Klinicko-farmakologická skupina NSAID. Klinická farmakológia nesteroidných protizápalových liekov. III. používanie selektívnych NSAID

Mechanizmus akcie

Hlavným a všeobecným prvkom mechanizmu účinku NSAID je inhibícia syntézy prostaglandínov (PG) z kyseliny arachidónovej inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy (PG syntetázy) (obr. 1).

Ryža. 1.

PG majú všestrannú biologickú aktivitu:

• 1. sú mediátormi zápalovej reakcie: spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a iné účinky (hlavne PG-E 2 a PG-I 2);
• 2. senzibilizovať receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické vplyvy, čím sa znižuje prah citlivosti na bolesť;
• 3. zvýšiť citlivosť termoregulačných centier hypotalamu na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 a iné) vznikajúcich v organizme vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E 2).

V posledných rokoch sa zistilo, že existujú aspoň dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré sú inhibované NSAID. Prvý izoenzým - COX-1 (COX-1 - anglicky) - riadi tvorbu prostaglandínov, reguluje integritu sliznice tráviaceho traktu, funkciu krvných doštičiek a prekrvenie obličkami, a druhý izoenzým - COX-2 - je podieľa sa na syntéze prostaglandínov počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale tvorí sa pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré iniciujú zápalovú reakciu (cytokíny a iné). V tejto súvislosti sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX. Pomer aktivity NSAID v zmysle blokovania COX-1/COX-2 nám umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší pre COX-2, a tým je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107:

• 1. Výrazná selektivita pre COX-1
• o Aspirín
• o Indometacín
• o ketoprofén
• o Piroxikam
• o Sulindak
• 2. Stredná selektivita pre COX-1
• o Diklofenak
• o Ibuprofén
• o naproxén
• 3. Približne ekvivalentná inhibícia COX-1 a COX-2
• o Lornoxicam
• 4. Stredná selektivita pre COX-2
• o Etodolac
• o meloxikam
• o nimesulid
• o Nabumethon
• 5. Výrazná selektivita pre COX-2
• o celekoxib
• o rofekoxib

Iné mechanizmy účinku NSAID

Protizápalový účinok môže súvisieť s inhibíciou peroxidácie lipidov, stabilizáciou lyzozomálnych membrán (oba tieto mechanizmy zabraňujú poškodeniu bunkových štruktúr), znížením tvorby ATP (znižuje sa zásoba energie zápalovej reakcie), inhibíciou agregácie neutrofilov (uvoľňovanie zápalových mediátorov z nich je narušené), inhibícia produkcie reumatoidného faktora u pacientov s reumatoidnou artritídou. Analgetický účinok je do určitej miery spojený s narušením vedenia bolestivých impulzov v mieche (metamizol).

Hlavné efekty

Protizápalový účinok

NSAID primárne potláčajú exsudačnú fázu. Najsilnejšie lieky – indometacín, diklofenak, fenylbutazón – pôsobia aj na proliferačnú fázu (zníženie syntézy kolagénu a s ňou spojenú sklerózu tkaniva), ale slabšie ako na exsudatívnu fázu. NSAID nemajú prakticky žiadny vplyv na fázu zmeny. Z hľadiska protizápalovej aktivity sú všetky NSA horšie ako glukokortikoidy, ktoré inhibíciou enzýmu fosfolipázy A2 inhibujú metabolizmus fosfolipidov a narúšajú tvorbu prostaglandínov aj leukotriénov, ktoré sú zároveň najdôležitejšími mediátormi zápalu.

Analgetický účinok

Vo väčšej miere sa prejavuje bolesťami miernej až strednej intenzity, ktorá je lokalizovaná vo svaloch, kĺboch, šľachách, nervových kmeňoch, ako aj bolesťami hlavy či zubov. Pri silnej viscerálnej bolesti je väčšina NSAID menej účinná a má horší analgetický účinok ako lieky zo skupiny morfínu (narkotické analgetiká). Zároveň množstvo kontrolovaných štúdií preukázalo pomerne vysokú analgetickú aktivitu diklofenaku, ketorolaku, ketoprofénu, metamizolu na koliku a pooperačnú bolesť. Účinnosť NSAID pri renálnej kolike, ktorá sa vyskytuje u pacientov s urolitiázou, je z veľkej časti spôsobená inhibíciou produkcie PG-E2 v obličkách, znížením prietoku krvi obličkami a tvorbou moču. To vedie k zníženiu tlaku v obličkovej panvičke a močovodov nad miestom obštrukcie a poskytuje dlhodobý analgetický účinok. Výhodou NSAID oproti narkotickým analgetikám je, že neutlmujú dýchacie centrum, nevyvolávajú eufóriu a drogovú závislosť a pri kolikách je dôležité aj to, že nepôsobia spazmogénne.

Antipyretický účinok

NSAID účinkujú len pri horúčke. Neovplyvňujú normálnu telesnú teplotu, ktorá sa líši od „hypotermických“ liekov (chlórpromazín a iné).

Antiagregačný efekt

V dôsledku inhibície COX-1 v krvných doštičkách je potlačená syntéza endogénneho proagregačného tromboxánu. Aspirín má najsilnejšiu a najdlhšie trvajúcu antiagregačnú aktivitu, ktorá nevratne potláča schopnosť agregácie krvných doštičiek po celú dobu ich života (7 dní). Antiagregačný účinok iných NSAID je slabší a reverzibilný. Selektívne inhibítory COX-2 neovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek.

Imunosupresívny účinok

Je mierne exprimovaný, prejavuje sa pri dlhodobom používaní a má „sekundárny“ charakter: znížením kapilárnej permeability bránia NSAID kontaktu imunokompetentných buniek s antigénom a kontaktu protilátok so substrátom.

Farmakokinetika

Všetky NSAID sa dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Takmer úplne sa viaže na plazmatický albumín, vytesňuje niektoré iné lieky a u novorodencov - bilirubín, čo môže viesť k rozvoju bilirubínovej encefalopatie. Najnebezpečnejšie sú v tomto smere salicyláty a fenylbutazón. Väčšina NSAID dobre preniká do synoviálnej tekutiny kĺbov. NSAID sa metabolizujú v pečeni a vylučujú sa obličkami.

Liekové interakcie

Pomerne často sa pacientom, ktorí dostávajú NSAID, predpisujú aj iné lieky. V tomto prípade je potrebné vziať do úvahy možnosť ich vzájomnej interakcie. NSAID teda môžu zvýšiť účinok nepriamych antikoagulancií a perorálnych hypoglykemických činidiel. Zároveň oslabujú účinok antihypertenzív, zvyšujú toxicitu aminoglykozidových antibiotík, digoxínu a niektorých ďalších liečiv, čo má významný klinický význam a prináša množstvo praktických odporúčaní.

Ak je to možné, treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu NSAID a diuretík na jednej strane kvôli oslabeniu diuretického účinku a na druhej strane kvôli riziku rozvoja zlyhania obličiek. Najnebezpečnejšia je kombinácia indometacínu s triamterénom.

Mnohé lieky predpisované súbežne s NSAID zase môžu ovplyvniť ich farmakokinetiku a farmakodynamiku:

Hydrogenuhličitan sodný zvyšuje absorpciu NSAID v gastrointestinálnom trakte;

Protizápalový účinok NSAID zosilňujú glukokortikoidy a „pomaly pôsobiace“ (základné) protizápalové lieky (prípravky zlata, aminochinolíny);

Analgetický účinok NSAID zosilňujú narkotické analgetiká a sedatíva.

Protizápalové (nesteroidné - NSAID a steroidné - GCS) lieky zaujímajú jedno z prvých miest vo frekvencii klinického použitia. Je to spôsobené ich mnohostrannými farmakodynamickými účinkami.

NSAID sú skupinou liekov, z ktorých mnohé možno kúpiť bez lekárskeho predpisu. Viac ako tridsať miliónov ľudí na celom svete užíva NSAID denne, pričom 40 % týchto pacientov je starších ako 60 rokov. Asi 20 % hospitalizovaných pacientov dostáva NSAID, ktoré majú polysyndromický účinok.

V posledných rokoch bol arzenál nesteroidných protizápalových liekov doplnený o značný počet nových liekov a hľadanie sa uskutočňuje smerom k vytváraniu liekov, ktoré kombinujú vysokú účinnosť so zlepšenou znášanlivosťou.

Ak nedôjde k žiadnemu účinku užívania NSAID, je potrebné použiť glukokortikosteroidy. Terapeutický potenciál GCS viedol k ich širokému použitiu. Hoci prínosy kortikosteroidov môžu byť významné, existuje množstvo nežiaducich účinkov vrátane závažných metabolických porúch a potlačenia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky.

Preberaná téma umožňuje študentom efektívne využívať vedomosti a zručnosti získané na rôznych klinických pracoviskách, formovať klinické myslenie a využívať ich v praktickej činnosti. Študenti získajú príležitosť zvládnuť rôzne patológie, rozvíjať zručnosti v riadení patologických procesov a pochopiť telo ako celok.

Nesteroidné protizápalové lieky.

Nesteroidné protizápalové lieky(nesteroidné protizápalové lieky/látky, NSAID, NSAID, NSAID, NSAID, NSAID) – skupina liekov, ktoré majú analgetické, antipyretické a protizápalové účinky, ktoré znižujú bolesť, horúčku a zápal. Použitie termínu „nesteroidné“ v názve zdôrazňuje ich odlišnosť od glukokortikoidov, ktoré majú nielen protizápalový účinok, ale aj iné, niekedy nežiaduce vlastnosti steroidov.

NSAID sú liekmi prvej voľby na liečbu zápalových ochorení pohybového aparátu. Tieto lieky užíva každý siedmy pacient trpiaci reumatickými ochoreniami a každý piaty inými patologickými stavmi spojenými s bolesťou, zápalom a horúčkou. Protizápalové lieky však napriek ich nepochybnej klinickej účinnosti patria do skupiny liekov, ktoré sa vyznačujú takzvanými „farmakologickými nožnicami“, t. j. okrem terapeutického účinku majú aj závažné vedľajšie účinky. Aj krátkodobé užívanie týchto liekov v malých dávkach môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytujú približne v 25 % prípadov a u 5 % pacientov môžu predstavovať vážne ohrozenie života. Riziko vedľajších účinkov je obzvlášť vysoké u starších ľudí, ktorí tvoria viac ako 60 % užívateľov NSAID. Treba tiež poznamenať, že pre mnohé choroby je potrebné dlhodobé užívanie NSAID. Preto každý lekár čelí problému racionálneho výberu lieku a adekvátneho liečebného režimu, berúc do úvahy účinnosť a bezpečnosť použitého protizápalového lieku.

Klasifikácia

NSAID sú klasifikované v závislosti od závažnosti ich protizápalovej aktivity a chemickej štruktúry. Prvá skupina zahŕňa lieky s výrazným protizápalovým účinkom. NSAID druhej skupiny, ktoré majú slabý protizápalový účinok, sa často označujú ako „nenarkotické analgetiká“ alebo „analgetiká-antipyretiká“.

Z praktického hľadiska je dôležité, že lieky patriace do rovnakej skupiny a dokonca aj podobnej chemickej štruktúry sa trochu líšia tak silou účinku, ako aj frekvenciou vývoja a povahou nežiaducich reakcií. Spomedzi NSAID prvej skupiny majú teda indometacín a diklofenak najsilnejšiu protizápalovú aktivitu a ibuprofén najmenej. Indometacín, ktorý je derivátom kyseliny indoloctovej, je gastrotoxickejší ako etodolak, ktorý tiež patrí do tejto chemickej skupiny. Klinická účinnosť lieku môže závisieť od typu a charakteristík ochorenia u konkrétneho pacienta, ako aj od jeho individuálnej reakcie.

Klasifikácia NSAID podľa aktivity a chemickej štruktúry

NSAID s výraznou protizápalovou aktivitou
Kyseliny
Salicyláty	A) Acetylované: Kyselina acetylsalicylová (Asc) - (Aspirín); Lyzín monoacetylsalicylát (Aspizol, Laspal); B) Neacetylované: salicylát sodný; cholín salicylát (Sachol); salicylamid; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
Pyrazolidíny	azapropazón (Raymox); Clofezone; fenylbutazón (butadión); Oxyfenylbutazón.
Deriváty kyseliny indoloctovej	indometacín (Metindol); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Deriváty kyseliny fenyloctovej	Diklofenak sodný (Ortofen, Voltaren); Diklofenak draselný (Voltaren – Rapid); Fentiazak (Donorest); Lonazalac Calcium (Irriten).
Oxycams	piroxikam Tenoxicam Lornoxicam meloxicam
Deriváty kyseliny propiónovej	Ibuprofén (Brufen, Nurofen, Solpaflex); naproxén (Naprosyn); Sodná soľ naproxénu (Apranax); Ketoprofén (Knavon, Profenid, Oruvel); flurbiprofén (Flugalin); fenoprofén (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Kyselina tiaprofénová (Surgam).
Nekyslé deriváty
Alcanons	Nabumethon
Deriváty sulfónamidov	nimesulid celekoxib rofekoxib
NSAID so slabou protizápalovou aktivitou
Deriváty kyseliny antranilovej	kyselina mefenámová (Pomstal); kyselina meklofenámová (Meklomet); kyselina niflumová (Donalgin, Nifluril); Morniflumate (Nifluril); etofenamát; Kyselina tofenámová (klotam).
pyrazolóny	metamizol (Analgin); aminofenazón (Amidopyrín); Propyfenazón.
Para-aminofenolové deriváty	fenacetín; paracetamol.
Deriváty kyseliny heteroaryloctovej	ketorolac; Tolmetín (Tolektín).

KLASIFIKÁCIA NSAID (podľa trvania účinku)

1. Krátkodobo pôsobiace (T1/2 = 2-8 hodín):

ibuprofén; - ketoprofén;

indometacín; - fenoprofén;

Voltaren; - fenamáty.

tolmetín;

2. Priemerná doba pôsobenia (T1/2 = 10-20 hodín):

naproxén;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Dlhodobé pôsobenie (T1/2 = 24 hodín alebo viac):

Oxycams;

fenylbutazón.

Klasifikácia NSAID podľa selektivity voči rôznym formám cyklooxygenázy

Selektívne blokátory COX-1	Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej Aspirín, Aspecard, Aspirín kardio, Cardiomagnyl atď.
Neselektívne blokátory COX-1 a COX-2	Ketoprofén, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin atď., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen atď.
Prevládajúce blokátory COX-2	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponil, Nimesulid
Selektívne blokátory COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Klasifikácia NSAID podľa ich účinku na procesy biosyntézy v tkanive chrupavky.

Potlačenie zápalu a neutrálne k artróze - Piroxicam, diklofenak, sulindac, solpaflex;

Potlačenie zápalu a zvýšenie artrózy - Kyselina acetylsalicylová, indometacín, fenoprofén, fenylbutazón;

Potlačenie zápalu a podpora normalizácie metabolických procesov v tkanive chrupavky - Benoxaprofén, kyselina tiaprofénová (surgam), paracetamol.

