Okrem toho srdcové glykozidy, ktoré majú priamy inhibičný účinok na prevodový systém srdca a tonizujú nervus vagus, znižujú rýchlosť excitácie (negatívna dromotropná „akcia). Refraktérna perióda atrioventrikulárneho (atrioventrikulárneho) uzla a atrioventrikulárneho zväzku ( zväzok His) sa zvyšuje.P-Q interval sa predlžuje.V toxických dávkach môžu srdcové glykozidy spôsobiť atrioventrikulárnu blokádu.
Vo veľkých dávkach srdcové glykozidy zvyšujú srdcovú automatiku. To vedie k tvorbe ektopických ložísk excitácie, ktoré generujú impulzy nezávisle od sínusového uzla. Vyskytujú sa arytmie (najmä extrasystoly).
Pri srdcovom zlyhaní má zvýšenie jeho minútového objemu pod vplyvom srdcových glykozidov pozitívny vplyv na krvný obeh ako celok (tabuľka 14.2). Hlavným účinkom srdcových glykozidov na krvný obeh počas srdcovej dekompenzácie je zníženie stagnácie žíl. Zároveň klesá žilový tlak a opuchy postupne miznú. Po odstránení venóznej stagnácie nedochádza k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie (Bainbridgeov reflex v ústí hornej dutej žily). Krvný tlak sa nemení alebo stúpa (ak bol znížený). Znižuje sa celkový periférny cievny odpor, zlepšuje sa prekrvenie a okysličenie tkanív. Obnovujú sa narušené funkcie vnútorných orgánov (pečeň, gastrointestinálny trakt atď.). Srdcové glykozidy môžu zlepšiť zásobovanie srdca krvou normalizáciou celkovej hemodynamiky (prípravky digitalis, keď sa podávajú vo vysokých dávkach, majú mierny priamy koronárny konstrikčný účinok).
Indikácie pre použitie srdcových glykozidov
Srdcové glykozidy sa používajú najmä pri akútnom a chronickom zlyhaní srdca. Pri akútnom srdcovom zlyhaní sa podávajú srdcové glykozidy s krátkou latentnou periódou (strofantín, korglykón). Hlavným liekom na perorálne podávanie pri chronickom zlyhaní srdca je digoxín. Niekedy sa glykozidy (hlavne digitalisové prípravky) predpisujú na srdcové arytmie (pri fibrilácii predsiení, paroxyzmálnej predsieňovej a junkčnej tachykardii). Účinnosť glykozidov pri týchto arytmiách je spojená so zvýšením tonusu blúdivého nervu a inhibíciou vedenia vzruchu prevodovým systémom srdca (pozri kapitolu 14.2).
Srdcové glykozidy sa často podávajú perorálne (prípravky digitalis, adonis) a intravenózne (strofantín, digoxín, celanid, korglykon), niekedy intramuskulárne a rektálne. Subkutánne injekcie sa neodporúčajú, pretože môžu spôsobiť nežiaduce reakcie - podráždenie v mieste vpichu, bolesť, abscesy.
Kontraindikácie použitia srdcových glykozidov sú neúplná atrioventrikulárna blokáda, ťažká bradykardia, akútna infekčná myokarditída. Srdcové glykozidy sa majú používať opatrne s doplnkami vápnika a v prípade hypokaliémie. Je to spôsobené tým, že so zvýšeným obsahom iónov vápnika v krvnom sére sa zvyšuje citlivosť myokardu na srdcové glykozidy, a preto sa zvyšuje možnosť toxických účinkov týchto liekov. Účinok srdcových glykozidov sa mení podobným spôsobom pri znížení obsahu iónov draslíka (čo môže nastať pri užívaní diuretík zo skupiny saluretík, pri hnačkách, v pooperačnom období). Toxické účinky sú spojené s predávkovaním srdcovými glykozidmi. Toto sa častejšie pozoruje pri použití digitalisových prípravkov s výraznou schopnosťou kumulácie. Intoxikácia digitalisovými liekmi sa prejavuje srdcovými a mimokardiálnymi poruchami. V tomto prípade sa vyskytujú rôzne arytmie (napríklad extrasystoly), čiastočná alebo úplná atrioventrikulárna blokáda. Najčastejšou príčinou smrti na otravu je ventrikulárna fibrilácia.
Z iných systémov sa vyskytuje zhoršenie zraku (vrátane farebného videnia), únava, svalová slabosť, dyspeptické príznaky (nevoľnosť, vracanie1, hnačka), môžu sa vyskytnúť psychické poruchy (vzrušenie, halucinácie), bolesti hlavy, kožné vyrážky. Liečba otravy digitalisom a inými srdcovými glykozidmi je zameraná predovšetkým na elimináciu nepriaznivých zmien funkcie srdca. Okrem vysadenia lieku alebo zníženia jeho dávky sa používa množstvo fyziologických antagonistov. Berúc do úvahy skutočnosť, že srdcové glykozidy spôsobujú zníženie obsahu iónov draslíka v kardiomyocytoch, je indikované použitie prípravkov draslíka (chlorid draselný, normín draselný atď.). Podávajú sa perorálne alebo intravenózne v takom množstve, aby obsah iónov draslíka v krvnom sére neprekročil normálne hodnoty. Prípravky s draslíkom sa používajú na prevenciu toxických účinkov glykozidov na srdce, najmä porúch srdcového rytmu. Na rovnaký účel sú predpísané horčíkové prípravky (horečnatý orotát), ako aj panangín (obsahuje asparaginát draselný a asparaginát horečnatý) a tablety „Asparkam“ podobného zloženia2. Panagin a asparkam sa vyrábajú aj v ampulkách na intravenózne podanie. Je potrebné vziať do úvahy, že látky, ktoré znižujú koncentráciu draselných iónov v krvi (rad diuretík, kortikosteroidy), prispievajú k prejavu kardiotoxického účinku srdcových glykozidov.
Neglykozidové kardiotonické látky
Látky, ktoré zvyšujú obsah cAMP a Ca2* iónov v kardiomyocytoch
1. Lieky, ktoré stimulujú β-adrenergné receptory Dopamín Dobutamín
2. Inhibítory fosfodiesterázy Amrinon Milrinone
Kardiotonický účinok dopamínu a dobutamínu je spojený so stimuláciou P-adrenergných receptorov srdca. V tomto prípade sa aktivuje adenylátcykláza, čo vedie k zvýšeniu obsahu cAMP v kardiomyocytoch, a teda k zvýšeniu koncentrácie vápenatých iónov. V dôsledku toho sa zvyšuje sila srdcových kontrakcií.
Dopamín (dopmín) pôsobí na dopamínové receptory a ako prekurzor norepinefrínu nepriamo stimuluje α- a β-adrenergné receptory. V priemerných terapeutických dávkach má dopamín pozitívny inotropný účinok (v dôsledku stimulácie beta-adrenergných receptorov srdca), ktorý je kombinovaný s expanziou obličkových a mezenterických ciev (stimulácia dopamínových receptorov hladkých svalov). Dopamín sa používa na kardiogénny šok. Liek môže spôsobiť tachykardiu, arytmiu, nadmerné zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie a funkcie srdca.
Derivát dopamínu, dobutamín, ktorý je β-adrenergným agonistom, pôsobí selektívnejšie. Vyznačuje sa výraznou kardiotonickou aktivitou. Dobutamín sa používa na krátkodobú stimuláciu srdca pri jeho dekompenzácii.
Dobutamin môže spôsobiť tachykardiu, arytmiu, hypertenziu a iné vedľajšie účinky.
Dopamín a dobutamín sa podávajú intravenózne infúziou.
V posledných rokoch prebieha intenzívny výskum zameraný na vytvorenie syntetických kardiotonických liekov, ktoré nespôsobujú tachykardiu, arytmiu a zmeny krvného tlaku. Je tiež žiaduce, aby sa ich pozitívny inotropný účinok spájal so zlepšenou koronárnou cirkuláciou a nezvyšoval spotrebu kyslíka srdcom. Amrinón a milrinón čiastočne spĺňajú tieto požiadavky. Zvyšujú obsah cAMP inhibíciou fosfodiesterázy III, t.j. blokovať proces inaktivácie cAMP. Akumulácia cAMP podporuje zvýšenie koncentrácie vápenatých iónov, čo sa prejavuje pozitívnym inotropným účinkom. Mechanizmus účinku týchto liekov sa teda líši od srdcových glykozidov a katecholamínov.
Amrinón – (derivát bispiperidínu) zvyšuje kontraktilnú aktivitu myokardu a spôsobuje vazodilatáciu. V súčasnosti sa používa len krátkodobo (intravenózne) pri akútnej srdcovej dekompenzácii.
Antianginózne činidlá
Lieky, ktoré znižujú potrebu kyslíka v myokarde
Látky, ktoré zvyšujú prísun kyslíka do myokardu
Organické dusičnany Nitroglycerín Sustak Trinitrolong Nitrong Erinit Nitrosorbid Izosorbid mononitrát Blokátory vápnikových kanálov typu L Verapamil Diltiazem Nifedipín Aktivátory draslíkových kanálov Nikorandil Rôzne lieky Amiodarón
B-blokátory Koronodilatátory
Anaprilín s myotropickým účinkom
Talinolol dipyridamol
Atenolol
metoprolol
Bradykardické lieky Reflexné lieky,
Ivabraline eliminuje koronárny anazmus
Apinidin Validol
Falipamil
Treba však poznamenať, že farmakoterapia anginy pectoris je komplexná. Preto sa okrem uvedených antianginóznych činidiel používajú aj iné látky s iným smerom účinku. Možno vymenovať nasledujúce skupiny liekov používaných na túto patológiu.
Prostriedky, ktoré normalizujú narušenú rovnováhu medzi srdcovou potrebou kyslíka a jeho dodaním.
Kardioprotektívne látky.
Antitrombózne látky (pozri kapitolu 19.1).
Lieky na zníženie lipidov (pozri kapitolu 22).
Psychofarmaká (pozri kapitoly 11.2 a 11.4).
Z týchto údajov vyplýva, že antianginózny účinok nitroglycerínu je do značnej miery spojený s jeho extrakardiálnym účinkom. Hlavným dôvodom eliminácie záchvatu angíny je zníženie venózneho a krvného tlaku nitroglycerínom, a teda zníženie venózneho návratu a odporu proti prietoku krvi a v konečnom dôsledku zníženie pre- a afterloadu na srdci. To zase vedie k zníženiu práce srdca a jeho potreby kyslíka. Za týchto podmienok sa existujúca úroveň zásobovania krvou a okysličovania stáva celkom primeranou a stav hypoxie je eliminovaný. Podľa citlivosti ciev na nitroglycerín sú umiestnené v nasledujúcom poradí: žily > tepny > arterioly a kapilárne zvierače.