FARMAKODYNAMIKA

Mechanizmus akcie

Napriek ich širokému použitiu zostal mechanizmus účinku NSAID dlhú dobu nepreskúmaný. Predpokladalo sa, že kyselina acetylsalicylová narúša oxidačnú fosforyláciu a inhibuje syntézu mnohých enzýmov zapojených do biosyntézy proteínov. Tieto účinky sa však prejavili pri koncentráciách liečiva oveľa vyšších ako sú terapeutické a nesúviseli s jeho protizápalovými, analgetickými a antipyretickými účinkami. Najdôležitejší mechanizmus NSAID je spojený s inhibíciou syntézy cyklooxygenázy (COX) a lipoxygenázy (LOX), kľúčových enzýmov v metabolizme kyseliny arachidónovej. Kyselina arachidónová je súčasťou membránových fosfolipidov a uvoľňuje sa pod vplyvom enzýmu fosfolipázy A2. COX a LOX katalyzujú ďalšiu konverziu kyseliny arachidónovej. Medzi produkty ich metabolizmu patria cyklické endoperoxidy, prostaglandíny (PG), tromboxán (TXA 2), leukotriény (LT) atď. PG sú produkované mnohými bunkami a patria medzi najvýznamnejšie parakrinné a autokrinné mediátory.

PG majú všestrannú biologickú aktivitu:

a) sú mediátormi zápalovej odpovede: spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a iné účinky (hlavne PG-E 2 a PG-I 2);

b) katalyzujú uvoľňovanie iných zápalových mediátorov (histamín, serotonín, bradykinín atď.). Prozápalové účinky PG sú potencované pôsobením voľných radikálov vznikajúcich pri enzymatickej oxidácii kyseliny arachidónovej. Aktivácia oxidácie voľných radikálov (FRO) podporuje uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov, čo vedie k ďalšej deštrukcii bunkových membrán, senzibilizuje receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanickú záťaž, čím sa znižuje prah citlivosti na bolesť;

c) zvýšiť citlivosť termoregulačných centier hypotalamu na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 a iné) vznikajúcich v organizme pod vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E 2).

Tromboxán je faktor agregácie krvných doštičiek, ktorý sťahuje krvné cievy. Prostacyklín, vznikajúci z poškodenej cievnej steny, znižuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, rozširuje cievy.

Je známa existencia dvoch hlavných izoforiem COX: COX-1 a COX-2.

COX-1 je štrukturálny enzým, syntetizovaný vo väčšine buniek zdravého tela (okrem červených krviniek) a katalyzuje tvorbu fyziologických PG, tromboxánu a prostacyklínu, ktoré zaujímajú dôležité miesto v regulácii množstva fyziologických procesov v organizme. tela, ako je ochrana gastrointestinálnej sliznice, zabezpečenie prietoku krvi obličkami, regulácia cievneho tonusu, zrážanlivosť krvi, metabolizmus kostí, rast nervového tkaniva, tehotenstvo, procesy regenerácie a apoptózy.

COX-2 – podieľa sa na syntéze prostaglandínov počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale tvorí sa pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré iniciujú zápalovú reakciu (cytokíny a iné). V tejto súvislosti sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX-1 (poškodenie gastrointestinálneho traktu, poruchy prietoku krvi obličkami a krvných doštičiek agregácia atď.). Pomer aktivity NSAID v zmysle blokovania COX-1/COX-2 nám umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší pre COX-2, a tým je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak – 2,2, tenoxikam – 15, piroxikam – 33, indometacín – 107.

Predpokladá sa aj existencia ďalšej izoformy COX, COX-3. Predpokladaná COX-3 je exprimovaná v mozgu, tiež ovplyvňuje syntézu PG a hrá úlohu pri vzniku bolesti a horúčky. Na rozdiel od iných izoforiem však neovplyvňuje vznik zápalu.

Rôzni zástupcovia NSAID sa líšia nielen svojou chemickou štruktúrou a farmakodynamikou, ale aj stupňom vplyvu na rôzne izoformy COX. Napríklad kyselina acetylsalicylová, indometacín a ibuprofén inhibujú COX-1 vo väčšej miere ako COX-2. Najpoužívanejšie NSAID, diklofenak, inhibuje oba izoenzýmy v rovnakej miere. Medzi selektívne alebo selektívne inhibítory COX-2 patria nimesulid, meloxikam, nabumetón. treba však počítať s tým, že so zvyšujúcou sa dávkou sa ich selektivita výrazne oslabuje. Vysoko selektívne alebo špecifické inhibítory COX-2 sú koxiby: celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib, lumirakoxib, etorikokosib atď. Aktivitu COX-3 inhibuje acetaminofén (paracetamol), ktorý má slabý účinok na COX-1 resp. COX-2.

Iné mechanizmy účinku NSAID

Protizápalový účinok môže súvisieť s inhibíciou peroxidácie lipidov, stabilizáciou lyzozomálnych membrán (oba tieto mechanizmy zabraňujú poškodeniu bunkových štruktúr), znížením tvorby ATP (znižuje sa zásoba energie zápalovej reakcie), inhibíciou agregácie neutrofilov (uvoľňovanie zápalových mediátorov z nich je narušené), inhibícia produkcie reumatoidného faktora u pacientov s reumatoidnou artritídou. Analgetický účinok je do určitej miery spojený s narušením vedenia bolestivých impulzov v mieche (metamizol).

Niektoré NSAID zmierňujú bolesť a zápal kĺbovej chrupavky, ale v tomto prípade sú metabolické procesy vo vnútri kĺbu výrazne narušené a v konečnom dôsledku dochádza k deštrukcii kĺbovej chrupavky. Spomedzi týchto liekov treba na prvé miesto zaradiť kyselinu acetylsalicylovú a indometacín, široko používané v reumatológii. Tieto lieky z hľadiska ich účinku na metabolické procesy v kĺbovej chrupavke by sa mali používať s mierou.

Ďalšou skupinou liekov sú lieky, ktoré sú ľahostajné k metabolickým procesom v samotnej chrupavke, zmierňujú bolesť a zápal, ale nenarúšajú metabolizmus kĺbovej chrupavky. Ide o lieky na báze piroxikamu, diklofenaku, ako aj sulindaku a ibuprofénu.

Tretia skupina liekov, ktoré v rôznej miere zmierňujú bolesť a zápal, no nielenže nenarúšajú metabolizmus kĺbovej chrupavky, ale stimulujú aj syntetické procesy v kĺbovej chrupavke. Ide o benoxaprofén, kyselinu tiaprofénovú a paracetamol.

Vyššie uvedený príklad ilustruje zložitosť a nejednotnosť požiadaviek na moderné NSAID.

Je potrebné poznamenať, že v súčasnosti existujú a sú široko študované aspekty mechanizmu účinku NSAID nezávislé od COX, čo výrazne rozšíri rozsah ich použitia. Existuje teda dôkaz, že mnohé NSAID sú schopné do určitej miery stimulovať proliferatívnu odpoveď T lymfocytov a syntézu interleukínu-2. Ten je spojený so zvýšením hladiny intracelulárneho vápnika, inhibíciou chemotaxie, zvýšenou agregáciou neutrofilov a tvorbou kyseliny chlórnej a superoxidových kyslíkových radikálov. Schopnosť salicylátov inhibovať aktiváciu transkripčných faktorov v T lymfocytoch je známa.

Tiež sa verí, že NSAID sú schopné meniť fyzikálno-chemické vlastnosti bunkových biomembrán. NSAID ako aniónové lipofilné molekuly sú schopné preniknúť cez dvojvrstvu leukocytov a znížiť priepustnosť biomembrán prerušením signalizácie na úrovni proteínu viažuceho guanozíntrifosfát, čo bráni bunkovej aktivácii leukocytov pod vplyvom chemotaktických stimulov v skorých štádiách zápalu .

Existujú výsledky o účinku NSAID na centrálne mechanizmy bolesti, ktoré nie sú spojené s inhibíciou COX. Predpokladá sa, že antinociceptívny účinok NSAID je čiastočne spôsobený uvoľňovaním endogénnych opioidných peptidov.

Antiproliferatívny účinok NSAID môže byť tiež sprostredkovaný rôznymi mechanizmami: jednak zvýšenou aktivitou prirodzených zabíjačských buniek pri inhibícii syntézy PG, ako aj reguláciou bunkovej apoptózy závislou od COX-2. Zistilo sa, že produkcia COX-2 predchádza apoptóze neurónových buniek, preto majú selektívne inhibítory COX-2 určitú neuroprotektívnu aktivitu. Ich použitie pomôže optimalizovať liečbu Alzheimerovej choroby, keďže jednou z charakteristických čŕt mozgovej patológie pri tejto chorobe je zápalová reakcia, charakterizovaná aktiváciou gliových buniek, zvýšením hladiny prozápalových cytokínov a aktiváciou komplementu. . Metabolity COX-2 tiež podporujú rast nádorových buniek, takže schopnosť inhibovať COX-2 umožní použitie NSAID v onkológii pri liečbe mnohých druhov rakoviny.

Ďalšie štúdium úlohy COX v ľudskom organizme je veľmi dôležité pre určenie mechanizmov patogenézy a vývoj nových prístupov k liečbe množstva ochorení.

POŽIADAVKY NA MODERNÉ NSAID

Protizápalový účinok

Prevládajúci inhibičný účinok na COX-2

Analgetický účinok

Chondroprotektívny účinok alebo žiadny účinok na metabolizmus kĺbovej chrupavky; zlepšenie zloženia synoviálnej tekutiny

Normalizačný účinok na metabolizmus Ca 2+ v kostnom tkanive

Myotropický antispazmodický účinok

Imunomodulačné vlastnosti

Minimálne vedľajšie účinky

Schopnosť vytvárať liekové formy na základe látky (masti, čapíky, tablety atď.), ktoré spĺňajú biofarmaceutické požiadavky.

Veľmi dôležitým aspektom užívania NSAID je bezpečnosť, charakterizovaná pomerom prínos/riziko. Pri užívaní NSAID môže byť rozsah vedľajších účinkov pomerne široký.

Pravdepodobnosť vzniku nežiaducich účinkov je určená tým, či konkrétny liek (dávková forma) patrí do skupiny na lekársky predpis alebo do voľne predajnej skupiny.

Je potrebné poznamenať, že bezpečnosť lieku je výrazne ovplyvnená charakteristikou liekovej formy a technológiou výroby lieku.

HLAVNÉ ÚČINKY

Protizápalový účinok. NSAID primárne potláčajú exsudačnú fázu. Najsilnejšie lieky – indometacín, diklofenak, fenylbutazón – pôsobia aj na proliferačnú fázu (zníženie syntézy kolagénu a s ňou spojenú sklerózu tkaniva), ale slabšie ako na exsudatívnu fázu. NSAID nemajú prakticky žiadny vplyv na fázu zmeny. Pokiaľ ide o protizápalovú aktivitu, všetky NSAID sú horšie ako glukokortikoidy.

Analgetický účinok. Vo väčšej miere sa prejavuje bolesťami miernej až strednej intenzity, ktorá je lokalizovaná vo svaloch, kĺboch, šľachách, nervových kmeňoch, ako aj bolesťami hlavy či zubov. Pri silnej viscerálnej bolesti je väčšina NSAID menej účinná a má horší analgetický účinok ako lieky zo skupiny morfínu (narkotické analgetiká). Zároveň množstvo kontrolovaných štúdií preukázalo pomerne vysokú analgetickú aktivitu diklofenaku, ketorolaku, ketoprofénu, metamizolu na koliku a pooperačnú bolesť. Účinnosť NSAID pri renálnej kolike, ktorá sa vyskytuje u pacientov s urolitiázou, je z veľkej časti spôsobená inhibíciou produkcie PG-E2 v obličkách, znížením prietoku krvi obličkami a tvorbou moču. To vedie k zníženiu tlaku v obličkovej panvičke a močovodov nad miestom obštrukcie a poskytuje dlhodobý analgetický účinok. Výhodou NSAID oproti narkotickým analgetikám je, že neutlmujú dýchacie centrum, nevyvolávajú eufóriu a drogovú závislosť a pri kolikách je dôležité aj to, že nepôsobia spazmogénne.

Antipyretický účinok. NSAID účinkujú len pri horúčke. Neovplyvňujú normálnu telesnú teplotu, ktorá sa líši od „hypotermických“ liekov (chlórpromazín a iné).

Antiagregačný efekt. V dôsledku inhibície COX-1 v krvných doštičkách je potlačená syntéza endogénneho proagregačného tromboxánu. Aspirín má najsilnejšiu a najdlhšie trvajúcu antiagregačnú aktivitu, ktorá nevratne potláča schopnosť agregácie krvných doštičiek po celú dobu ich života (7 dní). Antiagregačný účinok iných NSAID je slabší a reverzibilný. Selektívne inhibítory COX-2 neovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek.

Imunosupresívny účinok. Je mierne exprimovaný, prejavuje sa pri dlhodobom používaní a má „sekundárny“ charakter: znížením kapilárnej permeability bránia NSAID kontaktu imunokompetentných buniek s antigénom a kontaktu protilátok so substrátom.

FARMAKOKINETIKA

Všetky NSAID sa dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Takmer úplne sa viaže na plazmatický albumín, vytesňuje niektoré iné lieky a u novorodencov - bilirubín, čo môže viesť k rozvoju bilirubínovej encefalopatie. Najnebezpečnejšie sú v tomto smere salicyláty a fenylbutazón. Väčšina NSAID dobre preniká do synoviálnej tekutiny kĺbov. NSAID sa metabolizujú v pečeni a vylučujú sa obličkami.

INDIKÁCIE NA POUŽITIE

1. Reumatické ochorenia: reumatizmus (reumatická horúčka), reumatoidná artritída, dna a psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída (ankylozujúca spondylitída), Reiterov syndróm.

Treba mať na pamäti, že pri reumatoidnej artritíde majú NSAID len symptomatický účinok a neovplyvňujú priebeh ochorenia. Nie sú schopné zastaviť progresiu procesu, spôsobiť remisiu a zabrániť rozvoju deformácie kĺbov. Úľava, ktorú NSA prinášajú pacientom s reumatoidnou artritídou, je zároveň taká významná, že sa bez týchto liekov nezaobíde ani jeden z nich. Pri veľkých kolagenózach (systémový lupus erythematosus, sklerodermia a iné) sú NSA často neúčinné

2. Nereumatické ochorenia pohybového aparátu: artróza, myozitída, tendovaginitída, trauma (domáca, športová). Často je pri týchto stavoch účinné použitie lokálnych dávkových foriem NSAID (masti, krémy, gély).

3. Neurologické ochorenia: neuralgia, radikulitída, ischias, lumbago.

4. Renálna, pečeňová kolika.

5. Bolestivý syndróm rôznej etiológie, vrátane bolesti hlavy, zubov, pooperačnej bolesti.

6. Horúčka(zvyčajne pri telesnej teplote nad 38,5 °C).

7. Prevencia arteriálnej trombózy.

8. Dysmenorea. NSAID sa používajú na primárnu dysmenoreu na zmiernenie bolesti spojenej so zvýšeným tonusom maternice v dôsledku nadprodukcie PG-F 2a. Okrem analgetického účinku znižujú NSAID množstvo straty krvi. Najmä pri užívaní naproxénu a jeho sodnej soli, diklofenaku, ibuprofénu, ketoprofénu. NSAID sú predpísané pri prvom výskyte bolesti na 3-dňový kurz alebo v predvečer menštruácie. Nežiaduce reakcie pri krátkodobom používaní sú zriedkavé.

NEŽIADUCE REAKCIE

Gastrointestinálny trakt. Teraz sa zistilo, že počas užívania NSAID sa môžu vyvinúť lézie ktorejkoľvek časti gastrointestinálneho traktu - od dolnej tretiny pažeráka (v prítomnosti gastroezofageálneho refluxu) až po distálne časti hrubého čreva, enteropatia. Ale najčastejšie lézie sú v antrum žalúdka a duodenálnej bulbe. Pri liečbe liekmi tejto skupiny má 30–40 % pacientov dyspeptické poruchy, 10–20 % má erózie a vredy žalúdka a dvanástnika a 2–5 % má krvácanie a perforáciu.