Čo sa týka mechanizmu relaxácie hladkého svalstva ciev, ukázalo sa, že nitroglycerín pôsobí podobne ako endoteliálny relaxačný faktor (NO). Nitroglycerín (a iné dusičnany) v tele uvoľňuje oxid dusnatý, z ktorého vznikajú S-nitrózotioly. Tieto zlúčeniny aktivujú rozpustnú cytosolovú guanylátcyklázu. Ten spôsobuje pokles obsahu cytosolických voľných iónov Ca2+, čo vedie k relaxácii hladkého svalstva ciev (obr. 14.7).
Je dôležité, aby nitroglycerín zlepšil prívod krvi do ischemickej oblasti myokardu. To sa deje v dôsledku množstva efektov. Zníženie diastolického napätia steny komôr teda zlepšuje prekrvenie subendokardiálnej časti myokardu. Pozitívnu úlohu zohráva už zaznamenaná expanzia veľkých koronárnych ciev. Zvlášť výhodné je ich rozšírenie v mieste oklúzie1. Okrem toho sa zistilo, že nitroglycerín zlepšuje kolaterálnu cirkuláciu a tiež blokuje centrálne články reflexov, ktoré spôsobujú zúženie koronárnych ciev (graf 14.2.).
Nitroglycerín tiež rozširuje krvné cievy v mozgu, vnútorných orgánoch a sietnici. Ako spazmolytikum s myotropickým účinkom znižuje tonus hladkého svalstva vnútorných orgánov (tráviaceho traktu, bronchiolov atď.).
Medzi nežiaduce účinky môže spôsobiť reflexnú tachykardiu (kompenzačná reakcia spojená s poklesom krvného tlaku), bolesť hlavy a závrat. Tieto javy sú obzvlášť výrazné po prvých dávkach lieku. Intenzita bolesti hlavy následne klesá a prestáva sa vyskytovať. Pri užívaní nitroglycerínu, najmä pri predávkovaní, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku, ktorý vedie ku kolapsu. Závislosť na nitroglyceríne vzniká len pri jeho dlhodobom kontinuálnom užívaní (napr. pri vnútrožilovej infúzii vzniká závislosť do 24 hodín). Pri pravidelnom používaní lieku to nemá praktický význam.
Rýchlo a krátkodobo pôsobiaci nitroglycerín je určený na zmiernenie už vzniknutého záchvatu angíny pectoris. Zvyčajne sa podáva pod jazyk v tabletách alebo kapsulách (posledné obsahujú olejový roztok nitroglycerínu; kapsulu treba rozdrviť zubami), alebo vo forme alkoholového roztoku (1-2 kvapky na kúsok cukru). Nitroglycerín sa rýchlo vstrebáva (jeho účinok nastupuje do 2-3 minút) a eliminuje (zastavuje) záchvat angíny. Účinok je krátkodobý (do 30 minút). Existuje aj lieková forma nitroglycerínu na intravenózne podanie, ktorá sa používa v núdzových indikáciách, keď sú iné lieky neúčinné (ako aj pri infarkte myokardu, ak nie je ťažká hypotenzia). Okrem toho sa nitroglycerín vyrába v plechovkách na inhalačné podávanie.
Dlhodobo pôsobiace nitrátové prípravky
Na prevenciu záchvatov angíny pectoris sa používajú dlhodobo pôsobiace nitroglycerínové prípravky. Na zabezpečenie jeho postupného vstrebávania boli vytvorené špeciálne mikrokapsulové a iné liekové formy. Jedným z týchto liekov je sustak - nitroglycerín vo forme postupne sa rozpúšťajúcich tabliet, ktoré sa užívajú perorálne. Akcia začína do 10-15 minút a trvá niekoľko hodín (asi 4 hodiny). Vedľajšie účinky sú menej výrazné ako pri užívaní nitroglycerínu. Trinitrolong má podobné trvanie účinku (3-4 hodiny). Aplikuje sa vo forme polymérovej platne na ďasno. Účinok nitrónu je dlhší (až 7-8 hodín). Užíva sa perorálne v tabletách. 2% nitroglycerínová masť má dlhodobý účinok. Účinok nastáva do 15-30 minút a trvá do 5 hodín Používajú sa aj nitroglycerínové náplasti. Treba mať na pamäti, že pri použití náplasti s nitroglycerínom, ktorý zabezpečuje stály prísun drogy do organizmu, vzniká závislosť rýchlo - do 8-24 hodín.Náplasť sa preto necháva najviac 12 hodín (zvyčajne 8-10 hodín), potom interval 12 hodín.To zaisťuje, že nitroglycerín zostane účinný v špecifikovanej liekovej forme.
U zamestnancov farmaceutických a vojenských podnikov pracujúcich s nitroglycerínom sa môže vyskytnúť návyk, ako aj drogová závislosť.
Medzi dlhodobo pôsobiace dusičnany patrí aj nitrosorbid (izosorbiddinitrát)1, erinit (pentaerytrityltetranitrát, nitropentón) a izosorbidmononitrát (monocinque). Ich účinnosť je o niečo nižšia ako u dlhodobo pôsobiacich nitroglycerínových prípravkov. Pri perorálnom podaní sa účinok dostaví približne do 30 minút a trvá 1-4 hodiny.Pre nitrosorbid a izosorbidmononitrát sú dostupné aj dlhodobo pôsobiace tablety (6-8 hodín). Lieky sa viažu na proteíny krvnej plazmy. Dobre tolerovaný. Vedľajšie účinky sú podobné ako pri nitroglyceríne, ale menej výrazné. Dyspeptické príznaky sú možné. Pri dlhodobom používaní vzniká závislosť. Bola zaznamenaná krížová závislosť od dusičnanov.
Popis prezentácie Prednáška: Kardiotonické lieky Srdcové glykozidy Antiarytmiká na diapozitívoch
Prednáška: Kardiotonické lieky Srdcové glykozidy Antiarytmiká Ved. oddelenie Farmakológia a lekárske formulácie d. f. n. Ermolenko T.I.
Kardiotoniká sú lieky, ktoré zosilňujú kontraktilnú činnosť myokardu a pomáhajú odstraňovať príznaky srdcového zlyhania Príčiny srdcového zlyhania: - IHD - hypertenzia - kardiomyopatia - srdcové chyby - myokarditída atď. - lieky (ktoré majú (–)inotropný účinok : β-blokátory, antagonisty Ca 2+, antiarytmiká, NSAID, kortikosteroidy, estrogény, androgény atď. Srdcové zlyhanie 1. štádium počiatočné (s primárnym poškodením myokardu alebo hemodynamickou záťažou) 2. štádium adaptácia (sprevádzaná hypertrofiou, dilatáciou a prestavbou myokardu ) Fáza 3 Konečná (vyskytujú sa nezvratné zmeny) Vyvíja sa systolická alebo diastolická dysfunkcia ľavej komory s objavením sa klinických príznakov srdcového zlyhania
Základom systolickej dysfunkcie je porušenie kontraktilnej funkcie myofibríl (↓ ejekčná frakcia, predpätie, srdcová frekvencia, bcc, vazokonstrikcia, hypertrofia, remodelácia myokardu) (výstupná insuficiencia). Pri diastolickej dysfunkcii myokardu - jeho rigidita sa počas diastoly spomaľuje relaxácia → nedostatočné naplnenie srdca krvou (nedostatočný prísun) Typy SZ - 1. Ľavá alebo 2. Pravá časť srdca a 3. Celková (úplná) HF. – Prejavy SZ – 1. Dýchavičnosť (SZ ĽK). 2. Edém (RV SN). 3. Cyanóza. Normálny myokard a myokard s celkovým srdcovým zlyhaním Stupne závažnosti - I (kompenzovaný), IIA, II B, III stupeň závažnosti (dekompenzácia) - indikácia na transplantáciu srdca.
Klasifikácia kardiotoník I. Kardiotoniká priamo pôsobiace (priamo ovplyvňujú funkciu a metabolizmus myokardu) Steroidné (srdcové glykozidy) Nesteroidné: - interagujúce s β 1 -receptormi (dobutamin β 1 -AM; dopamín β 1ά 1 D 1 >D2-AM; epinefrín άp-AM). - neinteragujú s β 1 receptormi (Amrinon, Milrinon, Levosimendan, Sulmazon). II. Nepriamo pôsobiace kardiotoniká (zlepšujú funkciu srdca, ↓ pre- a afterload) ACE inhibítory Diuretiká β 1 - adrenoblokátory άβ - adrenoblokátory Periférne vazodilatanciá: - arteriálne (Apresín) - venózne (organické nitráty) - arteriálny a nitrotenzný receptor II. blokátory (losartan, antagonisty valsartanu Ca2+ (amlodipín, felodipín)
Srdcové glykozidy sú lieky, ktoré vykazujú kardiotonickú aktivitu, kardiovaskulárnu aktivitu, mozgovú príhodu a minútový objem krvi bez toho, aby zvyšovali potrebu kyslíka v myokarde. Klasifikácia SG podľa pôvodu Prípravky skupiny Digitalis (Digitalis): Digitalis purpurea (fialový) Digitalis lanata (vlnený) digitoxín digoxín, lantozid Prípravky zo skupiny Strophanthus Kombe Strophanthus gratus Strophanthus Caudatus Strophanthin-G -K Strophanthin Prípravky -G Strophanthin Konvalinka Convall aria majalis Korglykon, tinktúra z konvalinky Prípravky z jarnej adonis Adonis vernalis Adoniside, nálev z byliny Adonis
V roku 1856 sa anglický lekár Kirk zaujímal o strieľané jedy v džungli, zbieral vzorky rastlín a dával ich do cestovnej tašky. Potom som túto cestovnú tašku použil na osobné veci, vrátane zubnej kefky. Keď som si začal čistiť zuby, všimol som si silné búšenie srdca. Tento vzorec pokračoval niekoľko dní. Otázka: Aká rastlina sa mohla dostať do Kirkovho vaku?
Strophanthus (lat. Strophanthus) je rod rastlín z čeľade Apocynaceae, rastúci v tropickej Afrike, juhovýchodnej a južnej Ázii.