V súčasnosti bol identifikovaný špecifický syndróm - NSAID gastropatia. Jeho vzhľad je na jednej strane spojený s lokálnym škodlivým účinkom liekov na sliznicu žalúdka a čriev, zvýšenou permeabilitou bunkových membrán a zníženou biosyntézou žalúdočného hlienu. Na druhej strane je to spôsobené inhibíciou COX-1 a potlačením syntézy fyziologických PG, v dôsledku čoho nie je kontrolovaná syntéza kyseliny chlorovodíkovej, je znížená tvorba hydrogénuhličitanov a krvný obeh žalúdočná sliznica je narušená. Poškodenie žalúdočnej sliznice prebieha v 3 fázach:

inhibícia syntézy prostaglandínov v sliznici;

znížená produkcia ochranného hlienu a bikarbonátov sprostredkovaná prostaglandínmi;

výskyt erózií a vredov, ktoré môžu byť komplikované krvácaním alebo perforáciou.

Poškodenie je najčastejšie lokalizované v žalúdku, hlavne v oblasti antra alebo prepylorickej oblasti. Klinické príznaky gastroduodenopatie NSAID chýbajú takmer u 60 % pacientov, najmä u starších ľudí, takže diagnóza sa v mnohých prípadoch stanovuje pomocou fibrogastroduodenoskopie. Zároveň u mnohých pacientov s dyspeptickými ťažkosťami nie je zistené poškodenie sliznice. Absencia klinických symptómov pri gastroduodenopatii NSAID je spojená s analgetickým účinkom liekov. Pacienti, najmä starší, u ktorých sa pri dlhodobom užívaní NSAID nevyskytujú nežiaduce účinky z gastrointestinálneho traktu, sa preto považujú za pacientov so zvýšeným rizikom rozvoja závažných komplikácií gastroduodenopatie NSAID (krvácanie, ťažká anémia) a vyžadujú si obzvlášť opatrnosť monitorovanie vrátane endoskopickej štúdie.

Rizikové faktory pre rozvoj NSAID gastropatie sú: vek nad 60 rokov, ženské pohlavie, fajčenie, zneužívanie alkoholu, anamnéza gastrointestinálnych ochorení, súbežné užívanie glukokortikoidov, imunosupresív, antikoagulancií, dlhodobá liečba NSAID, vysoké dávky alebo súčasné užívanie dvoch alebo viacerých liekov tejto skupiny.

Zo všetkých NSAID majú najvýraznejší gastrotoxický účinok kyselina acetylsalicylová, indometacín, piroxikam, ketoprofén a etodolak. U pacientov s anamnézou gastrointestinálnych ochorení je použitie týchto liekov prísne kontraindikované.

Metódy na zlepšenie znášanlivosti NSAID.

Na zlepšenie znášanlivosti a minimalizáciu ulcerogénneho účinku NSAID sa odporúča kombinovať ich použitie s inhibítormi protónovej pumpy, blokátormi H2-histamínu alebo gastroprotektormi; zmena taktiky dávkovania NSAID (zníženie dávky), používanie enterických dávkových foriem liečiv alebo proliečiv (napríklad sulindac), ako aj prechod na parenterálne, rektálne alebo lokálne podávanie NSAID. Keďže však gastropatia NSAID nie je ani tak lokálna, ako skôr systémová reakcia, tieto prístupy sa nestali riešením problému. Odporúča sa používať selektívne NSAID, ktoré selektívne blokujú COX-2 a v terapeutických dávkach nemajú významný vplyv na COX-1. Prevládajúce inhibítory COX-2 meloxikam, etodolak, nabumetón a nimesulid majú teda priaznivý profil gastrotoxicity. V súčasnosti sa v klinickej praxi široko používajú špecifické inhibítory COX-2, napríklad celekoxib, rofekoxib, ktoré nemajú prakticky žiadny negatívny vplyv na gastrointestinálny trakt.

Syntetický analóg PG-E 2, misoprostol, je vysoko účinný, jeho užívanie pomáha predchádzať vzniku vredov žalúdka a dvanástnika. Dostupné sú kombinované lieky, ktoré obsahujú NSAID a misoprostol.

Obličky. Nefrotoxicita je druhou najdôležitejšou skupinou nežiaducich reakcií NSAID. Boli identifikované dva hlavné mechanizmy negatívnych účinkov NSAID na obličky.

I. Blokovaním syntézy PG-E 2 a prostacyklínu v obličkách spôsobujú NSAID vazokonstrikciu a zhoršenie prietoku krvi obličkami. To vedie k rozvoju ischemických zmien v obličkách, zníženiu glomerulárnej filtrácie a objemu diurézy. V dôsledku toho sa môžu vyskytnúť poruchy metabolizmu vody a elektrolytov: zadržiavanie vody, edém, hypernatriémia, hyperkaliémia, zvýšená hladina kreatinínu v sére, zvýšený krvný tlak.

Indometacín a fenylbutazón majú najvýraznejší účinok na prietok krvi obličkami.

II. NSAID môžu mať priamy účinok na renálny parenchým a spôsobiť intersticiálnu nefritídu (takzvanú "analgetickú nefropatiu"). Najnebezpečnejším v tomto ohľade je fenacetín. paracetamol. Môže dôjsť k vážnemu poškodeniu obličiek vrátane rozvoja závažného zlyhania obličiek. Bol opísaný vývoj akútneho zlyhania obličiek pri použití NSAID ako dôsledok akútnej alergickej intersticiálnej nefritídy.

Rizikové faktory nefrotoxicity sú vek nad 65 rokov, cirhóza pečene, už existujúca obličková patológia, znížený objem cirkulujúcej krvi, dna, ateroskleróza, dlhodobé užívanie NSAID, súbežné užívanie diuretík, kongestívne zlyhanie srdca, arteriálna hypertenzia.

Najnefrotoxickejšie spomedzi NSAID sú paracetamol, indometacín, fenylbutazón, ibuprofén, fenoprofén a piroxikam. Tieto lieky sa neodporúčajú používať u pacientov s poruchou funkcie obličiek: chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm atď. V týchto prípadoch sa môže odporučiť použitie liekov so stredne ťažkou nefrotoxicitou, napríklad sulindaku, meloxikamu, nimesulidu.

Hepatotoxicita. Môžu sa pozorovať zmeny v aktivite transamináz a iných enzýmov. V závažných prípadoch - žltačka, hepatitída.

Rizikové faktory pre hepatotoxicitu NSAID zahŕňajú vysoký vek, poruchu funkcie obličiek, konzumáciu alkoholu a užívanie iných hepatotoxických liekov.

Hepatotoxické účinky sa najčastejšie pozorujú pri užívaní diklofenaku, nimesulidu, fenylbutazónu, sulindaku, paracetamolu, indometacínu, čo obmedzuje použitie týchto liekov u pacientov s ochorením pečene v anamnéze. U týchto pacientov je racionálne používať koxiby, meloxikam a ketoprofén.

Hematotoxicita: prejavuje sa aplastickou anémiou, trombocytopéniou, agranulocytózou, methemoglobinémiou (paracetamol). Najvýraznejší inhibičný účinok na hematopoetický systém je paracetamol, indometacín, kyselina acetylsalicylová, metamizol sodný a fenoprofén.

Koagulopatie: sa prejavuje vo forme gastrointestinálneho krvácania (väčšina NSAID inhibuje agregáciu krvných doštičiek a má mierny antikoagulačný účinok inhibíciou tvorby protrombínu v pečeni).

Alergické reakcie precitlivenosť: vyrážka, žihľavka, erytém, Quinckeho edém, anafylaktický šok, Lyellov a Stevens-Johnsonov syndróm, alergická intersticiálna nefritída, ktoré sa najčastejšie vyskytujú pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu, fenylbutazónu, klofezónu. Pacienti s klinickou triádou zahŕňajúcou vazomotorickú rinitídu, nosovú polypózu a bronchiálnu astmu majú vysoké riziko vzniku reakcií z precitlivenosti na NSAID;

Bronchospazmus:„Aspirínová“ astma (alebo Widalov syndróm) vzniká najčastejšie pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej a jej derivátov. Príčinou bronchospazmu môže byť prevládajúca tvorba leukotriénov a tromboxánu A2 z kyseliny arachidónovej, ako aj inhibícia syntézy PG-E2 -endogénnych bronchodilatancií.

Ototoxicita spôsobiť salicyláty.

Predĺženie tehotenstva a spomalenie pôrodu. Tento účinok je spôsobený tým, že prostaglandíny (PG-E 2 a PG-F 2a) stimulujú myometrium (hlavne neselektívne NSAID kvôli ich účinku na COX-1).

teratogenita, najmä predčasné uzavretie ductus arteriosus u plodu. Všetky NSAID sa neodporúčajú užívať počas tehotenstva, najväčšie teratogénne účinky majú indometacín, salicyláty a aminofenazón.

Retinopatia a keratopatia- v dôsledku ukladania indometacínu v sietnici a rohovke.

Možná mutagenita a karcinogenita. NSAID prechádzajú placentou a môžu spôsobiť vývoj vrodených patologických zmien u plodu. Ak je to indikované, odporúča sa použiť deriváty kyseliny propiónovej (ibuprofén, flurbiprofén) alebo kyseliny fenyloctovej (diklofenak), ktoré majú krátky polčas a tvoria inertné metabolity.

Hypertenzný účinok NSAID spôsobené niekoľkými mechanizmami: poklesom natriurézy v dôsledku potlačenia filtrácie a zvýšenej proximálnej tubulárnej reabsorpcie sodíkových iónov; zvýšená renálna rezistencia v dôsledku inhibície syntézy PG, ktoré zabezpečujú prietok krvi obličkami; zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu z nervových zakončení; znížená glomerulárna filtrácia a prietok krvi obličkami, aktivácia systému renín-angiotenzín, poškodenie renálneho parenchýmu („analgetická nefropatia“); zvýšená sekrécia endotelínu; mineralokortikoidná aktivita mnohých NSAID (napríklad fenylbutazón).

Vývoj kardiovaskulárnych ochorení a porúch hemostázy – Pri predpisovaní špecifických inhibítorov COX-2 (najmä rofekoxibu) sa musí postupovať opatrne, pretože v posledných rokoch sa zistilo, že táto skupina NSAID spôsobuje kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne komplikácie. Je to spôsobené inhibíciou syntézy prostacyklínu vo vaskulárnom endoteli. Produkcia tromboxánu neklesá a v systéme tromboxán-prostacyklín vzniká nerovnováha (v prospech tromboxánu). Nežiaduce reakcie spôsobené užívaním inhibítorov COX-2 zahŕňajú arteriálnu hypertenziu, infarkt myokardu, angínu pectoris, srdcové arytmie, tromboembolické javy, kongestívne zlyhanie srdca, cerebrovaskulárne krvácanie a iné. U pacientov náchylných na trombózu, s infarktom myokardu a cerebrovaskulárnymi príhodami v anamnéze sa považuje za vhodné opustiť používanie špecifických inhibítorov COX-2.

Rizikovými faktormi hypertenzných účinkov NSAID sú vysoký vek, kongestívne srdcové zlyhanie, renovaskulárna hypertenzia a cirhóza pečene. U takýchto pacientov sa nemajú používať piroxikam, fenylbutazón, indometacín, rofekoxib; Odporúča sa použitie ketoprofénu, ibuprofénu a meloxikamu.

Neurologické a duševné– indometacín, fenylbutazón môžu spôsobovať bolesti hlavy, závraty, poruchy pozornosti, tras rúk, depresie až psychózy, preto sa neodporúčajú ľuďom, ktorých povolanie si vyžaduje zvýšenú pozornosť a rýchle reakcie. Pri použití ibuprofénu, sulindaku, najmä u pacientov s lupus erythematosus, sa môže vyvinúť aseptická meningitída. Je potrebné poznamenať, že dlhodobé užívanie NSAID môže viesť k zhoršeniu pamäti.

KONTRAINDIKÁCIE

NSAID sú kontraindikované pri erozívnych a ulceratívnych léziách gastrointestinálneho traktu, najmä v akútnom štádiu, pri závažnej dysfunkcii pečene a obličiek, cytopéniách, individuálnej intolerancii a gravidite. V prípade potreby sú najbezpečnejšie (nie však pred pôrodom!) malé dávky aspirínu.

Indometacín a fenylbutazón by sa nemali predpisovať ambulantne osobám, ktorých profesie vyžadujú zvýšenú pozornosť.

UPOZORNENIA

NSAID sa majú predpisovať opatrne pacientom s bronchiálnou astmou, ako aj osobám, u ktorých sa v minulosti vyskytli nežiaduce reakcie pri užívaní akýchkoľvek iných NSAID. U pacientov s hypertenziou alebo srdcovým zlyhaním by sa mali vybrať tie NSAID, ktoré majú najmenší vplyv na prietok krvi obličkami. U starších ľudí je potrebné usilovať sa o predpisovanie minimálnych účinných dávok a krátkych cyklov NSAID.

PRAVIDLÁ ÚČELU A DÁVKOVANIE

Individualizácia výberu liekov

Pre každého pacienta by sa mal vybrať najúčinnejší liek s najlepšou znášanlivosťou. Okrem toho to môže byť akýkoľvek NSAID, ale ako protizápalový liek je potrebné predpísať liek zo skupiny I. Citlivosť pacientov na NSAID dokonca jednej chemickej skupiny sa môže značne líšiť, takže neúčinnosť jedného lieku neznamená neúčinnosť skupiny ako celku.

Pri použití NSA v reumatológii je potrebné vziať do úvahy, že rozvoj protizápalového účinku zaostáva za účinkom analgetickým. Posledne menovaný je zaznamenaný v prvých hodinách, zatiaľ čo protizápalový účinok sa pozoruje po 10-14 dňoch pravidelného používania a keď sa naproxén alebo oxikamy predpisujú ešte neskôr - po 2-4 týždňoch.

Dávkovanie. Akýkoľvek nový liek pre daného pacienta sa musí najskôr predpísať v najnižšej dávke. Pri dobrej znášanlivosti sa denná dávka zvyšuje po 2-3 dňoch. Terapeutické dávky NSA sa pohybujú v širokom rozmedzí a v posledných rokoch je tendencia zvyšovať jednorazové a denné dávky liekov charakterizovaných najlepšou toleranciou (naproxén, ibuprofén), pri zachovaní obmedzení maximálnych dávok aspirínu, indometacínu, fenylbutazón, piroxikam. U niektorých pacientov sa terapeutický účinok dosiahne len pri použití veľmi vysokých dávok NSAID.

Čas prijatia. Pri predpisovaní dlhodobých kurzov (napríklad v reumatológii) sa NSAID užívajú po jedle. Aby sa však dosiahol rýchly analgetický alebo antipyretický účinok, je lepšie ich predpísať 30 minút pred alebo 2 hodiny po jedle s 1/2-1 pohárom vody. Po užití je vhodné 15 minút neležať, aby sa predišlo vzniku ezofagitídy.