Farmakokinetická klasifikácia Podľa schopnosti akumulovať digitoxín > digoxín > celanid > strofantín. Prípravky z adonisu a konvalinky sa hromadia ešte menej ako strofantín. Lieky Absorpcia tráviaceho traktu Väzba s albumínom a kumulácia Eliminácia Nepolárny digitoxín 90- 95% 95 -97% +++ 2-3 týždne Relatívne polárny Digoxín Celanid Infúzia byliny Adonis 50- 80% 20- 40% 30- 35% ++ 3-6 dní nepolárny strofantín korglykon 2-5% zničený< 5% — 7/8 дозы выводится в первые 24 ч
1. Glykón (cukrová časť – ramnóza, digitoxóza) – zabezpečuje PK srdcových glykozidov (polarita, rozpustnosť vo vode, lipidoch a schopnosť kumulácie) 2. Aglykón (genín, necukrová časť – 5 – alebo 6 – členný laktónový kruh ) - štruktúra , poskytujúca FD SG. Aglykón Glykón
Aglykón (necukrová časť) Glykón (cukrová časť) Určuje farmakodynamiku SG na kardiovaskulárny systém, močový systém a nervový systém. Hlavné farmakologické účinky Určuje farmakokinetiku SG (rozpustnosť vo vode, lipidy, rýchlosť absorpcie, pevnosť väzby s krvnými proteínmi, kumulatívne vlastnosti) Mechanizmus účinku 1. Kardiotonický účinok - inhibičný účinok na Na+, K+, ATPázu membrány kardiomyocytov 2. Zvýšená permeabilita pre Ca 2+ membrány v dôsledku ich konformácie vďaka komplexnej tvorbe SG s Ca 2+ a prvkami biomembrán, eliminuje sa inhibičný účinok troponínového komplexu, aktivácia myozínovej ATPázy 3. Uvoľňovanie CA z depa na základe stimulácia c. Mechanizmy závislé od AMP. 4. Priamy účinok SG na kontraktilné proteíny myokardu
Je dôležité, aby sa funkcia srdca zvýšila na pozadí poklesu srdcovej frekvencie (negatívny chronotropný účinok) a predĺženia diastoly. Vzniká tak najhospodárnejší spôsob činnosti srdca: silné systolické kontrakcie sú nahradené dostatočnými periódami „odpočinku“ (diastoly), ktoré podporujú obnovu energetických zdrojov v myokarde 2. Bradykardický efekt je spojený s: A) - reflexnou stimuláciou centra n. Vagus v dôsledku podráždenia baroreceptorov oblúka aorty a karotickej zóny zvýšeným uvoľňovaním krvi pri systole - uvoľňovanie AC. X, ↓ChE aktivita—citlivosť M-ChR na Ac. X - odstránenie Bainbridgeovho reflexu, návrat venóznej krvi do srdca (negatívny chronotropný efekt). B) - majú priamy inhibičný účinok na prevodový systém srdca a tonizujú nervus vagus, znižujú rýchlosť excitácie - Zvyšuje sa refraktérna perióda atrioventrikulárneho (atrioventrikulárneho) uzla a atrioventrikulárneho zväzku (zväzok His). Interval P-Q sa predĺži (negatívny dromotropný účinok)
Hlavné farmakologické účinky SG Cardiac 1. Pozitívny inotropný (systolický účinok) - systola sa stáva silnou a krátkodobou (skrátenie Q-T intervalu na EKG). 2. Negatívne chronotropné (diastolické pôsobenie) – diastola sa predlžuje a srdcová frekvencia sa spomaľuje. Priaznivé podmienky na obnovenie energie myokardu (zvýšenie intervalu R-R na EKG). 3. Negatívny dromotropný - (spomalenie vedenia vzruchov prevodovým systémom srdca) spomalenie rýchlosti vzruchu zo sínusového uzla do atrioventrikulárneho uzla (na EKG zväčšenie P-Q intervalu). 4. Pozitívne bathmotropikum - zvýšená excitabilita myokardu (veľké dávky SG); a malé dávky spôsobujú negatívny bathmotropný účinok. 5. Pozitívny tonotropný účinok – zvýšený tonus myokardu
Hlavné farmakologické účinky SG Extrakardiálne (hemodynamické) 1. Zvýšenie mŕtvice a minútového objemu krvi 2. Zníženie venózneho tlaku 3. Normalizácia krvného tlaku (zvýšenie) 4. Zlepšenie prekrvenia orgánov a tkanív 5. Zníženie objemu krvi 6 Zníženie edému, cyanózy, dýchavičnosti 7. Zvýšená diuréza 8. Sedatívny účinok
Indikácie na použitie Akútne srdcové zlyhanie (SG s krátkou latentnou periódou: Strofantín, Korglikon) Chronické srdcové zlyhanie (Digoxin, Celanid, menej často - Digitoxín) Tachyarytmie Infarkt myokardu s príznakmi srdcového zlyhania V liečbe sú 2 obdobia: 1 - počiatočná digitalizácia (obdobie nasýtenia organizmu liekom v takom súvetí, ktoré prispieva k rozvoju terapeutického účinku. Toto spoluliečivo sa nazýva účinná terapeutická dávka). Počiatočná digitalizácia - podľa 3 schém: 1 - rýchly d. - za 1-2 dni. 2 – priemerný deň – 3 -4 dni. 3 – pomalý d. – 5 dní. 2 – udržiavacia Udržiavacia dávka = plný terapeutický ● koeficient. eliminácia / 100 Eliminačný koeficient v %: Strofantín – 40 Digoxín – 20 Digitoxín –
Pozitívny inotropný účinok Strofantín > Celanid > Digoxín > Digitoxín Negatívny chronotropný účinok Digitoxín > Digoxín > Celanid > Strofantín Vedľajší účinok 1. predávkovanie SG na základe kumulácie Symptómy: Nárast bradykardie, ktorá je nahradená tachykardiou, extrasykulárnym blokom, atrioventristolom, atrioventristolom neuritída zrakového nervu s poruchou vnímania farieb, znížená diuréza, zvýšený edém, neuropsychiatrické symptómy. 2. Alergické reakcie 3. Gynekomastia (estrogénom podobný účinok) 4. Lokálny dráždivý účinok (s.c., i.m., perorálne).
Zásady liečby intoxikácie digitalisom 1. Prestať užívať SG 2. Urýchliť odstraňovanie SG z tráviaceho traktu (vazelínový olej, síran horečnatý, cholestyramín, čistiace klystíry) 3. KCl 4% roztok IV kvapkanie 4. Komplexné prípravky K+ a Mg 2 + (Panangin, Asparkam) 5. Trilon B, (na viazanie Ca 2+, 1 ml 5% roztoku na 10 kg telesnej hmotnosti 2-3x denne) 6. Unithiol (na zvýšenie aktivity Na+, K+, ATP-ázy) 7. Anaprilín, Lidokaín, Difenín (na odstránenie arytmií) 8. Atropín sulfát (na atrioventrikulárnu blokádu na elimináciu účinku blúdivého nervu na srdce) 9. Digibind (liek, ktorý obsahuje protilátky proti digitoxínu) 10 Kyslíková terapia
II. Neglykozidové inotropné látky 1. Stimulanty 1-adrenergných receptorov Dobutamín (Dobutrex) - 5% - 5 ml, Dopamín, Midodrín, Adrenalín, Prenalterol, Xamoterol 2. Neovplyvňujúce adrenergné receptory a) Inhibítory fosfodiesterázy III (od roku 1960) Ex1 . bipyridín – Amrinone, Milrinone Pr. imidazol - Enoxymon, Piroximon, Phenoximon b) Prípravky vápnika - Chlorid vápenatý c) Inhibítory PDE-III + senzibilizátory vápnika (zvyšujú afinitu troponínu k iónom vápnika, uľahčujú interakciu aktínu s myozínom) Pr. benzimidazol - Pimobendan, Levosimendan d) Antagonisty cytokínov (TNF-, IL-1, IL-b) - Vesnarinón, Pentoxifylín, Etarnecept, Taurín, Glukagón e) Transportéry mastných kyselín - L-karnitín, Mildronát
Neglykozidové inotropné látky Milrinone M/D: blokáda PDE III, zvyšuje transport Ca 2+ cez sarkolemu F/E: + inotropný, vazodilatačný, ↓ pre- a afterload. Stimuluje lipolýzu a agregáciu krvných doštičiek. Vo vysokých dávkach srdcová frekvencia, potreba O2, arytmogénny efekt Aplikácia: akútne a chronické srdcové zlyhanie refraktérne na FH Nežiaduce účinky: hypotenzia, arytmie Levosimendan M/d: inhibuje PDE III, viaže sa na troponín C v prítomnosti Ca, stabilizuje štruktúru troponínu, afinitu troponínu k Ca 2+, čo uľahčuje interakciu aktínu a myozínu. Zvyšuje uvoľňovanie Ca 2+ zo sarkoplazmatického retikula Aplikácia: CHF, HF MI Vedľajšie účinky: tachykardia, extrasystola, fibrilácia, hypotenzia
ANTIARYTMIKÁ sú lieky na prevenciu a liečbu porúch srdcového rytmu. Srdcová arytmia je patologický stav, pri ktorom dochádza k poruchám frekvencie, rytmu a sekvencie excitácie a kontrakcie srdca. Arytmia je akýkoľvek srdcový rytmus, ktorý sa líši od normálneho sínusového rytmu. S týmto patologickým stavom môže byť normálna kontraktilná činnosť srdca výrazne narušená, čo zase môže viesť k množstvu závažných komplikácií. Pojem „arytmia“ spája poruchy tvorby a vedenia elektrických impulzov, ktoré sa líšia mechanizmom, klinickými prejavmi a prognostickým významom. Prevodový systém: Sinoatriálny uzol Zväzky internodálneho vedenia Atrioventrikulárny uzol Hisov zväzok Purkyňove vlákna Hlavná funkcia: udržiavanie normálnej srdcovej frekvencie
NORMÁLNY RYTMUS SRDCE sú sínusové kontrakcie všetkých častí srdca s frekvenciou 60 - 80 úderov. /min. (sinus znamená kardiostimulátor - sinoatriálny uzol) PORUCHY SRDCE (ARRYTMIA) sú akékoľvek odchýlky od normálneho rytmu kontrakcií celého srdca alebo jeho jednotlivých častí. TYPY ARRYTMIÍ - tachyformy, bradyformy, poruchy vedenia vzruchov (blokády), prítomnosť prídavných dráh, predčasné kontrakcie (extrasystoly) INDIKÁCIE PRE ANTIARYTMICKÚ TERAPII - život ohrozujúce a/alebo bolestivé arytmie.
KLASIFIKÁCIA (V. Williams, Harrison): Trieda I (Na+ - blokátory; činidlá stabilizujúce membrány): Podtrieda IA - Chinidín, Prokaínamid (Novocainamid), Disopyramid (Rytmilen). Podtrieda IB – Xikaín (lidokaín), mexiletín, trimekaín, difenín. Podtrieda IC - Moracizin (Etmozin), Propafenon (Ritmonorm), Flekainid, Enkainid, Ethacizin. Trieda II (-adrenergné blokátory) - Propranolol, Atenolol atď. Trieda III (K+ - blokátory; látky, ktoré spomaľujú repolarizáciu) - Amiodarón, Bretilium tosylát, Sotalol. Trieda IV - Blokátory Ca 2+ kanálov L-typu - Verapamil, Diltiazem Liečivá rôznych skupín - SG, K+ a Mg 2+ liečivá, metabolitové liečivá (ATP-long, Riboxin), LR liečivá
Hlavnými metódami liečby extrasystolov a tachyarytmií sú inhibícia automatizmu, inhibícia vedenia, predĺženie efektívnej refraktérnej periódy (ERP).Trieda IA - chinidín, prokaínamid (Novocainamid), disopyramid (Rytmilen). Blokujú Na+, K+ kanály, predlžujú fázy 0, 3, 4 (akčný potenciál). Čo vedie k zníženiu automatickosti, vodivosti a zvýšeniu ERP triedy IB - Xikaín (lidokaín), mexiletín, trimekaín, difenín. Selektívne blokátory Na+ kanálov predlžujú fázy 0 a 4. Inhibujú vodivosť a automaticitu Purkyňových vlákien a kontraktilných kardiomyocytov. Bez zníženia srdcovej frekvencie zabraňujú vytváraniu a vedeniu mimoriadnych impulzov. Neblokujú K+ kanály a nepredlžujú repolarizáciu. Nemenia Ca 2+ prúd, preto pôsobia len na komory, bez ovplyvnenia kardiostimulátorov, a neznižujú kontraktilitu myokardu. Trieda IC - Moracizín (Etmozin), Propafenón (Ritmonorm), Flekainid, Enkainid, Ethacizin (podobný triede IA, ale môže silne inhibovať kontraktilitu a atrioventrikulárne vedenie)
Trieda II (-adrenergné blokátory) - Propranolol, Atenolol atď. B 1 -a/p sú lokalizované v kardiostimulátoroch a pracovných kardiomyocytoch komôr. Keď sú zablokované, znižuje sa vodivosť, znižuje sa automatická excitabilita a zvyšuje sa ERP vo všetkých častiach srdca. Trieda III (K + - blokátory; látky, ktoré spomaľujú repolarizáciu) - Amiodarón - zmiešaný mechanizmus antiarytmického účinku (spája vlastnosti tried I, III, IV). — Blokovaním L+ kanálov Purkyňových vlákien zvyšuje ERP a predlžuje fázu 3 akčného potenciálu. — Blokovaním Na+ kanálov Purkyňových vlákien, znižovaním vodivosti a automatickosti komôr (zvýšené fázy 0 a 4) — Blokovaním Ca 2+ kanálov znižuje automatickosť, vodivosť a zvyšuje ERP v uzloch vedenia. systém. - - nekompetitívne blokuje α, β-A/p - Antagonista myokardiálnych glukagónových receptorov triedy IV - Blokátory Ca 2+ kanálov L-typu - Verapamil, Diltiazem Kardiostimulátory generujú akčné potenciály vápnika. Blokáda Ca 2+ kanálov - zníženie automatiky a vodivosti ERP, hlavne v uzloch vodivého systému. Blokáda Ca2+ kanálov v komorových kardiomyocytoch spôsobuje zníženie kontraktility (vedľajší účinok). Blokáda Ca 2+ kanálov v angiomyocytoch rozširuje krvné cievy a dochádza k hypotenzii.
FARMAKODYNAMIKA - zmena transportu Na +, K +, Ca 2+ v 0, III a IV fáze akčného potenciálu 0 - pozitívny akčný potenciál +20 -30 m.V, I-rýchla repolarizácia (vstup Cl iónov) , II-pomalá repolarizácia (výstup K, pomalý prívod Ca, III - konečná repolarizácia, IV - pomalá spontánna diastolická depolarizácia kalciového typu If - kanály P-buniek = fáza 0 (komorová depolarizácia) Na EKG - P = depolarizácia predsiení; QRS = fáza 0, ST = I, II, T = III.
Lieky, ktoré stimulujú srdcovú činnosť, sa často delia na:
1. Srdcové glykozidy.
2. Prípravky „neglykozidovej“ štruktúry.
Na základe mechanizmu účinku môžu byť kardiotonické lieky zastúpené v nasledujúcich skupinách.
I. Látky, ktoré zvyšujú intracelulárny obsah iónov Ca
1. Inhibítory Na +, K + -ATPázy Srdcové glykozidy:
Digoxín Celanid Strofantín Corglicon
2. Látky, ktoré zvyšujú obsah cAMP A. V dôsledku aktivácie receptora adrenylátcyklázy
Lieky, ktoré stimulujú β 1 -adrenergné receptory: dopamín dobutamín B. V dôsledku inhibície fosfodiesterázy III Amrinón Milrinón II. Levosimendan, ktorý zvyšuje citlivosť myofibríl na ióny Ca
Srdcové glykozidy
Srdcové glykozidy sú látky rastlinného pôvodu, ktoré majú výrazný kardiotonický účinok. Zvyšujú výkonnosť myokardu, zabezpečujú najhospodárnejšiu a zároveň efektívnu činnosť srdca. Srdcové glykozidy sa používajú pri liečbe srdcového zlyhania, ktoré sa najčastejšie vyvíja na pozadí koronárnej choroby srdca, lézií myokardu rôznej etiológie a porúch srdcového rytmu.
Srdcové glykozidy pozostávajú z necukrovej časti (aglykón alebo genín) a cukrov (glykón 1). Základom aglykónu je steroidná (cyklopentánperhydrofenantrénová) štruktúra, ktorá je u väčšiny glykozidov spojená s nenasýteným laktónovým kruhom. Glykón môže byť reprezentovaný rôznymi cukrami: D-digitoxóza, D-glukóza, D-cymaróza, D-ramnóza atď. (pozri štruktúry). Počet cukrov v molekule sa pohybuje od 1 do 4.
Niekedy sa k cukrovej časti pripojí zvyšok kyseliny octovej. Kardiotonický účinok je spojený s aglykónom. Čo sa týka úlohy cukrovej časti, závisí od nej rozpustnosť glykozidov a ich fixácia v tkanivách. Glykón tiež ovplyvňuje aktivitu a toxicitu zlúčenín.
Srdcové glykozidy ľahko podliehajú hydrolýze (enzymatickej, kyslej, alkalickej). Zistilo sa, že samotné rastliny obsahujú enzýmy, ktoré hydrolyzujú srdcové glykozidy. Toto vysvetľuje možnosť hydrolytického štiepenia primárnych (pravých 2) glykozidov v samotnej liečivej surovine počas peri-
W. WITHERING (1741-1799). Do praktického lekárstva zaviedol preparáty digitalisu (1785).
1 Z gréčtiny. glykys- sladký.
2 Z gréčtiny. genos- rod, pôvod.
od jeho skladovania alebo prípravy na spracovanie. Aby sa zabránilo tomuto procesu, enzýmy môžu byť inhibované.
Hlavné cesty chemickej transformácie množstva srdcových glykozidov obsiahnutých v zodpovedajúcich rastlinách sú znázornené v schéme 14.1. Používajú sa vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov na srdcové glykozidy (najmä perzistentnejších sekundárnych glykozidov).
V lekárskej praxi sa používajú srdcové glykozidové prípravky získané z nasledujúcich rastlín:
Náprstník fialový (Digitalis purpurea; ryža. 14.1) - digitoxín;
Náprstník vlnený (Digitalis lanata)- digoxín, celanid (lanatozid C, izolanid);
Schéma 14.1. Rozklad glykozidov náprstníka, strofantu, konvalinky
Strophantha Combeuxová (Strophanthus Kombé)-strofantín K1;
Konvalinka (Convallaria)- korglykón;
Adonis (Adonis vernalis)- infúzia byliny adonis.
Zdroje srdcových glykozidov, používané liečivá a ich účinné látky sú uvedené v tabuľke. 14.1 2. O jednotlivé glykozidy je najväčší záujem. Jednoduché, galenické a novogalenické prípravky strácajú svoj význam.
Hlavnou vlastnosťou srdcových glykozidov je ich selektívny účinok na srdce. Hlavnú úlohu vo farmakoterapeutickom účinku srdcových glykozidov zohráva zvýšená systola (kardiotonický účinok, pozitívny inotropný účinok), spojená s priamym účinkom liečiv na myokard. Systolická kontrakcia
Ryža. 14.1. Náprstník fialový - Digitals purpurea L. (obsahuje primárne digitalisové glykozidy - purpureaglykozidy A a B, ktoré sa v procese sušenia rastliny menia na sekundárne glykozidy - digitoxín a gitoxín).
Tabuľka 14.1. Rastliny a prípravky obsahujúce srdcové glykozidy
1 Zmes glykozidov zo semien Strophanthus Combe (hlavne β-strofantín K a K-strofantozid).
2 Kompletnejšiu tabuľku nájdete v 1. a 2. vydaní tejto učebnice (1980, 1981).
3 Z gréčtiny. je(gener. p. inos)- vláknina, svaly, tropos- smer.
pôsobí energickejšie a rýchlejšie. Na EKG sa to prejavuje skrátením intervalu Q-T; na strane komorového komplexu je typický aj pokles segmentu S-T pod izoelektrickou čiarou, redukcia, sploštenie alebo inverzia T vlny.
Pri srdcovom zlyhaní srdcové glykozidy výrazne zvyšujú mozgovú príhodu a srdcový výdaj. Je dôležité, aby sa práca srdca zvýšila bez toho, aby sa zvýšila jeho spotreba kyslíka (na jednotku práce).
Poznámka. Štruktúru dopamínu a dobutamínu pozri v kapitole 4.
Mechanizmus kardiotonického pôsobenia srdcových glykozidov je spojený s ich inhibičným účinkom na Na +, K + -ATPázu membrány kardiomyocytov (obr. 14.2). To vedie k narušeniu prúdu Na + a K +. V dôsledku toho sa obsah K + vo vnútri kardiomyocytov znižuje a obsah Na + sa zvyšuje. Súčasne sa znižuje rozdiel medzi intra- a extracelulárnymi koncentráciami Na +, čo znižuje transmembránovú výmenu Na + /Ca 2+. Ten znižuje intenzitu vylučovania Ca 2+, čo prispieva k zvýšeniu jeho obsahu v sarkoplazme a akumulácii v sarkoplazmatickom retikule. To zase stimuluje vstup ďalších množstiev Ca2+ do kardiomyocytov zvonku cez vápnikové L kanály. Na tomto pozadí akčný potenciál spôsobuje zvýšené uvoľňovanie Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula. Zároveň sa zvyšuje obsah voľných iónov
Ryža. 14.2. Navrhovaný mechanizmus kardiotonického účinku srdcových glykozidov. a-c- štádiá pôsobenia srdcových glykozidov; mínus - depresívny účinok; () - zvýšenie obsahu iónov; (↓) - zníženie obsahu iónov.