Okamžik užitia NSAID možno určiť aj časom maximálnej závažnosti symptómov ochorenia (bolesť, stuhnutosť kĺbov), to znamená s prihliadnutím na chronofarmakológiu liekov. V tomto prípade sa môžete odchýliť od všeobecne uznávaných režimov (2-3 krát denne) a predpísať NSAID kedykoľvek počas dňa, čo často umožňuje dosiahnuť väčší terapeutický účinok s nižšou dennou dávkou.

Pri silnej rannej stuhnutosti je vhodné užiť rýchlo vstrebateľné NSA čo najskôr (hneď po prebudení) alebo na noc predpísať dlhodobo pôsobiace lieky. Sodnú soľ naproxénu, draselnú soľ diklofenaku a vo vode rozpustný („šumivý“) aspirín majú najvyššiu mieru absorpcie v gastrointestinálnom trakte, a preto majú rýchlejší nástup účinku.

Monoterapia

Súčasné užívanie dvoch alebo viacerých NSAID sa neodporúča z nasledujúcich dôvodov:

– účinnosť takýchto kombinácií nebola objektívne preukázaná;

– v rade podobných prípadov dochádza k poklesu koncentrácie liečiv v krvi (napríklad aspirín znižuje koncentráciu indometacínu, diklofenaku, ibuprofénu, naproxénu, piroxikamu), čo vedie k oslabeniu účinku;

- zvyšuje sa riziko vzniku nežiaducich reakcií. Výnimkou je možnosť použitia paracetamolu v kombinácii s akýmkoľvek iným NSAID na zvýšenie analgetického účinku.

Niektorým pacientom môžu byť predpísané dve NSAID v rôznych časoch dňa, napríklad jedno rýchlo absorbované ráno a popoludní a jedno dlhodobo pôsobiace večer.

DROGOVÉ INTERAKCIE

Pacientom užívajúcim NSAID sa často predpisujú aj iné lieky. V tomto prípade je potrebné vziať do úvahy možnosť ich vzájomnej interakcie. NSAID teda môžu zvýšiť účinok nepriamych antikoagulancií a perorálnych hypoglykemických činidiel. Zároveň oslabujú účinok antihypertenzív, zvyšujú toxicitu antibiotík – aminoglykozidov, digoxínu a niektorých ďalších liekov, čo má významný klinický význam a prináša množstvo praktických odporúčaní. Ak je to možné, treba sa vyhnúť súčasnému podávaniu NSAID a diuretík, na jednej strane oslabeniu diuretického účinku a na druhej strane riziku rozvoja zlyhania obličiek. Najnebezpečnejšia je kombinácia indometacínu s triamterénom.

Mnohé lieky predpisované súbežne s NSAID zase môžu ovplyvniť ich farmakokinetiku a farmakodynamiku:

- hydrogénuhličitan sodný zvyšuje absorpciu NSAID v gastrointestinálnom trakte;

– protizápalový účinok NSAID zosilňujú glukokortikoidy a „pomaly pôsobiace“ (základné) protizápalové lieky (prípravky zlata, aminochinolíny);

- analgetický účinok NSAID zosilňujú narkotické analgetiká a sedatíva.

VPLYV NSAID NA ÚČINOK INÝCH DROG.

Farmakokinetická interakcia

Nepriame antikoagulanciá + Všetky NSAID, najmä aspirín → Vytesnenie z plazmatických bielkovín, zvýšený antikoagulačný účinok→ Ak je to možné, vyhnite sa užívaniu NSAID alebo pozorne sledujte.

Perorálne hypoglykemické lieky (deriváty sulfonylmočoviny) + Fenylbutazón, Oxyfenbutazón → Inhibícia metabolizmu v pečeni, zosilnenie hypoglykemického účinku. Ak je to možné, vyhnite sa užívaniu NSAID alebo pozorne sledujte hladinu glukózy v krvi.

Perorálne hypoglykemické lieky + Všetky NSAID, najmä aspirín → Vytesnenie z plazmatických bielkovín, čím sa zvyšuje hypoglykemický účinok.

Digoxín + Všetky NSAID → Inhibícia renálnej exkrécie digoxínu v prípade poruchy funkcie obličiek (najmä u malých detí a starších osôb), zvýšenie jeho koncentrácie v krvi, zvýšená toxicita. Ak je funkcia obličiek normálna, interakcia je menej pravdepodobná. Ak je to možné, vyhnite sa užívaniu NSAID alebo prísne sledujte klírens kreatinínu a koncentrácie digoxínu v krvi.

Antibiotiká, aminoglykozidy + Všetky NSAID→ Inhibícia renálnej exkrécie aminoglykozidov, zvýšenie ich koncentrácie v krvi Prísna kontrola koncentrácií aminoglykozidov v krvi.

Metotrexát (vysoké „nereumatologické“ dávky) + Všetky NSAID → Inhibícia renálnej exkrécie metotrexátu, zvýšenie jeho koncentrácie v krvi a toxicita(nezaznamenala sa žiadna interakcia s „reumatologickou“ dávkou metotrexátu) Súčasné podávanie je kontraindikované. Je prijateľné používať NSAID počas obdobia chemoterapie.

Lítiové prípravky + Všetky NSAID (v menšej miere - aspirín, sulindak) → Inhibícia renálnej exkrécie lítia, zvýšenie jeho koncentrácie v krvi a toxicita Ak sú potrebné NSAID, použite aspirín alebo sulindac. Prísna kontrola koncentrácie lítia v krvi.

Lítiové prípravky + Fenytoín, fenylbutazón, oxyfenbutazón → inhibícia metabolizmu, zvýšená koncentrácia v krvi a toxicita. Ak je to možné, vyhnite sa týmto NSAID alebo pozorne sledujte koncentrácie fenytoínu v krvi.

Farmakodynamická interakcia

Antihypertenzíva – betablokátory, diuretiká, ACE inhibítory + Všetky NSAID - V najväčšej miere - indometacín, fenylbutazón. V najmenšom – sulindak → Oslabenie hypotenzného účinku v dôsledku inhibície syntézy PG v obličkách (zadržiavanie sodíka a vody) a krvných cievach (vazokonstrikcia). Použite sulindac a ak je to možné, vyhnite sa iným NSAID na hypertenziu. Prísna kontrola krvného tlaku. Môže byť potrebná zvýšená antihypertenzívna liečba.

Diuretiká+ Všetky NSAID – v najväčšej miere – indometacín, fenylbutazón. V najmenšom - sulindac → Oslabenie diuretického a natriuretického účinku, zhoršenie stavu pri zlyhaní srdca. Vyhnite sa NSAID (okrem sulindacu) pri zlyhaní srdca, prísne sledujte stav pacienta.

Nepriame antikoagulanciá + Všetky NSAID → Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania v dôsledku poškodenia sliznice a inhibície agregácie krvných doštičiek.

Vysoko rizikové kombinácie!

Diuretiká + Všetky NSAID (v menšej miere - sulindac) → Zvýšené riziko rozvoja zlyhania obličiek - kombinácia je kontraindikovaná.

triamterén + indometacín → Vysoké riziko vzniku akútneho zlyhania obličiek - kombinácia je kontraindikovaná.

Všetky draslík šetriace diuretiká + Všetky NSAID → Vysoké riziko hyperkaliémie – vyhýbajte sa takýmto kombináciám alebo prísne sledujte hladinu draslíka v plazme.

V súčasnosti sú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) základom terapie mnohých chorôb. Je potrebné poznamenať, že skupina NSAID zahŕňa niekoľko desiatok liekov, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou, farmakokinetikou, farmakodynamikou, znášanlivosťou a bezpečnosťou. Vzhľadom na to, že mnohé NSAID majú porovnateľnú klinickú účinnosť, do popredia medzi najvýznamnejšími charakteristikami NSAID sa dnes dostáva bezpečnostný profil lieku a jeho znášanlivosť. Táto práca prezentuje výsledky najväčších klinických štúdií a metaanalýz, ktoré skúmali negatívne účinky NSAID na tráviaci, kardiovaskulárny a obličkový systém. Osobitná pozornosť sa venuje mechanizmu vývoja zistených nežiaducich účinkov lieku.

Kľúčové slová: nesteroidné protizápalové lieky, bezpečnosť, cyklooxygenáza, mikrozomálna PGE2 syntetáza, gastrotoxicita, kardiotoxicita, oxikamy, koxiby.

Pre cenovú ponuku: Dovgan E.V. Klinická farmakológia nesteroidných protizápalových liekov: kurz smerom k bezpečnosti // RMZh. 2017. Číslo 13. 979-985

Klinická farmakológia nesteroidných protizápalových liekov: zameranie na bezpečnosť
Dovgan E.V.

Regionálna klinická nemocnica Smolensk

V súčasnosti sú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) základom terapie mnohých chorôb. Je potrebné poznamenať, že skupina NSAID zahŕňa množstvo liekov s rôznou chemickou štruktúrou, farmakokinetikou, farmakodynamikou, toleranciou a bezpečnosťou. Vzhľadom na skutočnosť, že mnohé NSAID majú porovnateľnú klinickú účinnosť, je to bezpečnostný profil liečiva a jeho znášanlivosť na prvom mieste medzi najvýznamnejšími charakteristikami NSAID. Táto práca prezentuje výsledky najväčších klinických štúdií a metaanalýz, v ktorých sa skúmal negatívny vplyv NSAID na tráviaci, kardiovaskulárny a obličkový systém. Osobitná pozornosť sa venuje aj mechanizmu vzniku nežiaducich účinkov liekov.

Kľúčové slová: nesteroidné protizápalové lieky, bezpečnosť, cyklooxygenáza, mikrozomálna PGE 2 syntetáza, gastrotoxicita, kardiotoxicita, oxikam, koxiby.
Pre citáciu: Dovgan E.V. Klinická farmakológia nesteroidných protizápalových liekov: zameranie na bezpečnosť // RMJ. 2017. Číslo 13. S. 979–985.

Článok je venovaný klinickej farmakológii nesteroidných antiflogistík

Napriek tomu, že od začiatku používania nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) v klinickej praxi uplynulo viac ako 100 rokov, zástupcovia tejto skupiny liekov sú stále veľmi žiadaní lekármi rôznych špecializácií a sú základom na liečbu širokého spektra ochorení a patologických stavov, ako je akútna a chronická muskuloskeletálna bolesť, mierna až stredná traumatická bolesť, renálna kolika, bolesť hlavy a dysmenorea.

Mechanizmus účinku NSAID

NSAID sú pomerne heterogénnou skupinou liekov, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou, protizápalovou a analgetickou aktivitou, bezpečnostným profilom a množstvom ďalších charakteristík. Napriek množstvu významných rozdielov však všetky NSAID majú podobný mechanizmus účinku, ktorý bol objavený pred viac ako 40 rokmi. Zistilo sa, že NSAID inhibujú cyklooxygenázy (COX), ktoré regulujú tvorbu rôznych prostanoidov. Ako je známe, COX je reprezentovaný dvoma izoformami - COX-1 a COX-2. COX-1 je konštitučný, neustále prítomný v tkanivách a reguluje syntézu prostanoidov, ako sú prostaglandíny (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostacyklín PGI2 a tromboxán A2, ktoré regulujú lokálnu homeostázu v tele. Je potrebné poznamenať, že účinky prostanoidov sa realizujú prostredníctvom ich pôsobenia na špecifické receptory, zatiaľ čo vystavenie rovnakému receptoru umiestnenému v rôznych bunkách vedie k rôznym účinkom. Napríklad účinok PGE2 na EP3 receptor žalúdočných epitelových buniek je sprevádzaný zvýšenou produkciou hlienu a bikarbonátov, pričom zároveň aktivácia tohto receptora umiestneného na parietálnych bunkách žalúdka vedie k zníženiu produkcie kyseliny chlorovodíkovej, ktorá je sprevádzaná gastroprotektívnym účinkom. V tejto súvislosti sa predpokladá, že významná časť nežiaducich liekových reakcií (ADR) charakteristických pre NSAID je spôsobená práve inhibíciou COX-1.
Až donedávna sa COX-2 považoval za indukovateľný enzým, ktorý za normálnych okolností chýba a objavuje sa len ako odpoveď na zápal, no práce v posledných rokoch ukazujú, že v tele je v malých množstvách prítomný aj konštitučný COX-2, čo hrá dôležitú úlohu. vo vývoji a fungovaní mozgu, týmusu, obličiek a gastrointestinálneho traktu (GIT). Preto inhibícia konštitučnej COX-2 pozorovaná pri predpisovaní selektívnych inhibítorov COX-2 (napríklad koxibov) môže byť sprevádzaná rozvojom množstva závažných ADR z kardiovaskulárneho systému (CVS) a obličiek.
Okrem množstva fyziologických funkcií zohráva COX-2 dôležitú úlohu pri vzniku a udržiavaní zápalu, bolesti a horúčky. Práve pod vplyvom COX-2 dochádza k aktívnej tvorbe PGE2 a radu ďalších prostanoidov, ktoré sú hlavnými mediátormi zápalu. Nadmerná tvorba PGE2, pozorovaná počas zápalu, je sprevádzaná množstvom patologických reakcií. Napríklad príznaky zápalu, ako je opuch a začervenanie, sú spôsobené lokálnou vazodilatáciou a zvýšenou vaskulárnou permeabilitou, keď PGE2 interaguje s receptormi EP2 a EP4; Spolu s tým vedie účinok tohto PG na periférne senzorické neuróny k hyperalgézii. Ako je známe, PGE2 sa syntetizuje z PGN2 pomocou mikrozomálnej PGE2 syntetázy 1 (m-PGE2S 1), cytosolickej PGE2 syntetázy (c-PGE2S) a mikrozomálnej PGE2 syntetázy 2 (m-PGE2S 2). Zistilo sa, že c-PGE2S pracuje v zhode s COX-1 a pod vplyvom tohto enzýmu (ale nie pod vplyvom COX-2) premieňa PGN2 na PGE2, t.j. táto syntetáza normálne reguluje produkciu PGE2. Na rozdiel od toho, m-PGE2C 1 je indukovateľný a funguje v zhode s COX-2 (ale nie COX-1) a konvertuje PGN2 na PGE2 v prítomnosti zápalu. Je to teda m-PGE2S 1, ktorý je jedným z kľúčových enzýmov, ktoré regulujú syntézu takého významného zápalového mediátora, akým je PGE2.
Zistilo sa, že aktivita m-PGE2C 1 sa zvyšuje pod vplyvom prozápalových cytokínov (napríklad interleukínu-1b a tumor nekrotizujúceho faktora alfa), pričom súčasne štúdie z posledných rokov naznačujú, že zástupcovia oxikamovej skupiny (napríklad meloxicam) sú schopné inhibovať m-PGE2C1 a tým znižovať produkciu PGE2 počas zápalu. Získané údaje naznačujú prítomnosť najmenej dvoch mechanizmov účinku pre oxikamy: prvý mechanizmus, charakteristický aj pre iné NSAID, je účinok na COX a druhý je spojený s inhibíciou m-PGE2C 1, čo vedie k prevencii nadmerná tvorba PGE2. Možno práve prítomnosť dvoch mechanizmov účinku v oxikamoch vysvetľuje ich priaznivý bezpečnostný profil a predovšetkým nízky výskyt ADR z kardiovaskulárneho systému a obličiek pri zachovaní vysokej protizápalovej účinnosti.
Ďalej uvádzame výsledky metaanalýz a veľkých klinických štúdií, ktoré skúmali bezpečnosť NSAID.

Negatívne účinky NSAID na gastrointestinálny trakt

Nežiaduce účinky z gastrointestinálneho traktu sú najčastejšími a dobre preštudovanými komplikáciami, ktoré sa vyvinú počas liečby NSAID. Boli opísané dva hlavné mechanizmy negatívnych účinkov NSAID na žalúdočnú sliznicu: po prvé, lokálne účinky spôsobené tým, že niektoré NSAID sú kyseliny a keď sa dostanú do žalúdka, môžu mať priamy škodlivý účinok na žalúdočný epitel; po druhé, systémové účinky prostredníctvom inhibície syntézy PG prostredníctvom inhibície COX.
Ako je známe, PG hrajú veľmi dôležitú úlohu pri ochrane žalúdočnej sliznice pred účinkami kyseliny chlorovodíkovej, pričom najvýznamnejšími PG sú PGE2 a PGI2, ktorých tvorba je normálne regulovaná COX-1 a COX-2. Zistilo sa, že tieto PG regulujú tvorbu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku, sekréciu hydrogénuhličitanov a hlienu, ktoré chránia sliznicu žalúdka pred negatívnymi účinkami kyseliny chlorovodíkovej (tab. 1).
Negatívny účinok NSAID (predovšetkým neselektívnych) na žalúdok je zároveň spojený s poruchou tvorby PGE2 v dôsledku inhibície COX-1, ktorá je sprevádzaná zvýšenou produkciou kyseliny chlorovodíkovej a znížením produkcia látok, ktoré majú gastroprotektívny účinok (bikarbonáty a hlien) (obr. 1).

Je potrebné poznamenať, že COX-2 sa podieľa na udržiavaní normálnej funkcie žalúdka, hrá dôležitú úlohu pri hojení žalúdočných vredov (reguláciou produkcie PGE2, ktorá interaguje s receptormi EP4) a pri použití superselektívnych inhibítorov COX-2 môže spomaliť hojenie žalúdočných vredov, ktoré v niektorých prípadoch končí komplikáciami ako krvácanie alebo perforácia. Niektoré štúdie naznačujú, že 1 zo 600 – 2 400 pacientov užívajúcich NSAID je hospitalizovaný s gastrointestinálnym krvácaním alebo perforáciou a 1 z 10 hospitalizovaných pacientov zomrie.
Údaje z rozsiahlej štúdie uskutočnenej španielskymi vedcami naznačujú vyšší výskyt žalúdočných nežiaducich účinkov pri používaní neselektívnych NSAID, ktoré nie sú COX-2. V porovnaní so žiadnymi NSAID sa zistilo, že neselektívne inhibítory COX-2 významne zvyšujú riziko závažných komplikácií horného gastrointestinálneho traktu (upravené relatívne riziko (RR) 3,7; 95 % interval spoľahlivosti (CI): 3,1–4,3). Spolu s tým selektívne inhibítory COX-2 s menšou pravdepodobnosťou spôsobia rozvoj takýchto komplikácií (RR 2,6; 95 % CI: 1,9–3,6). Treba si uvedomiť, že najvyššie riziko vzniku závažných komplikácií bolo identifikované pri predpisovaní selektívneho inhibítora COX-2 etorikoxibu (RR 12), ďalej naproxénu (RR 8,1) a indometacínu (RR 7,2), naopak, najbezpečnejšími boli NSAID. ibuprofén (RR 2), rofekoxib (RR 2,3) a meloxikam (RR 2,7) (obrázok 2). Vyššie riziko vážneho poškodenia hornej časti gastrointestinálneho traktu pri liečbe etorikoxibom je pravdepodobne spôsobené tým, že liek interferuje s procesom hojenia žalúdočných vredov tým, že interferuje s produkciou PGE2 (spojeného s COX-2), ktorý sa viaže na EP4 a podporuje hojenie vredov.


V štúdii Melero et al. Preukázalo sa, že neselektívne NSAID spôsobujú vážne gastrointestinálne lézie podstatne častejšie ako selektívne inhibítory COX-2. RR gastrointestinálneho krvácania bola teda minimálna počas liečby aceklofenakom (porovnávacie liečivo, RR 1) a meloxikamom (RR 1,3). Naopak, ketorolac mal najväčšie riziko krvácania (RR 14,9).
Zaujímavé sú výsledky sieťovej metaanalýzy Yang M. et al., ktorá hodnotila účinok stredne selektívnych inhibítorov COX-2 (nabumetón, etodolak a meloxikam) a koxibov (celecoxib, etorikoxib, parekoxib a ďalší) na gastrointestinálny trakt. lumirakoxib). Metaanalýza zahŕňala výsledky z 36 štúdií s celkovým počtom 112 351 účastníkov vo veku 36 až 72 rokov (medián 61,4 roka) a trvanie štúdie od 4 do 156 týždňov. (medián 12 týždňov). Zistilo sa, že pravdepodobnosť vzniku komplikovaného žalúdočného vredu v skupine koxibov bola 0,15 % (95 % CI: 0,05–0,34) a v skupine stredne selektívnych inhibítorov COX-2 0,13 % (95 % CI: 0,04– 0,32), rozdiel je štatisticky nevýznamný. Ukázalo sa tiež, že pravdepodobnosť symptomatických žalúdočných vredov v skupine koxibov bola 0,18 % (95 % CI: 0,01–0,74) oproti 0,21 % (95 % CI: 0,04–0,62). ) v skupine stredne selektívnych inhibítorov, tzv. rozdiel je štatisticky nevýznamný. Neboli tiež žiadne štatisticky významné rozdiely medzi dvoma skupinami NSAID v pravdepodobnosti žalúdočných vredov zistených gastroskopiou. Je potrebné poznamenať, že frekvencia nežiaducich udalostí (AE) bola porovnateľná v oboch skupinách (tabuľka 2).


Stručne povedané, výsledky tejto metaanalýzy demonštrujú porovnateľnú znášanlivosť a GI bezpečnosť stredne selektívnych NSAID a koxibov.
Okrem poškodenia žalúdka a čriev sa pri užívaní NSAID môžu vyvinúť hepatotoxické reakcie. Podľa rôznych štúdií je výskyt poškodenia pečene spôsobeného NSAID relatívne nízky a pohybuje sa od 1 do 9 prípadov na 100 tisíc ľudí. Pre takmer všetky NSAID boli opísané rôzne typy poškodenia pečene, pričom väčšina reakcií bola asymptomatická alebo mierna. Hepatotoxické reakcie spôsobené NSAID sa môžu prejaviť rôznymi spôsobmi, napríklad: ibuprofén môže spôsobiť rozvoj akútnej hepatitídy a duktopénie (miznutie žlčových ciest); Počas liečby nimesulidom sa môže vyskytnúť akútna hepatitída a cholestáza; oxikamy môžu viesť k akútnej hepatitíde, hepatonekróze, cholestáze a duktopénii.
Pre niektoré NSAID bola stanovená priama súvislosť medzi dĺžkou predpisovania a dávkou a rizikom poškodenia pečene. V práci Donati M. a kol. Riziko vzniku akútneho závažného poškodenia pečene sa analyzovalo počas užívania rôznych NSAID. Zistilo sa, že pri trvaní liečby kratšom ako 15 dní bolo najvyššie riziko poškodenia pečene spôsobené nimesulidom a paracetamolom (upravený pomer šancí (OR) 1,89 a 2,66). Riziko vzniku hepatotoxických reakcií v prípade dlhodobého podávania NSAID (viac ako 30 dní) sa zvýšilo pri rade liekov viac ako 8-krát (tabuľka 3).

Negatívne účinky NSAID na kardiovaskulárny systém

Ako je známe, kyselina acetylsalicylová (ASA) v nízkych dávkach má kardioprotektívny účinok, znižuje výskyt ischemických komplikácií z kardiovaskulárneho systému a nervového systému, a preto sa široko používa na prevenciu infarktu myokardu, mŕtvice a kardiovaskulárnej smrti. Na rozdiel od ASA môžu mnohé NSA negatívne pôsobiť na kardiovaskulárny systém, čo sa prejavuje zhoršením priebehu srdcového zlyhávania, destabilizáciou krvného tlaku a tromboembolickými komplikáciami.
Tieto negatívne účinky sú spôsobené účinkom NSAID na funkciu krvných doštičiek a endotelu. Za normálnych okolností hrá pomer medzi prostacyklínom (PGI2) a tromboxánom A2 dôležitú úlohu v regulácii agregácie krvných doštičiek, zatiaľ čo PGI2 je prirodzené protidoštičkové činidlo a tromboxán A2 naopak agregáciu krvných doštičiek stimuluje. Pri predpisovaní selektívnych inhibítorov COX-2 sa syntéza prostacyklínu znižuje, pričom súčasne pokračuje syntéza tromboxánu A2 (proces je riadený COX-1), čo v konečnom dôsledku vedie k aktivácii a zvýšeniu agregácie trombocytov (obr. 3).

Je potrebné zdôrazniť, že klinický význam tohto javu bol potvrdený v množstve štúdií a metaanalýz. V systematickom prehľade a metaanalýze 42 observačných štúdií sa teda zistilo, že selektívne inhibítory COX-2, ako je etodolak a etorikoxib, najvýznamnejšie zvýšili riziko infarktu myokardu (RR 1,55 a 1,97). Naopak naproxén, celekoxib, ibuprofén a meloxikam prakticky nezvyšovali riziko vzniku trombotických komplikácií z kardiovaskulárneho systému.
Podobné údaje boli získané v metaanalýze 19 štúdií publikovaných v roku 2015. Asghar a spol. zistili, že riziko vzniku trombotických komplikácií zo srdca (kódy choroby I20-25, I46-52 podľa ICD-10) sa počas liečby ibuprofénom prakticky nezvýšilo (OR 1,03; 95 % CI: 0,95–1,11), naproxénom ( RR 1,10; 95 % CI: 0,98–1,23) a meloxikam (RR 1,13; 95 % CI: 0,98–1,32) v porovnaní s liečbou bez NSAID. Rofekoxib (RR 1,46; 95 % CI: 1,10–1,93) a indometacín (RR 1,47; 95 % CI: 0,90–2,4) zároveň zvýšili riziko vzniku takýchto komplikácií. Táto štúdia skúmala vplyv dávkovania lieku na kombinované relatívne riziko komplikácií (cRR), ktoré bolo vypočítané ako súčet rizík trombotických komplikácií zo srdca, ciev a obličiek. Ukázalo sa, že CR sa nezvyšovalo len pri predpisovaní vysokých dávok meloxikamu (15 mg/deň) a indometacínu (100–200 mg/deň) v porovnaní s nízkymi dávkami. Naopak, pri predpisovaní vysokých dávok rofekoxibu (viac ako 25 mg/deň) sa RR zvýšilo viac ako 4-krát (z 1,63 na 6,63). V menšej miere prispelo zvýšenie dávky k zvýšeniu RR pri použití ibuprofénu (1,03 [≤1200 mg/deň] oproti 1,72) a diklofenaku (1,17 oproti 1,83). Zhrnutím výsledkov tejto metaanalýzy môžeme konštatovať, že spomedzi selektívnych inhibítorov COX-2 je meloxikam jedným z najbezpečnejších liekov.
Spolu s rozvojom infarktu myokardu môžu NSAID viesť k rozvoju alebo zhoršeniu priebehu chronického srdcového zlyhania (CHF). Údaje z rozsiahlej metaanalýzy teda ukázali, že predpisovanie selektívnych inhibítorov COX-2 a vysoké dávky „tradičných“ NSAID (ako sú diklofenak, ibuprofén a naproxén) zvýšili pravdepodobnosť hospitalizácie v dôsledku zhoršenia stavu o 1,9–2,5 v porovnaní s placebom CHF.
Pozoruhodné sú výsledky veľkej štúdie prípadovej kontroly publikovanej v roku 2016 v British Medical Journal. Zistilo sa, že užívanie NSAID počas predchádzajúcich 14 dní zvýšilo pravdepodobnosť hospitalizácie v dôsledku progresie CHF o 19 %. Najvyššie riziko hospitalizácie bolo pozorované pri liečbe ketorolakom (RR 1,83), etorikoxibom (RR 1,51), indometacínom (RR 1,51), zatiaľ čo pri použití etodolaku, celekoxibu, meloxikamu a aceklofenaku sa riziko progresie CHF takmer neznížilo. t zvýšenie.
Je potrebné poznamenať, že negatívny účinok NSAID na priebeh CHF je spôsobený zvýšením periférnej vaskulárnej rezistencie (v dôsledku vazokonstrikcie), retenciou sodíka a vody (čo vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi a zvýšeniu krvného tlaku). ).
Užívanie množstva NSAID, najmä vysoko selektívnych, je sprevádzané zvýšeným rizikom mŕtvice. Systematický prehľad a metaanalýza observačných štúdií publikovaných v roku 2011 teda preukázala zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody počas liečby rofekoxibom (RR 1,64; 95 % CI: 1,15–2,33) a diklofenakom (RR 1,27; 95 % CI: 1,08–1,48 ). Liečba naproxénom, ibuprofénom a celekoxibom však nemala prakticky žiadny vplyv na riziko mŕtvice.
V prospektívnej populačnej štúdii Haag et al. Zúčastnilo sa 7636 pacientov (priemerný vek 70,2 roka), ktorí v čase zaradenia do štúdie nemali žiadne známky cerebrálnej ischémie. Počas 10-ročného obdobia sledovania prekonalo cievnu mozgovú príhodu 807 pacientov (460 ischemických, 74 hemoragických a 273 nešpecifikovaných), s vyšším rizikom cievnej mozgovej príhody u tých, ktorí dostávali neselektívne NSAID a selektívne inhibítory COX-2 (RR 1,72 a 2. 75) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali selektívne inhibítory COX-1 (indometacín, piroxikam, ketoprofén, flubiprofén a apazón). Je potrebné zdôrazniť, že najvyššie riziko cievnej mozgovej príhody spomedzi neselektívnych NSAID sa zistilo pri naproxéne (RR 2,63; 95 % CI: 1,47–4,72) a spomedzi selektívnych inhibítorov COX-2 bol rofekoxib najnebezpečnejším vzhľadom na cievnu mozgovú príhodu ( RR 3,38, 95 % CI: 1,48 – 7,74) Táto štúdia teda zistila, že použitie selektívnych inhibítorov COX-2 u starších pacientov vedie k rozvoju cievnej mozgovej príhody podstatne s väčšou pravdepodobnosťou ako používanie iných NSAID.