Ca 2+ v sarkoplazme, ktorý poskytuje kardiotonický účinok. Ca 2+ ióny interagujú s troponínovým komplexom a eliminujú jeho inhibičný účinok na kontraktilné proteíny myokardu. Aktín interaguje s myozínom, čo sa prejavuje rýchlou a silnou kontrakciou myokardu (pozri obr. 14.2).
Je dôležité, aby sa funkcia srdca zvýšila na pozadí poklesu srdcovej frekvencie (negatívny chronotropný 1 efekt) a predĺženia diastoly. To vytvára najhospodárnejší spôsob činnosti srdca: silné systolické kontrakcie sú nahradené dostatočnými obdobiami „odpočinku“ (diastola), čo prispieva k obnoveniu energetických zdrojov v myokarde. Spomalenie srdcovej frekvencie je do značnej miery spojené s kardio-srdcovým reflexom. Vplyvom srdcových glykozidov dochádza k excitácii zakončení zmyslových nervov srdca a reflexne cez systém blúdivých nervov dochádza k bradykardii. Je možné, že určitú úlohu zohráva zosilnenie reflexov na srdci z mechanoreceptorov sinoaortálnej zóny pri systole v dôsledku zvýšeného krvného tlaku. EKG ukazuje zvýšenie intervalu R-R.
Okrem toho srdcové glykozidy, ktoré majú priamy inhibičný účinok na prevodový systém srdca a tonizujú nervus vagus, znižujú rýchlosť excitácie (negatívny dromotropný 1 účinok). Zvyšuje sa refraktérna perióda atrioventrikulárneho (atrioventrikulárneho) uzla a atrioventrikulárneho zväzku (Hisov zväzok). Interval P-Q sa stáva dlhším. V toxických dávkach môžu srdcové glykozidy spôsobiť atrioventrikulárny blok.
1 Z gréčtiny. chronos- čas.
2 Z gréčtiny. dromos- cesta, cesta.
Vo veľkých dávkach srdcové glykozidy zvyšujú srdcovú automatiku. To vedie k tvorbe ektopických ložísk excitácie, ktoré generujú impulzy nezávisle od sínusového uzla. Vyskytujú sa arytmie (najmä extrasystoly).
Súdiac podľa pokusov na zvieratách, srdcové glykozidy v malých dávkach zvyšujú excitabilitu myokardu (pozitívny bathmotropný 1 efekt). To sa prejavuje znížením prahu excitability myokardu v reakcii na podnety, ktoré k nemu prichádzajú. Vo veľkých dávkach srdcové glykozidy znižujú excitabilitu srdcového svalu.
Vzrušivosť a automatika sú teda dva rôzne parametre, ktoré sa nejednoznačne menia pod vplyvom srdcových glykozidov. Zmeny automaticity a excitability sú spojené s priamym účinkom srdcových glykozidov na myokard.
Pri srdcovom zlyhaní má zvýšenie jeho minútového objemu pod vplyvom srdcových glykozidov pozitívny vplyv na krvný obeh ako celok (tabuľka 14.2). Hlavný účinok srdcových glykozidov na krvný obeh počas
Tabuľka 14.2.Účinky srdcových glykozidov pri zlyhaní srdca
1 Z gréčtiny. bathmos- prah.
srdcová dekompenzácia má znížiť stagnáciu žíl. Zároveň klesá žilový tlak a opuchy postupne miznú. Po odstránení venóznej stagnácie nedochádza k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie (Bainbridgeov reflex z ústia hornej dutej žily). Krvný tlak sa nemení alebo stúpa (ak bol znížený). Znižuje sa celkový periférny cievny odpor, zlepšuje sa prekrvenie a okysličenie tkanív. Obnovujú sa narušené funkcie vnútorných orgánov (pečeň, gastrointestinálny trakt atď.). Srdcové glykozidy môžu zlepšiť zásobovanie srdca krvou normalizáciou celkovej hemodynamiky (prípravky digitalis, keď sa podávajú vo vysokých dávkach, majú mierny priamy koronárny konstrikčný účinok).
Funkcia obličiek sa normalizuje v dôsledku priaznivého účinku srdcových glykozidov na krvný obeh. Diuréza sa zvyšuje. Existujú dôkazy, že prípravky z digitalisu a strofantu majú tiež priamy účinok na obličky, pričom znižujú reabsorpciu sodíkových iónov. To je však druhoradé.
Zvýšenie diurézy pomáha odstraňovať prebytočnú tekutinu z tela. Ten uľahčuje hemodynamické podmienky, pretože v dôsledku zníženia objemu cirkulujúcej krvi sa znižuje zaťaženie srdca. Okrem toho opuch tkaniva klesá alebo úplne zmizne.
Doteraz sme hovorili o všeobecných vlastnostiach srdcových glykozidov. Rôzne lieky však majú aj určité rozdiely. Týka sa to aktivity, rýchlosti vývoja účinku, jeho trvania, ako aj farmakokinetiky látok.
Aktivita srdcových glykozidov sa dosť výrazne líši. Pri stanovení aktivity liečivých surovín a mnohých liečiv (galenických, novogalenických a pod.) sa využíva biologická štandardizácia. V tomto prípade je aktivita srdcových glykozidov najčastejšie označovaná žabími jednotkami účinku (ICE 1).
Ako príklad je uvedená požadovaná aktivita liečivých surovín obsahujúcich množstvo srdcových glykozidov a aktivita jednotlivých glykozidov.
Liečivé suroviny
1 g listov náprstníka obsahuje 50-66 ICE
1 g byliny adonis obsahuje 50-66 ICE
1 g konvalinky obsahuje 120 ICE
1 g semien strofantu obsahuje 2000 ICE
Jednotlivé glykozidy
1 g digitoxínu obsahuje 8000-10 000 ICE
1 g Celanidu obsahuje 14 000-16 000 ICE
1 g konvallatoxínu obsahuje 63 000-80 000 ICE
1 g strofantínu K obsahuje 44 000-56 000 ICE
Biologická aktivita strofantínu K a konvallatoxínu (glykozid konvalinky) je teda výrazne vyššia ako u digitalisových glykozidov – digitoxínu a celoidu.
Na klinike možno aktivitu srdcových glykozidov posudzovať podľa rovnako účinných dávok pri intravenóznom podaní.
Rozdiely medzi srdcovými glykozidmi spočívajú aj v trvaní latentnej periódy 2 účinku a rýchlosti nárastu účinku. Pri intravenóznom podaní teda strofantín a konvallatoxín začnú pôsobiť na srdce po 5-10 minútach a celanid po 5-30 minútach. Keď sa digoxín podáva perorálne, účinok
1 1 ICE zodpovedá minimálnej dávke štandardného lieku, pri ktorej spôsobuje zástavu srdca v systole u väčšiny experimentálnych žiab. Okrem toho sa používajú mačacie (KED) a holubie (GED) akčné jednotky (podrobnosti o metódach nájdete v Štátnom liekopise).
2 Z lat. laténsky- skrytý.
sa vyvíja po 30 minútach a pri užívaní digitoxínu - asi po 2 hodinách (tabuľka 14.3).
Pri použití látok v rovnako účinných dávkach a rovnakom spôsobe podania (intravenózne) sa maximálny účinok dostaví obzvlášť rýchlo pri strofantíne a konvallatoxíne 1 (po 30 minútach – 1,5 hodine), po nich nasleduje celanid a digoxín (1-5 hodín), potom digitoxín (4-12 hodín). V dôsledku toho ani medzi prípravkami digitalis nie je rýchlosť rozvoja účinku rovnaká. Podľa rýchlosti rozvoja kardiotropného účinku možno srdcové glykozidy zaradiť do nasledujúcich radov: strofantín = konvallatoxín > celanid > digoxín > digitoxín.
Trvanie kardiotonického účinku srdcových glykozidov je určené rýchlosťou ich inaktivácie v tele, väzbou na plazmatické proteíny a rýchlosťou vylučovania (pozri tabuľku 14.3). Prípravky strofantus, adonis a konvalinka sa zvyčajne vylučujú do jedného dňa alebo o niečo dlhšie. Glykozid digitoxín Digitalis purpurea spôsobuje obzvlášť dlhotrvajúci účinok (eliminácia trvá 2-3 týždne). Medzipolohu zaujímajú digitalisové vlnené glykozidy digoxín a celanid (ich doba eliminácie je 3-6 dní).
Dôležitou charakteristikou srdcových glykozidov je ich schopnosť akumulácie. Čím dlhšie srdcové glykozidy pôsobia, tým viac sa ich hromadí. Hovoríme o materiálovej kumulácii, t.j. o akumulácii samotnej látky v tele. Zvlášť výrazná kumulácia bola zaznamenaná pri digitoxíne. Je to spôsobené pomalými procesmi inaktivácie a odstraňovania digitoxínu z tela (t 1/2 ≈ 160 hodín). Digoxín (t 1/2 ≈ 34-36 hodín) a celanid sa hromadia v menšej miere.
Približne 7/8 podanej dávky strofantínu sa vylúči počas prvých 24 hodín, takže pri jeho použití je v malej miere vyjadrená akumulácia. Z hľadiska trvania účinku a schopnosti akumulácie sa pohybujú glykozidy digitalisu a strofantínu
Tabuľka 14.3. Porovnávacie charakteristiky mnohých srdcových glykozidov z digitalisu a strofantu
1 Platí to aj pre novogalenický liek korglykon, ktorého jednou z účinných látok je konvallatoxín.
sa používajú v tomto poradí: digitoxín > digoxín > celanid > strofantín. Prípravky z adonisu a konvalinky sa hromadia ešte menej ako strofantín.
Prípravky srdcových glykozidov sa absorbujú odlišne od gastrointestinálneho traktu. Lipofilnejší digitoxín (90-95%) a digoxín (50-80%) sa absorbujú veľmi dobre, celanid (20-40%) je dobre absorbovaný. Strofantín sa veľmi zle vstrebáva (2-5%) a čiastočne sa zničí. Glykozidy konvalinky sú z veľkej časti zničené v tráviacom trakte. Preto je vhodné podávať enterálne najmä digitalisové prípravky (digoxín). Adonis prípravky (nálev z adonis byliny) sa užívajú aj vnútorne.