Negatívne účinky NSAID na funkciu obličiek

Nefrotoxicita je jednou z najčastejších nežiaducich reakcií spojených s užívaním NSAID, pričom 2,5 milióna ľudí v Spojených štátoch má ročne poruchu funkcie obličiek pri liečbe liekmi z tejto skupiny.
Renálna toxicita NSAID môže zahŕňať prerenálnu azotémiu, hyporenínový hypoaldosteronizmus, retenciu sodíka, hypertenziu, akútnu intersticiálnu nefritídu a nefrotický syndróm. Hlavnou príčinou renálnej dysfunkcie je účinok NSAID na syntézu množstva PG. Jedným z hlavných PG, ktoré regulujú funkciu obličiek, je PGE2, ktorý pri interakcii s receptorom EP1 inhibuje reabsorpciu Na+ a vody v zbernom kanáli, t. j. má natriuretický účinok. Zistilo sa, že receptor EP3 sa podieľa na oneskorení absorpcie vody a chloridu sodného v obličkách a EP4 reguluje hemodynamiku v obličkových glomerulách. Treba poznamenať, že prostacyklín rozširuje arterioly obličiek a tromboxán A2 má naopak výrazný vazokonstrikčný účinok na glomerulárne kapiláry, čo vedie k zníženiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Zníženie produkcie PGE2 a prostacyklínu spôsobené užívaním NSAID je teda sprevádzané znížením prietoku krvi obličkami, čo vedie k zadržiavaniu sodíka a vody.
Množstvo štúdií zistilo, že selektívne aj neselektívne NSAID môžu spôsobiť akútnu renálnu dysfunkciu, okrem toho sa užívanie neselektívnych NSAID považuje za jednu z príčin rozvoja chronického zlyhania obličiek (CRF). Výsledky 2 epidemiologických štúdií naznačujú, že RR chronického zlyhania obličiek počas liečby NSAID sa pohybuje od 2 do 8.
Rozsiahla retrospektívna štúdia vykonaná v Spojených štátoch amerických, do ktorej bolo zaradených viac ako 350 tisíc pacientov, skúmala vplyv rôznych NSAID na rozvoj akútneho zlyhania obličiek (určeného zvýšením hladiny kreatinínu o viac ako 50 %). Zistilo sa, že užívanie NSAID bolo spojené so zvýšeným rizikom akútneho poškodenia obličiek (upravená RR 1,82; 95 % CI: 1,68–1,98) v porovnaní s neužívaním liekov tejto skupiny. Riziko poškodenia obličiek sa medzi nesteroidnými protizápalovými liekmi výrazne líšilo, pričom toxicita lieku sa zvyšovala so znížením jeho selektivity pre COX-2. Napríklad rofekoxib (RR 0,95), celekoxib (RR 0,96) a meloxikam (RR 1,13) nemali prakticky žiadny negatívny vplyv na funkciu obličiek, zatiaľ čo indometacín (RR 1,94), ketorolak (RR 2,07), ibuprofén (RR 2,25) a vysoké dávky ASA (RR 3,64) významne zvýšili riziko renálnej dysfunkcie. Táto štúdia teda preukázala nedostatok účinku selektívnych inhibítorov COX-2 na rozvoj akútnej renálnej dysfunkcie.
V tejto súvislosti by sa pacienti s vysokým rizikom poruchy funkcie obličiek mali vyhnúť predpisovaniu tak neselektívnych NSAID vo vysokých dávkach, ako aj superselektívnych inhibítorov COX-2, ktoré môžu tiež spôsobiť poruchu funkcie obličiek.

Záver

V súčasnosti má lekár vo svojom arzenáli veľké množstvo rôznych NSAID, ktoré sa líšia tak účinnosťou, ako aj spektrom nežiaducich účinkov. Keď už hovoríme o bezpečnosti NSAID, je potrebné zdôrazniť, že selektivita lieku vzhľadom na izoformy COX do značnej miery určuje, z ktorých orgánov a systémov sa ADR vyskytujú. Napríklad neselektívne NSA majú gastrotoxické účinky a môžu zhoršiť funkciu obličiek, naopak modernejšie vysoko selektívne COX-2 inhibítory (predovšetkým koxiby) častejšie spôsobujú trombotické komplikácie – infarkty a mozgové príhody. Ako môže lekár vybrať optimálny liek medzi toľkými NSAID? Ako udržať rovnováhu účinnosti a bezpečnosti? Údaje z mnohých klinických štúdií a metaanalýz ukazujú, že NSAID so stredným indexom selektivity pre COX-2 (napríklad meloxikam) sú vo veľkej miere bez nežiaducich účinkov spojených s neselektívnymi aj superselektívnymi liekmi.

Literatúra

1. Conaghan P.G. Turbulentné desaťročie pre NSAID: aktualizácia súčasných konceptov klasifikácie, epidemiológie, porovnávacej účinnosti a toxicity // Rheumatology international. 2011. Zv. 32(6). S. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Krátky kurz o histórii NSAID // Vedecká a praktická reumatológia. 2012. č. 52 ods. s. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. Eikosanoidy a zápaly // Moderná reumatológia. 2016. Číslo 10 ods. s. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandíny a zápaly // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Zv. 31 ods. S. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. a kol. Systematické štúdium konštitutívnej expresie cyklooxygenázy-2: úloha transkripčných dráh NF-κB a NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Zv. 113(2). S. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxikamy, trieda nesteroidných protizápalových liekov a ďalej // IUBMB Life. 2014. Zv. 66(12). S. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. Účinok COX-2-selektívneho meloxikamu na myokardiálne, vaskulárne a renálne riziká: systematický prehľad // Inflammopharmacology. 2015. Zv. 23. S. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. a iné Klinické odporúčania „Racionálne používanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) v klinickej praxi“ // Moderná reumatológia. 2015. Číslo 1(9). s. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandíny, NSAID a ochrana žalúdočnej sliznice: prečo sa žalúdok nestrávi sám? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). S. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Porovnávací výskyt krvácania z horného gastrointestinálneho traktu s pridruženými jednotlivými nesteroidnými protizápalovými liekmi // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). S. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Riziko komplikácií horného gastrointestinálneho traktu medzi užívateľmi tradičných NSAID a COXIB vo všeobecnej populácii // Gastroenterológia. 2007. Zv. 132. S. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. a kol. Sieťová metaanalýza porovnávajúca relatívne selektívne inhibítory COX-2 verzus koxiby na prevenciu gastrointestinálnych poranení vyvolaných NSAID // Medicína (Baltimore). 2015. Zv. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroidné protizápalové lieky a hepatálna toxicita: systematický prehľad randomizovaných kontrolovaných štúdií u pacientov s artritídou // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Zv. 3. S. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. a kol. Kohortová štúdia hepatotoxicity spojenej s nimesulidom a inými nesteroidnými protizápalovými liekmi // BMJ. 2003. Zv. 327. S. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Poruchy pečene u pacientov liečených selektívnymi inhibítormi COX-2 alebo neselektívnymi NSAID: analýza prípadu/neprípadu spontánnych hlásení // Clin Ther. 2006. Zv. 28(8). S. 1123–1132.
16. Bessone F. Nesteroidné protizápalové lieky: Aké je skutočné riziko poškodenia pečene? // World J Gastroenterol. 2010. Zv. 16(45). S. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. a kol. Riziko akútneho a vážneho poškodenia pečene spojeného s nimesulidom a inými NSAID: údaje z prípadovej kontrolnej štúdie poškodenia pečene liekom v Taliansku // Br J Clin Pharmacol. 2016. Zv. 82(1). S. 238–248.
18. Odporúčania pre použitie selektívnych a neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov: biela kniha American College of Rheumatology // Arthritis Rheum. 2008. Zv. 59(8). S. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. a kol. Infarkt myokardu a jednotlivé nesteroidné protizápalové lieky metaanalýza observačných štúdií // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Zv. 22(6). S. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. a kol. Cievne a horné gastrointestinálne účinky nesteroidných protizápalových liekov: metaanalýzy údajov jednotlivých účastníkov z randomizovaných štúdií // Lancet. 2013. Zv. 382 (9894). S. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. a kol. Nesteroidné protizápalové lieky a riziko srdcového zlyhania v štyroch európskych krajinách: vnorená prípadová-kontrolná štúdia // BMJ. 2016. Zv. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. a kol. Riziko mŕtvice a NSAID: systematický prehľad observačných štúdií // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Zv. 20(12). S. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. a kol. Cyklooxygenázová selektivita nesteroidných protizápalových liekov a riziko mŕtvice // Arch Intern Med. 2008. Zv. 168(11). S. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nesteroidné protizápalové lieky: účinky na funkciu obličiek // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31 ods. S. 588–598.
25. Fisenko V. Rôzne izoformy cyklooxygenázy, prostaglandínov a aktivity obličiek // Doktor. 2008. Číslo 12. s. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. a kol. Účinok inhibície cyklooxygenázy-2 na funkciu obličiek u starších osôb, ktoré dostávajú diétu s nízkym obsahom soli. Randomizovaná, kontrolovaná štúdia // Ann Intern Med. 2000. Zv. 133. S. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroidné protizápalové lieky a akútne zlyhanie obličiek u starších osôb // Am J Epidemiol. 2000. Zv. 151(5). S. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. a kol. Renálne účinky selektívnej inhibície cyklooxygenázy 2 u normotenzných jedincov s depléciou solí // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. S. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Riziko zlyhania obličiek spojené s užívaním acetaminofénu, aspirínu a nesteroidných protizápalových liekov // N Engl J Med. 1994. Vol. 331 (25). S. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nesteroidné protizápalové lieky a riziko chronického ochorenia obličiek // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115 ods. S. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektívne a neselektívne nesteroidné protizápalové lieky a riziko akútneho poškodenia obličiek // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Zv. 18(10). S. 923–931.

Pre cenovú ponuku: Nasonov E.L. NESTEROIDNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY // Rakovina prsníka. 1999. Číslo 8. P. 9

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú triedou farmakologických látok, ktorých terapeutická aktivita je spojená s prevenciou rozvoja alebo znížením intenzity zápalu. V súčasnosti existuje viac ako 50 liekových foriem líšiacich sa chemickou štruktúrou, klasifikovaných ako NSAID, ktoré sú zase rozdelené do niekoľkých hlavných podtried (tabuľka 1).

N Steroidné protizápalové lieky (NSAID) sú triedou farmakologických látok, ktorých terapeutická aktivita je spojená s prevenciou rozvoja alebo znížením intenzity zápalu. V súčasnosti existuje viac ako 50 liekových foriem líšiacich sa chemickou štruktúrou, klasifikovaných ako NSAID, ktoré sú zase rozdelené do niekoľkých hlavných podtried ( ).
Tabuľka 1. Klasifikácia NSAID

I. Deriváty kyselín
1. Arylkarboxylové kyseliny
Kyselina salicylová: . aspirín . diflunisal . trisalicylát . benorylát . salicylát sodný		Kyselina antranilová (fenamáty) . kyselina flufenamová . kyselina mefenamová . kyselina meklofenámová
2. Arylalkánové kyseliny
Kyselina aryloctová . diklofenak . fenklofenak . alklofenak .fentiazak Kyselina heteroaryloctová . tolmetín . zomepirac . cloperac . ketorolac trimetamín Kyseliny indol/indénoctové . indometacín . sulindak . etodolak . acemetacín		kyselina arylpropiónová . ibuprofén . flurbiprofén . ketoprofén . naproxen . oxaprozin . fenoprofén . fenbufen . suprofén . indoprofén . kyselina tiaprofénová . benoxaprofén . pirprofén
3. Kyselina enolová
Pyrazolidíndióny . fenylbutazón . oxyfenylbutazón . azapropazón . feprazón		Oxycams . piroxikam . izoxikam . sudoxicam . meloxikam
II. Nekyslé deriváty
. proquazon . tiaramid . bufexamak . epirazol . nabumeton		. flurproquazón . flufizón . tinoridín . kolchicín
III. Kombinované lieky
. arthrotek (diklofenak + misoprostol)

NSAID sú jedným z najčastejšie používaných liekov v klinickej praxi. Predpisujú sa približne 20 % hospitalizovaných pacientov trpiacich rôznymi ochoreniami vnútorných orgánov.

Mechanizmus akcie

S výnimkou nabumetónu (prekurzor vo forme bázy) sú NSAID organické kyseliny s relatívne nízkym pH. Vďaka tomu sa aktívne viažu na plazmatické bielkoviny a hromadia sa v mieste zápalu, v ktorom sa na rozdiel od nezapáleného tkaniva pozoruje zvýšenie vaskulárnej permeability a relatívne nízke pH. NSAID sú podobné vo farmakologických vlastnostiach, biologickej aktivite a mechanizmoch účinku.
V roku 1971 J. Vane prvýkrát objavil, že kyselina acetylsalicylová a indometacín v nízkych koncentráciách vykazujú svoje protizápalové analgetické a antipyretické účinky v dôsledku potlačenie aktivity enzýmu COX, podieľajúci sa na biosyntéze PG. Odvtedy názor, že protizápalové a iné účinky NSAID sú primárne spôsobené potlačenie syntézy PG, je všeobecne akceptovaný. Takmer všetky v súčasnosti syntetizované NSAID blokujú COX in vitro ako súčasť komplexu PG-endoperoxidsyntetázy bez toho, aby v menšej miere ovplyvnili aktivitu iných enzýmov zapojených do metabolizmu kyseliny arachidónovej (fosfolipáza A2 lipoxygenáza, izomeráza). Predpokladá sa tiež, že potlačenie syntézy PG môže viesť k rôznym sekundárnym farmakologickým účinkom zisteným u pacientov liečených NSAID, vrátane tých, ktoré sú spojené so zmenami funkcie neutrofilov, T- a B-lymfocytov, syntézy LT , atď. Okrem toho antiprostaglandín Aktivita NSAID vysvetľuje niektoré ich vaskulárne účinky (zníženie intenzity edému a erytému vyvolaného PG), analgetický účinok a príčiny rozvoja závažných nežiaducich reakcií (peptický vred, dysfunkcia krvných doštičiek, bronchospazmus hypertenzia, porucha glomerulárnej filtrácie).
Možné body aplikácie farmakologickej aktivity NVP
.PG syntéza
.LT syntéza
.Vznik superoxidových radikálov
.Uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov
.Aktivácia bunkových membrán:
-enzýmy
-NAPDH oxidácia
- fosfolipázy
-transmembránový transport aniónov
- zachytávanie prekurzorov skleníkových plynov
Agregácia a adhézia neutrofilov
.Funkcia lymfocytov
.RF syntéza
Syntéza cytokínov
.Metabolizmus chrupavky

V posledných rokoch sa však výrazne rozšírili a spresnili predstavy o bodoch aplikácie NSAID pri regulácii syntézy PG. Predtým sa verilo, že COX je jediný enzým, ktorého inhibícia znižuje syntézu PG podieľajúcich sa na rozvoji zápalu a „normálnych“ PG, ktoré regulujú funkciu žalúdka, obličiek a iných orgánov. Nedávno však boli objavené dve izoformy COX (COX-1 a COX-2), ktoré hrajú rôzne úlohy v regulácii syntézy PG. Ako už bolo uvedené, je to COX-2, ktorý reguluje syntézu PG indukovanú rôznymi prozápalovými stimulmi, zatiaľ čo aktivita COX-1 určuje produkciu PG, ktoré sa podieľajú na normálnych fyziologických bunkových reakciách, ktoré nesúvisia s rozvojom zápalu. Predbežné výsledky, doteraz získané iba z experimentov in vitro, ukázali, že niektoré NSAID inhibujú COX-1 a COX-2 rovnako, zatiaľ čo iné boli 10 až 30-krát účinnejšie pri inhibícii COX-1 ako COX-2.
Tieto výsledky, aj keď predbežné, sú veľmi dôležité, pretože pomáhajú vysvetliť charakteristiky farmakologickej aktivity NSAID a dôvody rozvoja niektorých vedľajších účinkov, ktoré sú najcharakteristickejšie pre silné inhibítory COX. V skutočnosti je dobre známe, že PGE 2 a PGI 2 majú ochranný účinok na sliznicu žalúdka, čo súvisí s ich schopnosťou znižovať žalúdočnú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej a zvyšovať syntézu cytoprotektívnych látok. Predpokladá sa, že gastrointestinálne komplikácie NSAID sú spojené so supresiou COX-1. Ďalším cyklooxygenázovým produktom je tromboxán A 2 , inhibícia syntézy NSAID narúša agregáciu krvných doštičiek a podporuje krvácanie. Okrem toho hrajú PG dôležitú úlohu pri regulácii glomerulárnej filtrácie, sekrécie renínu a udržiavaní rovnováhy vody a elektrolytov. Je zrejmé, že inhibícia PG môže viesť k rôznym renálnym dysfunkciám, najmä u pacientov so sprievodnou renálnou patológiou. Predpokladá sa, že práve schopnosť GC selektívne inhibovať COX-2 určuje výrazne nižší výskyt žalúdočných vredov počas liečby týmito liekmi v porovnaní s NSAID a nedostatočný účinok na zrážanie krvi a funkciu obličiek. Nakoniec, inhibícia aktivity cyklooxygenázy môže potenciálne podporiť zmenu metabolizmu kyseliny arachidónovej. kyseliny na dráhe lipoxygenázy, čo spôsobuje hyperprodukciu LT. To vysvetľuje vývoj bronchospazmu a iných okamžitých reakcií z precitlivenosti u niektorých pacientov užívajúcich NSAID. Predpokladá sa, že nadprodukcia LTV4 v žalúdku môže byť jedným z dôvodov rozvoja vaskulárnej zápalovej zložky ulceróznych lézií gastrointestinálneho traktu. Je známe, že LTV4 spôsobuje aktiváciu a hypersekréciu leukocytovej adhéznej molekuly CD11b/CD18. Protilátky proti CD11b/CD18 sú zároveň schopné zabrániť vzniku žalúdočných vredov vyvolaných NSAID. Z týchto pozícií môžeme dobre vysvetliť silný preventívny účinok syntetických PG série E1 na gastropatiu vyvolanú NSAID. Je známe, že PGE1 má schopnosť potlačiť aktiváciu neutrofilov, zabrániť adhézii neutrofilov k EC stimulovaným NSAID a inhibovať syntézu LTV4 neutrofilmi.
Vo všeobecnosti všetky tieto výsledky vytvárajú teoretický základ pre cielený vývoj nových chemických zlúčenín schopných selektívne inhibovať COX-2, čo nám umožní priblížiť sa k tvorbe liekov s vyššou protizápalovou aktivitou a nízkou toxicitou.
Tabuľka 2. Odporúčané dávky NSAID pri reumatických ochoreniach