Po absorpcii sa srdcové glykozidy distribuujú do rôznych orgánov a tkanív. V srdci sa nezistí viac ako 1 % podanej dávky. Hlavný smer účinku srdcových glykozidov sa teda vysvetľuje vysokou citlivosťou srdcového tkaniva na túto skupinu liekov.
Niektoré z podávaných glykozidov sa reverzibilne viažu na plazmatický albumín (napríklad digoxín na 30-35 %, strofantín na menej ako 5 %).
Srdcové glykozidy podliehajú biotransformácii hlavne v pečeni. Jedným zo základných princípov chemickej transformácie je, že postupne oddeľujú molekuly cukru (glykóny) za vzniku necukrovej časti (aglykón alebo genín). Okrem toho môže nastať ich hydroxylácia (napríklad digitoxín) a čiastočná tvorba konjugátov (s kyselinou glukurónovou).
Srdcové glykozidy a ich transformačné produkty sa vylučujú hlavne obličkami, ako aj žlčou (čiastočne sa reabsorbujú z čreva). Pri patológii obličiek sa zvyšuje trvanie účinku srdcových glykozidov.
Digitálny toxín sa uvoľňuje predovšetkým vo forme metabolitov a konjugátov. Digoxín podlieha chemickým premenám len v malej časti. Strofantín sa vylučuje nezmenený.
Srdcové glykozidy sa používajú najmä pri akútnom a chronickom zlyhaní srdca. Pri akútnom srdcovom zlyhaní sa podávajú srdcové glykozidy s krátkou latentnou periódou (strofantín, korglykón). Hlavným liekom na perorálne podávanie pri chronickom zlyhaní srdca je digoxín. Niekedy sa glykozidy (hlavne digitalisové prípravky) predpisujú na srdcové arytmie (pri fibrilácii predsiení, paroxyzmálnej predsieňovej a junkčnej tachykardii). Účinnosť glykozidov pri týchto arytmiách je spojená so zvýšením tonusu blúdivého nervu a inhibíciou vedenia vzruchu prevodovým systémom srdca (pozri kapitolu 14.2).
Srdcové glykozidy sa často podávajú perorálne (prípravky digitalis, adonis) a intravenózne (strofantín, digoxín, celanid, korglykon), niekedy intramuskulárne a rektálne. Subkutánne injekcie sa neodporúčajú, pretože môžu spôsobiť nežiaduce reakcie - podráždenie v mieste vpichu, bolesť, abscesy.
Kontraindikácie použitia srdcových glykozidov sú neúplná atrioventrikulárna blokáda, ťažká bradykardia, akútna infekčná myokarditída. Srdcové glykozidy sa majú používať opatrne s doplnkami vápnika a v prípade hypokaliémie. Je to spôsobené tým, že so zvýšeným obsahom iónov vápnika v krvnom sére sa zvyšuje citlivosť myokardu na srdcové glykozidy, a preto sa zvyšuje možnosť toxických účinkov týchto liekov. Účinok srdcových glykozidov sa mení podobným spôsobom pri znížení obsahu iónov draslíka (čo môže nastať pri užívaní diuretík zo skupiny saluretík, pri hnačkách, v pooperačnom období).
Toxické účinky sú spojené s predávkovaním srdcovými glykozidmi. Toto sa častejšie pozoruje pri použití digitalisových prípravkov s výraznou schopnosťou kumulácie. Intoxikácia digitalisovými liekmi sa prejavuje srdcovými a mimokardiálnymi poruchami. V tomto prípade sa vyskytujú rôzne arytmie (napríklad extrasystoly), čiastočná alebo úplná atrioventrikulárna blokáda. Najčastejšou príčinou smrti na otravu je ventrikulárna fibrilácia.
Z iných systémov sa vyskytuje zhoršenie zraku (vrátane farebného videnia), únava, svalová slabosť, dyspeptické príznaky (nevoľnosť, vracanie 1, hnačka), môžu sa vyskytnúť psychické poruchy (vzrušenie, halucinácie), bolesti hlavy, kožné vyrážky.
Liečba otravy digitalisom a inými srdcovými glykozidmi je zameraná predovšetkým na elimináciu nepriaznivých zmien funkcie srdca. Okrem vysadenia lieku alebo zníženia jeho dávky sa používa množstvo fyziologických antagonistov. Berúc do úvahy skutočnosť, že srdcové glykozidy spôsobujú zníženie obsahu iónov draslíka v kardiomyocytoch, je indikované použitie prípravkov draslíka (chlorid draselný, normín draselný atď.). Podávajú sa perorálne alebo intravenózne v takom množstve, aby obsah iónov draslíka v krvnom sére neprekročil normálne hodnoty. Prípravky s draslíkom sa používajú na prevenciu toxických účinkov glykozidov na srdce, najmä porúch srdcového rytmu. Na ten istý účel sú predpísané horčíkové prípravky (horečnatý orotát), ako aj panangín (obsahuje asparaginát draselný a asparaginát horečnatý) a tablety „Asparkam“ s podobným zložením 2. Panagin a asparkam sa vyrábajú aj v ampulkách na intravenózne podanie. Je potrebné vziať do úvahy, že látky, ktoré znižujú koncentráciu draselných iónov v krvi (rad diuretík, kortikosteroidy), prispievajú k prejavu kardiotoxického účinku srdcových glykozidov.
Pri arytmiách sa používa difenín, lidokaín, amiodarón, ktoré pôsobia antiarytmicky (pozri kap. 14.2). V prípade atrioventrikulárnej blokády je predpísaný atropín na elimináciu vplyvu vagusového nervu na srdce.
Pri intoxikácii srdcovými glykozidmi možno použiť aj monoklonálne protilátky. Jedno z týchto liekov, Digoxin immunofab (Digibind), je teda jedným z antidot na digoxín.
Unitiol, ktorý obsahuje vo svojej molekule sulfhydrylové skupiny, má tiež určitý pozitívny účinok pri intoxikácii srdcovými glykozidmi. Zrejme je to spôsobené tým, že reaktivuje transportnú ATPázu buniek myokardu, inhibovanú srdcovými glykozidmi. Používa sa však zriedka.
Na základe skutočnosti, že ióny vápnika sa vo veľkej miere podieľajú na pôsobení srdcových glykozidov, bolo navrhnuté používať lieky, ktoré viažu ióny vápnika a znižujú ich obsah v krvnom sére. Tieto vlastnosti má dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (disodná soľ EDTA, dinátriumedetát, Na2EDTA, Trilon B), ako aj citráty.
Disodná soľ EDTA sa podáva intravenózne pri arytmiách, ktoré sa vyskytujú v dôsledku otravy srdcovými glykozidmi. Účinok je však vyjadrený v malej miere a netrvá dlho, takže sa zriedka používa.
1 Nevoľnosť a vracanie pozorované pri podávaní digitalisových preparátov sú spojené najmä so stimuláciou spúšťacej zóny zvracacieho centra a čiastočne s dráždivým účinkom na sliznicu tráviaceho traktu.
2 Treba však vziať do úvahy, že obsah iónov draslíka v panangíne (0,158 g aspartátu draselného v 1 tablete) a v tabletách Asparkam (0,175 g aspartátu draselného v 1 tablete) pri obvyklom dávkovaní týchto liekov je nestačí na odstránenie toxického účinku srdcových glykozidov. Normín draselný obsahuje 1 g chloridu draselného v jednej tablete.
©2015-2019 stránka
Všetky práva patria ich autorom. Táto stránka si nenárokuje autorstvo, ale poskytuje bezplatné používanie.
Dátum vytvorenia stránky: 2016-04-02
KARDIOTONICKÉ LIEKY
Lieky, ktoré stimulujú srdcovú činnosť, sa často delia na:
Srdcové glykozidy.
Prípravky „neglykozidovej“ štruktúry.
Na základe mechanizmu účinku môžu byť kardiotonické lieky zastúpené v nasledujúcich skupinách.
I. Látky, ktoré zvyšujú intracelulárny obsah iónov Ca
1. Inhibítory Na +, K + -ATPázy Srdcové glykozidy:
Digoxín Celanid Strofantín Corglicon
2. Látky, ktoré zvyšujú obsah cAMP
A. V dôsledku aktivácie receptora adrenylátcyklázy
Lieky, ktoré stimulujú β 1 -adrenergné receptory: dopamín dobutamín
B. Kvôli inhibícia fosfodiesterázy III Amrinon Milrinon II. zariadenia, zvyšovanie citlivosť myofibríl na Ca ióny Levosimendan
Srdcové glykozidy
Srdcové glykozidy sú látky rastlinného pôvodu, ktoré majú výrazný kardiotonický účinok. Zvyšujú výkonnosť myokardu, zabezpečujú najhospodárnejšiu a zároveň efektívnu činnosť srdca.
Srdcové glykozidy sa používajú na:
- liečba srdcového zlyhania, ktorý sa najčastejšie vyvíja na pozadí ischemickej choroby srdca,
lézie myokardu rôznej etiológie,
Pri poruchách srdcového rytmu.
Srdcové glykozidy pozostávajú z:
Necukrová časť (aglykón alebo genín),
Cukry (glykón).
Aglykónová kostra je steroidná (cyklopentánperhydrofenantrénová) štruktúra spojená vo väčšine glykozidov s nenasýteným laktónovým kruhom.
Glycon môžu byť reprezentované rôznymi cukrami: D-digitoxóza, D-glukóza, D-cymaróza, D-ramnóza atď. (pozri štruktúry). Počet cukrov v molekule sa pohybuje od 1 do 4.
Niekedy je k cukrovej časti pripojený zvyšok kyseliny octovej.
Kardiotonický účinok je spojený s aglykónom.
Čo sa týka úlohy cukrovej časti, závisí od nej rozpustnosť glykozidov a ich fixácia v tkanivách.
Glykón tiež ovplyvňuje aktivitu a toxicitu zlúčenín.
V lekárskej praxi sa používajú srdcové glykozidové prípravky získané z nasledujúcich rastlín:
náprstník fialový (Digitalis purpurea; obr.) - digitoxín;
náprstník vlnený (Digitalis lanata)- digoxín, celanid (lanatozid C, izolanid);
Konvalinka (Convallaria)- korglykón;
adonis (Adonis vernalis)- infúzia byliny adonis.
Hlavnou vlastnosťou srdcových glykozidov je ich selektívny účinok na srdce.
Farmakoterapeutické účinky srdcových glykozidov:
- zvýšená systola (kardiotonický účinok, pozitívne inotropný 3 akcia), spojené s priamym účinkom liekov na myokard. Systolická kontrakcia sa stáva intenzívnejšou a rýchlejšou.