Droga	Rozsah dávky (mg/deň)	Frekvencia podávania počas dňa
Kyselina acetylsalicylová:
aspirín	1000 - 6000	2 - 4
Cholín magnézium salicylát	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
meklofenamát sodný	200 - 400
kyselina arylalkánová:
ibuprofén	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofén	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofén	100 - 400	3 - 4
diklofenak	75 - 150	2 - 3
flurbiprofén	100 - 300	2 - 3
naproxen	250 - 1500
Indol/kyselina indenoctová:
indometacín	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolak	600 - 120	3 - 4
Kyselina heteroaryloctová:
tolmetín	800 - 1600	4 - 6
ketorolac	15 - 150
Kyselina enolová:
fenylbutazón	200 - 800	1 - 4
piroxikam	20 - 40
Naftylalkanóny:
nabumeton	1000 - 2000	1 - 2
Kyselina oxazolpropiónová:
oxaprozin	600 - 1200

Jedným z prvých NSAID, ktorý má vyššiu selektivitu pre COX-2, je nimesulid (mesulid). Takmer všetky nové selektívne inhibítory COX-2, ktoré sa v súčasnosti vyvíjajú (NS-398, CGP-28238 alebo flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 a T-614), sú chemickými analógmi nimesulidu. Nimesulid má približne 1,3 - 2,512 krát vyššiu aktivitu proti COX-2 ako COX-1. Toto liečivo má schopnosť inhibovať aktivitu COX-2 časovo závislým spôsobom za vzniku sekundárneho, pomaly disociujúceho, stabilného („sekundárneho“) komplexu enzým-inhibítor, zatiaľ čo pre COX-1 vykazuje kompetitívnu, reverzibilnú aktivitu inhibítora COX. Táto jedinečná vlastnosť nimesulidu je v konečnom dôsledku dôležitým faktorom určujúcim vyššiu selektivitu lieku na COX-2 ako na COX-1.
Optimálna dávka lieku u pacientov s osteoartrózou, ako aj poškodením mäkkých tkanív je 100 mg 2-krát denne, rovnako účinná ako piroxikam (20 mg/deň), naproxén (500 - 10 00 mg/deň), diklofenak (150 mg/deň), etodolak (600 mg/deň).
Výskyt nežiaducich účinkov nimesulidu je 8,87 %, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich iné NSAID dosahuje 16,7 %.
Pri analýze 22 939 pacientov s osteoartrózou liečených nimesulidom v dávke 100 – 400 mg/deň počas 5 – 21 dní (v priemere 12 dní) sa teda pozoroval celkový výskyt nežiaducich účinkov, najmä z gastrointestinálneho traktu. iba 8,2 % prípadov. Rozvoj nežiaducich účinkov bol zároveň základom pre prerušenie liečby len v 0,2 % a neboli zaznamenané žiadne závažné anafylaktické reakcie ani komplikácie z tráviaceho traktu (vredy, krvácanie). Je pozoruhodné, že frekvencia vedľajších účinkov u pacientov starších ako 60 rokov sa nelíšila od frekvencie v bežnej populácii pacientov. V analýze výsledkov 151 klinických štúdií nimesulidu bol výskyt vedľajších účinkov 7,1 % a nelíšil sa od výskytu v skupine s placebom. Liek extrémne zriedkavo spôsobuje zvýšený bronchospazmus u pacientov užívajúcich antiasmatické lieky. Vo všeobecnosti je nimesulid veľmi dobre tolerovaný pacientmi s bronchiálnou astmou a precitlivenosťou na aspirín alebo iné NSAID.
Tabuľka 3. Priemerný polčas rôznych NSAID

Droga	Polčas rozpadu, h
Krátkodobé:
aspirín	0,25 (0,03)
diklofenak	1,1 (0,2)
etodolak	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofén	2,5 (0,5)
kyselina flufenamová	1,4; 9,0
flurbiprofén	3,8 (1,2)
ibuprofén	2,1 (0,3)
indometacín	4,6 (0,7)
ketoprofén	1,8 (0,4)
pirprofén	3,8; 6,8
kyselina tiaprofénová	3,0 (0,2)
tolmetín	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Dlhotrvajúci:
azapropazón	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufen	11,0
Nabumethon	26 (5)
naproxén	14 (2)
oxaprozin	58 (10)
fenylbutazón	68 (25)
piroxikam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
Tenoxicam	60 (11)
Salicyláty	2 - 15**
Poznámka. Smerodajná odchýlka je uvedená v zátvorkách; jedna hviezdička - dvojfázová eliminácia; dve hviezdičky – eliminácia je závislá od dávky.

V posledných rokoch sa ukázalo, že hypotéza prostaglandínov uspokojivo zodpovedá terapeutickým účinkom len nízkych dávok NSAID, ale nedokáže úplne vysvetliť mechanizmy účinku vysokých dávok liekov. Ukázalo sa, že protizápalová a analgetická aktivita NSAID často nekoreluje s ich schopnosťou potlačiť syntézu PG. Napríklad „protizápalová“ dávka aspirínu je oveľa vyššia ako dávka potrebná na potlačenie syntézy PG a salicylát sodný a iné neacetylované salicyláty, ktoré veľmi slabo potláčajú aktivitu COX, nie sú v protizápalovej aktivite horšie ako NSAID. , ktoré sú silnými inhibítormi syntézy PG (Multicecer salicilateaspirin Compare Study group, 1989). Predpokladá sa, že práve tieto vlastnosti určujú nižšiu toxicitu neacetylovaných salicylátov vo vzťahu ku gastrointestinálnemu traktu, nedostatočný účinok na krvné doštičky a dobrú znášanlivosť týchto liečiv aj u pacientov s precitlivenosťou na aspirín. Niektoré toxické reakcie, ako je hepatitída, neurologické poruchy (tinitus, depresia, meningitída, zmätenosť), intersticiálna nefritída, tiež pravdepodobne nesúvisia s mechanizmami účinku NSAID závislými od PG.
Účinky NSAID, o ktorých sa nepredpokladá, že priamo súvisia s ich antiprostaglandínovou aktivitou, zahŕňajú nasledovné:
1) potlačenie syntézy prosteoglykánu bunkami kĺbovej chrupavky;
2) potlačenie periférneho zápalu v dôsledku centrálnych mechanizmov;
3) zvýšená proliferácia T-buniek a syntéza IL-2 lymfocytmi;
4) potlačenie aktivácie neutrofilov;
5) zhoršenie adhezívnych vlastností neutrofilov sprostredkované CD11b/CD 18.
Predovšetkým sa ukázalo, že kyselina acetylsalicylová a sodná soľ salicylovej (ale nie indometacín) potláčajú rozvoj zápalového edému končatín pri podávaní liekov do laterálnej komory mozgu. Nie je to spôsobené systémovými antiprostaglandínovými účinkami, pretože podobné dávky salicylátov a indometacínu v krvnom obehu nemali protizápalový účinok. Tieto údaje naznačujú, že salicyláty môžu potláčajú neurogénne (centrálne) mechanizmy rozvoja periférneho zápalu. Podľa K.K. Wu a kol. (1991), salicyláty potláčajú IL-1-indukovanú expresiu COX génu v EC kultúre. Okrem toho majú niektoré NSAID za určitých experimentálnych podmienok schopnosť zvýšiť proliferatívnu aktivitu T-lymfocytov a syntézu IL-2, čo je spojené so zvýšením hladiny vnútrobunkového vápnika, a tiež potlačiť chemotaxiu a agregáciu. neutrofilov, tvorbu kyseliny chlórnej a superoxidových radikálov leukocytmi a potláčajú aktivitu fosfolipázy C a syntézy IL-1 monocytmi. Súčasne stabilný analóg PGE1 misoprostol zvyšuje inhibičný účinok NSAID na aktiváciu neutrofilov.
Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom týchto farmakologických účinkov NSAID, nie sú úplne jasné. Predpokladá sa, že sú aniónové lipofilné molekuly, NSAID môžu preniknúť cez fosfolipidovú dvojvrstvu a zmeniť viskozitu biomembrán. To zase narúša normálne interakcie medzi membránovými proteínmi a fosfolipidmi a zabraňuje bunkovej aktivácii leukocytov v počiatočných štádiách zápalu. Tento efekt je možné realizovať vďaka prerušenie prenosu aktivačných signálov na úrovni proteínu viažuceho guanozíntrifosfát(G proteín). Je známe, že G proteín hrá dôležitú úlohu pri regulácii aktivácie leukocytov pod vplyvom anafylotoxínu (C5a) a chemotaktického peptidu formyl-metionín-leucín-fenylalanínu (FMLP). Väzba týchto ligandov na špecifické membránové receptory leukocytov vedie k zmene ich konformácie. Konformačné preskupenie sa prenáša cez membránu na G proteín, v dôsledku čoho získava schopnosť viazať intracelulárny guanozíntrifosfát. To vedie k zmenám v konformácii G proteínu, ktoré indukujú aktiváciu fosfolipázy A2 a C a generovanie sekundárnych poslov (diacylglycerol, kyselina arachidónová, inozitoltrifosfát) nevyhnutných na realizáciu funkčnej aktivity leukocytov. Experimentálne štúdie ukázali, že NSAID sú schopné blokovať väzbu guanozíntrifosfátu na G proteín, čo vedie k odstráneniu chemotaktických účinkov C5a a FMLP a k potlačeniu bunkovej aktivácie. Kyselina arachidónová, uvoľnená z membránových fosfolipidov počas bunkovej aktivácie, zase zvyšuje väzbu guanozíntrifosfátu na G proteín, to znamená, že má opačný účinok ako NSAID.
Ak teda vezmeme do úvahy údaje uvedené vyššie, možno predpokladať, že protizápalový účinok NSAID je sprostredkovaný dvomi nezávislými mechanizmami: nízkymi koncentráciami NSAID, ktoré interagujú s komplexom arachidonát-COX, zabraňujú tvorbe stabilných PG a pri vysokých (protizápalových) koncentráciách blokujú asociáciu arachidonátu s G-proteínom a tým potláčajú bunkovú aktiváciu.
Nedávno E. Kopp a S. Ghosh (1994) objavili nový molekulárny mechanizmus účinku NSAID, ktorý môže byť najdôležitejší pri realizácii protizápalovej a imunomodulačnej aktivity týchto liečiv. Ukázalo sa, že kyselina salicylová a aspirín v terapeutických koncentráciách potlačiť aktiváciu transkripčného faktora(NF-kB) v T lymfocytoch. Je známe, že NF-kB je indukovateľný transkripčný faktor prítomný v cytoplazme eukaryotických buniek, ktorý sa aktivuje vplyvom rôznych prozápalových stimulov (bakteriálny lipopolysacharid, IL-1, TNF atď.). Tieto aktivačné signály vedú k translokácii NF-kB z cytoplazmy do jadra, kde sa NF-kB viaže na DNA a reguluje transkripciu niekoľkých génov, z ktorých väčšina kóduje syntézu molekúl podieľajúcich sa na rozvoji zápalu a imunitných reakcií. ; cytokíny (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) a bunkové adhézne molekuly (medzibunková adhézna molekula 1 (ICAM-1), endotelovo-leukocytová adhézna molekula-1, vaskulárna adhézna molekula-1 (VCAM-1) Je pozoruhodné, že GC a CsA majú podobný mechanizmus účinku, čo nám umožňuje prehodnotiť terapeutické možnosti použitia NSAID.
Takmer všetky NSAID majú schopnosť znižovať bolesť v koncentráciách nižších, než je potrebné na potlačenie zápalu. Predtým sa verilo,že keďže PG zosilňujú odpoveď na bolesť vyvolanú bradykinínom, inhibícia ich syntézy je jedným z hlavných mechanizmov analgetických účinkov NSAID. Na druhej strane existujú dôkazy o účinku NSAID na centrálne mechanizmy nesúvisiacej bolesti s inhibíciou syntézy PG. Napríklad acetomenofén má veľmi vysokú analgetickú aktivitu, napriek nedostatku schopnosti inhibovať aktivitu COX.
NSAID účinne potláčajú horúčku u ľudí a pokusných zvierat. Je známe, že mnohé cytokíny, vrátane IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, makrofágový zápalový proteín 1 a IF- a majú endogénnu pyrogénnu aktivitu a IL-2 a IF-g môžu vyvolať horúčku zvýšením syntézy jedného alebo viacerých vyššie uvedených cytokínov. Keďže rozvoj horúčky je spojený so syntézou PG indukovanou prozápalovými cytokínmi, predpokladá sa, že antipyretický účinok NSAID je spôsobený ich anticytokínovou a antiprostaglandínovou aktivitou.
Pod vplyvom aspirínu a v oveľa menšej miere aj iných NSAID je oslabená odpoveď agregácie krvných doštičiek na rôzne trombogénne podnety, vrátane kolagénu, norepinefrínu, ADP a arachidátu. Je to spôsobené tým, že v krvných doštičkách aspirín blokuje syntézu tromboxánu A2 , ktorý má vazokonstrikčnú aktivitu a podporuje agregáciu krvných doštičiek. Mechanizmus účinku aspirínu na syntézu tromboxánu A 2 určuje sa ireverzibilnou acetyláciou serínových zvyškov (Ser 529) a potlačením aktivity COX a hydroperoxidu, nevyhnutných pre syntézu tromboxánu A 2 . Predpokladá sa, že okrem antiagregačného účinku môže mať aspirín v mechanizmoch zrážania krvi aj ďalšie body aplikácie: potlačenie syntézy koagulačných faktorov závislých od vitamínu K, stimuláciu fibrinolýzy a potlačenie lipoxygenázovej dráhy metabolizmu arachidónie v krvných doštičiek a leukocytov. Zistilo sa, že krvné doštičky sú obzvlášť citlivé na aspirín: jedna dávka 100 mg aspirínu vedie k zníženiu sérovej koncentrácie tromboxánu B2 (produkt hydrolýzy tromboxánu A 2)o 98 % v priebehu 1 hodiny a len 30 mg denne účinne inhibuje syntézu tromboxánu. Antitrombogénny účinok aspirínu je zároveň obmedzený schopnosťou potlačiť tvorbu prostacyklínu (PGI2), ktorý má opačný účinok na cievny tonus a stav krvných doštičiek ako tromboxán A 2 . Na rozdiel od krvných doštičiek sa však syntéza EC prostacyklínu po užití aspirínu veľmi rýchlo obnoví. Toto všetko spolu vytvorilo predpoklady na použitie aspirínu na prevenciu trombotických porúch pri rôznych ochoreniach.