- výrazne zvýšiť mŕtvicu a srdcový výdaj. Je dôležité, aby sa práca srdca zvýšila bez toho, aby sa zvýšila jeho spotreba kyslíka (na jednotku práce).
Mechanizmus kardiotonického účinku srdcových glykozidov je spojený s ich inhibičným účinkom na Na + ,TO + -ATPáza membrány kardiomyocytov. To vedie k narušeniu prúdu Na + a K +. V dôsledku toho sa obsah K + vo vnútri kardiomyocytov znižuje a obsah Na + sa zvyšuje. Súčasne sa znižuje rozdiel medzi intra- a extracelulárnymi koncentráciami Na +, čo znižuje transmembránovú výmenu Na + /Ca 2+. Ten znižuje intenzitu vylučovania Ca 2+, čo prispieva k zvýšeniu jeho obsahu v sarkoplazme a akumulácii v sarkoplazmatickom retikule. To zase stimuluje vstup ďalších množstiev Ca2+ do kardiomyocytov zvonku cez vápnikové L kanály. Na tomto pozadí akčný potenciál spôsobuje zvýšené uvoľňovanie Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula. Súčasne sa zvyšuje obsah voľných iónov Ca 2+ v sarkoplazme, čo poskytuje kardiotonický účinok. Ca ióny 2+ interagujú s troponínovým komplexom a eliminujú jeho inhibičný účinok na kontraktilné proteíny myokardu. Aktín interaguje s myozínom čo sa prejavuje rýchlou a silnou kontrakciou myokardu
-zníženie srdcovej frekvencie (negatívne chronotropné pôsobenie) a predĺženie diastol. To vytvára najhospodárnejší spôsob činnosti srdca: silné systolické kontrakcie sú nahradené dostatočnými obdobiami „odpočinku“ (diastola), čo prispieva k obnoveniu energetických zdrojov v myokarde. Spomalenie srdcovej frekvencie je do značnej miery spojené s kardio-srdcovým reflexom. Vplyvom srdcových glykozidov dochádza k excitácii zakončení zmyslových nervov srdca a reflexne cez systém blúdivých nervov dochádza k bradykardii. Je možné, že určitú úlohu zohrávajú zvýšené reflexy na srdci z mechanoreceptorov sinoaortálnej zóny počas systoly v dôsledku zvýšeného krvného tlaku.
Priamy inhibičný účinok na prevodový systém srdca a tonizáciu nervu vagus, zníženie rýchlosti excitácie (negatívny dromotropný účinok). Zvyšuje sa refraktérna perióda atrioventrikulárneho (atrioventrikulárneho) uzla a atrioventrikulárneho zväzku (Hisov zväzok). Interval P-Q sa stáva dlhším. V toxických dávkach môžu srdcové glykozidy spôsobiť atrioventrikulárny blok.
- vo veľkých dávkach srdcové glykozidy zvyšujú srdcovú automatiku. To vedie k tvorbe ektopických ložísk excitácie, ktoré generujú impulzy nezávisle od sínusového uzla. Vyskytujú sa arytmie (najmä extrasystoly).
- v malých dávkach srdcové glykozidy zvyšujú excitabilitu myokardu (pozitívne bathmotropné akcia). To sa prejavuje znížením prahu excitability myokardu v reakcii na podnety, ktoré k nemu prichádzajú. Vo veľkých dávkach srdcové glykozidy znižujú excitabilitu srdcového svalu.
Vzrušivosť a automatika sú teda dva rôzne parametre, ktoré sa nejednoznačne menia pod vplyvom srdcových glykozidov. Zmeny automaticity a excitability sú spojené s priamym účinkom srdcových glykozidov na myokard.
Na zlyhanie srdca zvýšenie jeho minútového objemu vplyvom srdcových glykozidov priaznivo ovplyvňuje krvný obeh vo všeobecnosti.
Hlavné pôsobenie srdcových glykozidov na krvný obeh pri srdcovej dekompenzácii je zníženie venóznej stagnácie. V čom klesá žilový tlak a opuch postupne mizne. Po odstránení venóznej stagnácie nedochádza k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie (Bainbridgeov reflex z ústia hornej dutej žily). Krvný tlak sa nemení alebo stúpa (ak bol znížený).
Znižuje sa celkový periférny cievny odpor, zlepšuje sa prekrvenie a okysličenie tkanív. Obnovujú sa narušené funkcie vnútorných orgánov (pečeň, gastrointestinálny trakt a pod.) Srdcové glykozidy môžu zlepšiť prekrvenie srdca normalizáciou celkovej hemodynamiky (u digitalisových preparátov pri podávaní vo vysokých dávkach napr. mierny priamy koronárny konstrikčný účinok).
Funkcia obličiek v dôsledku priaznivého účinku srdcových glykozidov na krvný obeh sa normalizuje. Diuréza sa zvyšuje. Existujú dôkazy, že prípravky z digitalisu a strofantu majú tiež priamy účinok na obličky, pričom znižujú reabsorpciu sodíkových iónov. To je však druhoradé.
Zvýšená diuréza prispieva k odstránenie prebytočnej tekutiny z tela. Ten uľahčuje hemodynamické podmienky, pretože v dôsledku zníženia objemu cirkulujúcej krvi sa znižuje zaťaženie srdca. Okrem toho opuch tkaniva klesá alebo úplne zmizne.
Srdcové glykozidy sa pomerne výrazne líšia v aktivite.
Rozdiely medzi srdcovými glykozidmi tiež zahŕňajú v trvaní latentného obdobia účinku a rýchlosti nárastu účinku.
Pri použití látok v rovnako účinných dávkach a rovnakom spôsobe podania (intravenózne) maximálny účinok nastáva obzvlášť rýchlo pri strofantíne a konvallatoxín (po 30 minútach - 1,5 hodine), potom celanid a digoxín (1-5 hodín), potom digitoxín (4-12 hodín).
Trvanie kardiotonického účinku srdcových glykozidov je určené rýchlosťou ich inaktivácie v tele, väzbou na plazmatické proteíny a rýchlosťou vylučovania. Prípravky strofantus, adonis a konvalinka sa zvyčajne vylučujú do jedného dňa alebo o niečo dlhšie.
Predovšetkým dlhotrvajúci efekt spôsobuje glykozid digitalis purpurea digitoxín(eliminácia trvá 2-3 týždne). Medzipoloha zaberajú glykozidy náprstníka vlnené digoxín a celanid(ich doba eliminácie je 3-6 dní).
Dôležitou charakteristikou srdcových glykozidov je ich schopnosť kumulovať sa.
Čím dlhšie srdcové glykozidy pôsobia, tým viac sa ich hromadí. . Zvlášť výrazná kumulácia bola zaznamenaná pri digitoxíne.
Prípravky srdcových glykozidov sa absorbujú odlišne od gastrointestinálneho traktu.
Veľmi dobre sa vstrebáva viac lipofilné digitoxín(90-95 %) a digoxín (50-80%),
dobrý - celanid (20-40%).
Veľmi zle sa vstrebáva(2-5%) a čiastočne zničené strofantín.
Glykozidy konvalinky sú z veľkej časti zničené v tráviacom trakte.
Preto je vhodné podávať enterálne najmä digitalisové prípravky (digoxín). Adonis prípravky (nálev z adonis byliny) sa užívajú aj vnútorne.
Hlavný smer účinku srdcových glykozidov sa vysvetľuje vysokou citlivosťou srdcového tkaniva na túto skupinu liekov.
Niektoré z podávaných glykozidov sa reverzibilne viažu na plazmatický albumín (napríklad digoxín na 30-35 %, strofantín na menej ako 5 %).
Srdcové glykozidy podliehajú biotransformácii hlavne v pečeni. Jedným zo základných princípov chemickej transformácie je, že postupne oddeľujú molekuly cukru (glykóny) za vzniku necukrovej časti (aglykón alebo genín). Okrem toho môže nastať ich hydroxylácia (napríklad digitoxín) a čiastočná tvorba konjugátov (s kyselinou glukurónovou).
Odlíšte sa hlavne srdcové glykozidy a ich transformačné produkty obličky a aj s žlčou(z čreva sa čiastočne reabsorbujú).
Pri patológii obličiek sa zvyšuje trvanie účinku srdcových glykozidov.
Digitálny toxín sa uvoľňuje predovšetkým vo forme metabolitov a konjugátov. Digoxín podlieha chemickým premenám len v malej časti. Strofantín sa vylučuje nezmenený.
Srdcové glykozidy sa používajú najmä pri akútnom a chronickom zlyhaní srdca.
Pri akútnom srdcovom zlyhaní sa podávajú srdcové glykozidy s krátkou latentnou periódou (strofantín, korglykón).
Hlavným liekom na perorálne podávanie pri chronickom zlyhaní srdca je digoxín. Niekedy sa glykozidy (hlavne digitalisové prípravky) predpisujú na srdcové arytmie (pri fibrilácii predsiení, paroxyzmálnej predsieňovej a junkčnej tachykardii). Účinnosť glykozidov pri týchto arytmiách je spojená so zvýšením tonusu blúdivého nervu a inhibíciou vedenia vzruchu prevodovým systémom srdca (pozri kapitolu 14.2).
Srdcové glykozidy sa často podávajú perorálne (prípravky digitalis, adonis) a intravenózne (strofantín, digoxín, celanid, korglykon), niekedy intramuskulárne a rektálne. Subkutánne injekcie sa neodporúčajú, pretože môžu spôsobiť nežiaduce reakcie - podráždenie v mieste vpichu, bolesť, abscesy.
Kontraindikácie na použitie srdcové glykozidy sú
- neúplná atrioventrikulárna blokáda,
- závažná bradykardia,
- akútna infekčná myokarditída.
Srdcové glykozidy sa majú používať opatrne s doplnkami vápnika a v prípade hypokaliémie. Je to spôsobené tým, že so zvýšeným obsahom vápenatých iónov v krvnom sére zvyšuje sa citlivosť myokardu na srdcové glykozidy a v dôsledku toho sa zvyšuje možnosť toxických účinkov týchto liekov.
Podobne sa mení aj účinok srdcových glykozidov. s poklesom obsahu draselných iónov(čo môže nastať pri užívaní diuretík zo skupiny saluretík, s hnačkou, v pooperačnom období).
Toxické účinky spojené s predávkovaním srdcovými glykozidmi.
Toto sa častejšie pozoruje pri použití digitalisových prípravkov s výraznou schopnosťou kumulácie. Intoxikácia digitalisovými liekmi sa prejavuje srdcovými a mimokardiálnymi poruchami.
V tomto prípade sa vyskytujú rôzne arytmie (napríklad extrasystoly), čiastočná alebo úplná atrioventrikulárna blokáda. Najčastejšou príčinou smrti na otravu je ventrikulárna fibrilácia.
Z iných systémov sa vyskytuje zhoršenie zraku (vrátane farebného videnia), únava, svalová slabosť, dyspeptické príznaky (nevoľnosť, vracanie, hnačka), môžu sa vyskytnúť psychické poruchy (vzrušenie, halucinácie), bolesti hlavy, kožné vyrážky.
Liečba otravy s digitalisovými prípravkami a inými srdcovými glykozidmi je zameraný predovšetkým na elimináciu nepriaznivých zmien funkcie srdca.
Okrem vysadenia lieku alebo zníženia jeho dávky,
používa sa množstvo fyziologických antagonistov.
Vzhľadom na to, že srdcové glykozidy spôsobujú zníženie obsahu iónov draslíka v kardiomyocytoch, je indikované použitie prípravkov draslíka (chlorid draselný, normín draselný atď.). Podávajú sa perorálne alebo intravenózne v takom množstve, aby obsah iónov draslíka v krvnom sére neprekročil normálne hodnoty. Prípravky s draslíkom sa používajú na prevenciu toxických účinkov glykozidov na srdce, najmä porúch srdcového rytmu.
Na ten istý účel je predpísaný magnéziové prípravky(orotát horečnatý), ako aj panangín (obsahuje aspartát draselný a aspartát horečnatý) a tablety „Asparkam“ s podobným zložením 2. Panagin a asparkam sa vyrábajú aj v ampulkách na intravenózne podanie.
Malo by sa brať do úvahy že látky, ktoré znižujú koncentráciu iónov draslíka v krvi (niekoľko diuretík, kortikosteroidy s), prispieť prejavom kardiotoxického účinku srdcových glykozidov.
Na arytmie používajte difenín, lidokaín, amiodarón, ktoré majú antiarytmický účinok
S atrioventrikulárnou blokádou Na odstránenie vplyvu vagusového nervu na srdce je predpísaný atropín.
Pri intoxikácii srdcovými glykozidmi možno použiť aj monoklonálne protilátky. Takže medzi antidotá digoxínu patrí jeden z týchto liekov, Digoxin immunofab (Digibind).
Obsah sulfhydrylových skupín vo svojej molekule tiež poskytuje určitý pozitívny účinok počas intoxikácie srdcovými glykozidmi. unitiol. Zrejme je to spôsobené tým, že reaktivuje transportnú ATPázu buniek myokardu, inhibovanú srdcovými glykozidmi. Používa sa však zriedka.
Na základe skutočnosti, že ióny vápnika zohrávajú veľkú úlohu pri pôsobení srdcových glykozidov, bolo navrhnuté používať lieky viazanie iónov vápnika a znižovanie ich obsahu v krvnom sére. Tieto vlastnosti má dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (disodná soľ EDTA, dinátriumedetát, Na2EDTA, Trilon B), ako aj citráty.
Disodná soľ EDTA sa podáva intravenózne pri arytmiách, ktoré sa vyskytujú v dôsledku otravy srdcovými glykozidmi. Účinok je však vyjadrený v malej miere a netrvá dlho, takže sa zriedka používa.
KARDIOTONICKÉ LIEKY S NEGLYKOZIDOVOU ŠTRUKTÚROU.
Nasledujúce látky majú tiež stimulačný účinok na srdce:
- adrenomimetiká,
- dopamín,
- metylxantíny,
- glukagón.
Avšak oni spôsobiť mnohé nežiaduce účinky z kardiovaskulárneho systému (tachykardia, arytmie atď.), ktoré obmedzujú používanie týchto liekov ako kardiotoník.
Objavili sa aj nové lieky s odlišným mechanizmom účinku (napr. činidlá, ktoré senzibilizujú kardiomyocyty na pôsobenie iónov vápnika). Autor: Mechanizmus účinku prvej skupiny neglykozidových kardiotoník možno prezentovať nasledovne.
Látky, ktoré zvyšujú obsah cAMP a Ca iónov v kardiomyocytoch 2+
Lieky, ktoré stimulujú β 1-adrenergné receptory Dopamín Dobutamín
Inhibítory fosfodiesterázy Amrinone Milrinone
Kardiotonický účinok dopamínu a dobutamínu je spojený so stimuláciou β 1 -adrenergných receptorov srdca. V tomto prípade sa aktivuje adenylátcykláza, čo vedie k zvýšeniu obsahu cAMP v kardiomyocytoch, a teda k zvýšeniu koncentrácie vápenatých iónov. V dôsledku toho sa zvyšuje sila srdcových kontrakcií.
Dopamín (dopmín) pôsobí na dopamínové receptory a ako prekurzor norepinefrínu nepriamo stimuluje α- a β-adrenoceptory.
V miernych terapeutických dávkach má dopamín pozitívny inotropný účinok(v dôsledku stimulácie β 1 -adrenergných receptorov srdca), ktorá je kombinovaná s expanziou obličkových a mezenterických ciev (stimuluje dopamínové receptory hladkých svalov). Dopamín sa používa na kardiogénny šok.
Liek môže spôsobiť tachykardiu, arytmiu, nadmerné zvýšenie periférnej vaskulárnej rezistencie a funkcie srdca.
Derivát dopamínu, dobutamín, pôsobí selektívnejšie. je β1-adrenergný agonista. Vyznačuje sa výrazná kardiotonická aktivita.
Používa sa dobutamín na krátkodobú stimuláciu srdca pri jeho dekompenzácii.
Dobutamin môže spôsobiť tachykardiu, arytmiu, hypertenziu a iné vedľajšie účinky.
Dopamín a dobutamín sa podávajú intravenózne infúziou.
Amrinon -(derivát bispiperidínu ) zvyšuje kontraktilnú aktivitu myokardu a spôsobuje vazodilatáciu. V súčasnosti sa používa len krátkodobo (intravenózne) pri akútnej srdcovej dekompenzácii.
Môže spôsobiť miernu hypotenziu a niekedy srdcové arytmie.
Amrinone sa nepredpisuje perorálne, pretože spôsobuje veľa vedľajších účinkov a pri dlhodobom užívaní skracuje dĺžku života.
Liečivo s podobnou štruktúrou a účinkom je milrinón.
Patria sem aj neglykozidové kardiotoniká drogy, zvyšovanie citlivosť myofibríl na ióny vápnika.
Prvým zástupcom tejto skupiny je syntetická zlúčenina levosimendan (Simdax)- derivát pyridazinóndinitrilu.
Mechanizmom jeho účinku je senzibilizácia srdcových myofibríl na ióny vápnika v dôsledku väzby liečiva na troponín C. To vedie k na zvýšenie sily srdcových kontrakcií bez zvýšenia spotreby kyslíka myokardom. Okrem toho spôsobuje levosimendan rozšírenie koronárnych a iných ciev (žily a tepny). Je to hlavne kvôli aktivácii K ATP kanálov v hladkých svaloch ciev.
Existujú tiež dôkazy o inhibičnom účinku lieku na uvoľňovanie endotelínu-1.
Vo vysokých koncentráciách tiež inhibuje fosfodiesterázu III. Vazodilatačný účinok levosimendanu sa prejavuje zlepšením koronárnej cirkulácie, znížením celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie, znížením tlaku v kapacitných cievach a pľúcnych artériách a znížením pre- a afterloadu srdca. To všetko prispieva k normalizácii činnosti srdca v prípade srdcového zlyhania.
Pri použití terapeutických dávok sa zvyčajne nepozorujú arytmogénne účinky.
Levosimendan sa v tele takmer úplne metabolizuje. Asi 5 % liečiva sa premení na aktívny metabolit, ktorý má podobný účinok ako levosimendan. Liečivo sa z 97 – 98 % viaže na bielkoviny krvnej plazmy. Rýchlo sa eliminuje. t 1/2 - 1 hodina.
Levosimendan uplatniť na liečbu akútnej srdcovej dekompenzácie.
Podáva sa intravenózne infúziou. Dĺžka podávania je zvyčajne 6-24 hodín, aj keď môže byť aj dlhšia. Pozitívny účinok pretrváva asi týždeň (po vysadení infúzie).
Liek je dobre tolerovaný.
Možné vedľajšie účinky bolesť hlavy, hypotenzia, závrat, nevoľnosť, hypokaliémia.
Vysoké dávky niekedy spôsobujú srdcové arytmie.
Vo všeobecnosti dostupné údaje naznačujú, že z hľadiska priaznivého vplyvu na priebeh srdcového zlyhania a dlhodobú prognózu sa levosimendan lepšie odlišuje od iných neglykozidových kardiotoník.
Je však potrebný ďalší výskum, aby bolo možné urobiť informovanejšie úsudky o účinnosti a bezpečnosti lieku.
Na zvýšenie sily srdcových kontrakcií sa používajú rastlinné prípravky (srdcové glykozidy) a syntetické zlúčeniny (neglykozidové kardiotoniká). Posledná podskupina obsahuje látky, ktoré aktivujú receptory pre dopamín, adrenalín a noradrenalín, ako aj nekatecholamínové zlúčeniny. Takmer všetky tieto lieky sa používajú na núdzovú liečbu v šoku.
Prečítajte si v tomto článku
Farmakologické pôsobenie liečiv
Takmer všetky kardiotonické lieky majú nasledujúce vlastnosti:
- zvýšený srdcový výdaj;
- zvýšený koronárny prietok krvi;
- zvýšená periférna arteriálna rezistencia;
- zrýchlenie srdcových kontrakcií;
- aktivácia sympatického nervového systému alebo zvýšená citlivosť myokardu na stresové hormóny;
- zvýšená spotreba kyslíka srdcového svalu;
- stimulácia metabolických a energetických procesov vo svalovej vrstve srdca;
- uľahčenie prietoku krvi v koronárnych a cerebrálnych artériách;
- zlepšenie hemodynamiky v obličkách a črevách.
Účinok liekov na telo Každý konkrétny liek môže mať vlastnosti farmakologického účinku v závislosti od jeho chemickej štruktúry, takže niektoré vlastnosti prevládajú a niektoré sú menej výrazné. Ale všetky lieky majú spoločný konečný efekt – zvýšenú kontraktilitu myokardu, teda pozitívny inotropný efekt.
Pri srdcovom zlyhaní sú predpísané lieky na zmiernenie stavu a zabránenie progresii. Prijatie je nevyhnutné pre akútne aj chronické formy. Je potrebné užívať lieky na podporu srdca a pri dýchavičnosti, vrátane diuretík, najmä u starších ľudí.