Klinická aplikácia

V reumatológii sa NSAID najčastejšie používajú z nasledujúcich dôvodov: indikácie:

Okrem toho sa NSAID často používajú na zníženie závažnosti menštruačných kŕčov; prispievajú k rýchlejšiemu uzavretiu ductus arteriosus; NSAID našli uplatnenie pri zápalových oftalmologických ochoreniach, šoku, paradentóze, športových úrazoch a liečbe komplikácií chemoterapie malígnych novotvarov. Existujú správy o antiproliferatívnom účinku aspirínu a NSAID na črevnú sliznicu, čo umožnilo diskutovať o potenciálnej možnosti ich použitia u pacientov s malígnymi novotvarmi hrubého čreva. Podľa F.M. Giardello a kol. (1993), sulindak potláča rozvoj adenomatóznej črevnej polypózy. Nedávno bola objavená klinická účinnosť indometacínu pri Alzheimerovej chorobe. NSAID sú obzvlášť široko používané pri liečbe migrény. Predpokladá sa, že sú liečbou voľby u pacientov so stredne závažnými alebo závažnými záchvatmi migrény. Napríklad v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii sa ukázalo, že naproxén významne znižuje závažnosť a trvanie bolestí hlavy a fotofóbie a že je v tomto ohľade účinnejší ako ergotamín. Aspirín a iné NSAID majú podobný účinok. Na dosiahnutie výraznejšieho účinku proti nevoľnosti a vracaniu sa odporúča kombinovať NSAID s metoklopramidom, čo urýchľuje vstrebávanie liečiv. Na rýchle zmiernenie záchvatov migrény sa odporúča použiť ketorolac, ktorý sa môže podávať parenterálne. Predpokladá sa, že účinnosť NSAID pri migréne je spojená s ich schopnosťou, potlačením syntézy PG, znížiť intenzitu neurogénneho zápalu alebo, interferenciou so serotonínom, znížiť závažnosť vaskulárneho spazmu.
Napriek podobnosti v chemických vlastnostiach a základných farmakologických účinkoch rôznych NSAID sa u jednotlivých pacientov s rovnakým ochorením (napríklad RA) alebo s rôznymi reumatickými ochoreniami pozorujú významné rozdiely v „odpovedi“ na konkrétny liek. V skutočnosti sa na úrovni populácie nezistili žiadne významné rozdiely medzi aspirínom a inými NSAID pri RA, ale byť zrejmé pri analýze účinnosti rôznych NSAID u jednotlivých pacientov. To diktuje potrebu individuálny výber NSAID pre každého pacienta.
Výber NSAID je zvyčajne empirický a do značnej miery sa zakladá na osobnej skúsenosti lekára a predchádzajúcej skúsenosti pacienta. Existuje názor na vhodnosť používania najmenej toxických liekov na začiatku liečby, medzi ktoré patria predovšetkým deriváty kyseliny propiónovej. Je potrebné postupne titrovať dávku Nesteroidné protizápalové lieky, kým nebudú účinné, ale nepresiahnu maximálne prípustné, po dobu 1 - 2 týždňov a ak nie je účinok, skúste použiť iné alebo iné lieky. Predpisovanie jednoduchých analgetík (paracetamol) môže znížiť potrebu NSAID. Odporúčané dávky v klinickej praxi najpoužívanejších NSAID sú uvedené v .
Rozdiely medzi NSAID sú obzvlášť zreteľné pri porovnaní ich klinickej účinnosti u pacientov s rôznymi reumatickými ochoreniami. Napríklad pri dne sú všetky NSAID účinnejšie ako tolmetín a pri ankylozujúcej spondylitíde sú indometacín a iné NSA účinnejšie ako apriín.
Možné dôvody rôznej klinickej účinnosti NSA a spektra toxických reakcií u jednotlivých pacientov s rôznymi reumatickými ochoreniami, ako aj praktické odporúčania pre užívanie NSA, boli nedávno zhrnuté v prehľadoch D.E. Furst (1994) a P.M. Brooks (1993).
Dôležitou charakteristikou NSAID je plazmatický polčas ( ).
V závislosti od polčasu rozpadu sa NSAID delia do dvoch hlavných kategórií: krátkodobé s polčasom nie dlhším ako 4 hodiny a dlhodobé s polčasom rozpadu 12 hodín alebo viac. Je však potrebné mať na pamäti, že kinetické parametre NSAID v synoviálnej tekutine a tkanive sa môžu výrazne líšiť od parametrov v sére, v takom prípade sú rozdiely medzi NSAID v polčase v synovii menej významné ako v krvnom obehu. V tomto prípade synoviálna koncentrácia liekov s dlhodobým účinkom koreluje so sérovou hladinou a pri užívaní liekov s krátkym účinkom je spočiatku nízka, ale potom sa výrazne zvyšuje a môže prekročiť koncentráciu v sére. To pomáha vysvetliť dlhotrvajúcu klinickú účinnosť liekov s krátkou životnosťou. Napríklad existujú dôkazy, že pri RA je ibuprofén dvakrát denne rovnako účinný ako ibuprofén 4-krát denne, napriek veľmi krátkemu polčasu ibuprofénu v plazme.
Prijaté údaje o rôzne farmakologické vlastnosti ľavotočivých (S) a pravotočivých (R) izomérov NSAID. Napríklad ibuprofén je recemická zmes ľavostranných a pravotočivých izomérov, pričom R-izomér určuje hlavne analgetický potenciál lieku. S-forma flurbiprofénu vykazuje silnú analgetickú aktivitu, ale slabo potláča syntézu PG a R-izomér má naopak vyššiu protizápalovú aktivitu. Tieto údaje môžu v budúcnosti stimulovať vývoj silnejších a selektívnejších NSAID, ale v súčasnosti nie je jasný klinický význam existencie rôznych enantiomérnych foriem NSAID.
Na tom záleží viac schopnosť viazať proteíny NSAID. Je známe, že všetky NSAID (okrem piroxikamu a salicylátov) sa viažu na albumín z viac ako 98 %. Klinický význam tejto vlastnosti NSAID spočíva v tom, že rozvoj hypoalbuminémie, zlyhania pečene alebo obličiek si vyžaduje predpisovanie menších dávok liekov.
Počas procesu liečby je potrebné vziať do úvahy denné výkyvy závažnosti klinických príznakov a zápalovej aktivity ochorenia. Napríklad pri RA sa maximálna intenzita stuhnutosti, bolesti kĺbov a znížená sila stisku ruky pozoruje ráno, zatiaľ čo pri osteoartróze sa symptómy zintenzívňujú večer. Existujú dôkazy, že pri RA má užívanie flurbiprofénu v noci silnejší analgetický účinok ako ráno, popoludní alebo popoludní a večer. Pacientom s artrózou, u ktorých je intenzita bolesti maximálna večer a skoro ráno, je vhodnejšie predpísať dlhodobo pôsobiaci indometacín pred spaním. Je pozoruhodné, že tento rytmus podávania viedol k významnému zníženiu výskytu vedľajších účinkov. Synchronizácia predpisovania NSAID s rytmom klinickej aktivity teda môže zvýšiť účinnosť liečby, najmä liekmi s krátkym polčasom rozpadu.

Najdôležitejším mechanizmom účinku NSAID je nepochybne schopnosť inhibovať COX, enzým, ktorý katalyzuje premenu voľných polynenasýtených mastných kyselín (napríklad kyseliny arachidónovej) na prostaglandíny (PG), ako aj iných eikosanoidov – tromboxánov (TrA2 ) a prostacyklínu (PG-I2) (obr. 1). Bolo dokázané, že prostaglandíny majú rôzne biologické aktivity:

a) sú mediátory zápalovej reakcie: hromadia sa v mieste zápalu a spôsobujú lokálnu vazodilatáciu, edém, exsudáciu, migráciu leukocytov a iné účinky (hlavne PG-E2 a PG-I2);

b) senzibilizovať receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické účinky, znižujúce prah citlivosti;

V) zvýšiť citlivosť hypotalamických termoregulačných centier na pôsobenie endogénnych pyrogénov (interleukín-1 atď.), ktoré sa tvoria v tele pod vplyvom mikróbov, vírusov, toxínov (hlavne PG-E2);

G) hrajú dôležitú fyziologickú úlohu pri ochrane sliznice gastrointestinálneho traktu(zvýšená sekrécia hlienu a alkálií; zachovanie celistvosti endotelových buniek vo vnútri mikrociev sliznice, napomáhanie k udržaniu prietoku krvi v sliznici; zachovanie celistvosti granulocytov a tým zachovanie štrukturálnej celistvosti sliznice);

d) ovplyvňujú funkciu obličiek: spôsobujú vazodilatáciu, udržiavajú prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvyšujú uvoľňovanie renínu, vylučovanie sodíka a vody a podieľajú sa na homeostáze draslíka.

Obr.1. "Kaskáda" metabolických produktov kyseliny arachidónovej a ich hlavné účinky.

Poznámka: * – LT-S 4, D 4, E 4 sú hlavné biologické zložky pomaly reagujúcej látky anafylaxie MRS-A (SRS-A).

V posledných rokoch sa zistilo, že existujú aspoň dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré sú inhibované NSAID. Prvý izoenzým - COX-1 - riadi produkciu PG, ktoré regulujú integritu sliznice gastrointestinálneho traktu, funkciu krvných doštičiek a prietok krvi obličkami, a druhý izoenzým - COX-2 - sa podieľa na syntéze PG. počas zápalu. Okrem toho COX-2 za normálnych podmienok chýba, ale tvorí sa pod vplyvom určitých tkanivových faktorov, ktoré iniciujú zápalovú odpoveď (cytokíny a iné). V tejto súvislosti sa predpokladá, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie sú spôsobené inhibíciou COX-1. Pomer aktivity NSAID v zmysle blokovania COX-1/COX-2 nám umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota nižšia, tým je liek selektívnejší pre COX-2, a tým je menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107.

Najnovšie údaje naznačujú, že NSAID nielen inhibujú metabolizmus cyklooxygenázy, ale tiež aktívne ovplyvňujú syntézu PG spojenú s mobilizáciou Ca v hladkých svaloch. Butadión teda inhibuje premenu cyklických endoperoxidov na prostaglandíny E2 a F2 a fenamáty môžu tiež blokovať príjem týchto látok v tkanivách.

Dôležitú úlohu v protizápalovom účinku NSAID hrá ich vplyv na metabolizmus a bioúčinky kinínov. V terapeutických dávkach indometacín, ortofén, naproxén, ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (ASA) znižujú tvorbu bradykinínu o 70 – 80 %. Tento účinok je založený na schopnosti NSAID poskytnúť nešpecifickú inhibíciu interakcie kalikreínu s kininogénom s vysokou molekulovou hmotnosťou. NSAID spôsobujú chemickú modifikáciu komponentov kininogenéznej reakcie, v dôsledku čoho je v dôsledku stérických zábran narušená komplementárna interakcia proteínových molekúl a nedochádza k účinnej hydrolýze vysokomolekulárneho kininogénu kalikreínom. Zníženie tvorby bradykinínu vedie k inhibícii aktivácie a-fosforylázy, čo vedie k zníženiu syntézy kyseliny arachidónovej a v dôsledku toho k prejavom účinkov jej metabolických produktov, znázornených na obr. 1.

Rovnako dôležitá je schopnosť NSAID blokovať interakciu bradykinínu s tkanivovými receptormi, čo vedie k obnove narušenej mikrocirkulácie, zníženiu predĺženia kapilár, zníženiu výťažnosti tekutej časti plazmy, jej proteínov, pro- zápalových faktorov a vytvorených prvkov, čo nepriamo ovplyvňuje vývoj ďalších fáz zápalového procesu. Keďže kalikreín-kinínový systém hrá najdôležitejšiu úlohu pri rozvoji akútnych zápalových reakcií, najväčšia účinnosť NSAID sa pozoruje v skorých štádiách zápalu v prítomnosti výraznej exsudatívnej zložky.

Osobitný význam v mechanizme protizápalového účinku NSAID má inhibícia uvoľňovania histamínu a serotonínu, blokáda tkanivových reakcií na tieto biogénne amíny, ktoré hrajú významnú úlohu v zápalovom procese. Intramolekulárna vzdialenosť medzi reakčnými centrami v molekule antiflogistík (zlúčeniny ako butadión) sa blíži vzdialenostiam v molekule zápalových mediátorov (histamín, serotonín). To dáva dôvod predpokladať možnosť kompetitívnej interakcie uvedených NSAID s receptormi alebo enzýmovými systémami zapojenými do procesov syntézy, uvoľňovania a transformácie týchto látok.

Ako bolo uvedené vyššie, NSAID majú membránu stabilizujúci účinok. Antiflogistiká naviazaním na G-proteín v bunkovej membráne ovplyvňujú prenos membránových signálov cez ňu, potláčajú transport aniónov a ovplyvňujú biologické procesy závislé od všeobecnej pohyblivosti membránových lipidov. Svoj membránovo-stabilizačný účinok realizujú zvýšením mikroviskozity membrán. Nesteroidné protizápalové lieky, ktoré prenikajú cez cytoplazmatickú membránu do bunky, ovplyvňujú aj funkčný stav membrán bunkových štruktúr, najmä lyzozómov, a zabraňujú prozápalovému účinku hydroláz. Boli získané údaje o kvantitatívnych a kvalitatívnych charakteristikách afinity jednotlivých liečiv k proteínovým a lipidovým zložkám biologických membrán, čo môže vysvetliť ich membránový účinok.

Jedným z mechanizmov poškodenia bunkových membrán je oxidácia voľnými radikálmi. Voľné radikály vznikajúce počas peroxidácie lipidov hrajú dôležitú úlohu pri vzniku zápalu. Preto inhibíciu peroxidácie v membránach NSAID možno považovať za prejav ich protizápalového účinku. Je potrebné vziať do úvahy, že jedným z hlavných zdrojov tvorby voľných radikálov sú metabolické reakcie kyseliny arachidónovej. Jednotlivé metabolity jeho kaskády spôsobujú hromadenie polymorfonukleárnych neutrofilov a makrofágov v mieste zápalu, ktorých aktivácia je sprevádzaná aj tvorbou voľných radikálov. NSAID tým, že fungujú ako lapače týchto zlúčenín, ponúkajú možnosť nového prístupu k prevencii a liečbe poškodenia tkaniva spôsobeného voľnými radikálmi.

V posledných rokoch sa výrazne rozvinul výskum účinku NSAID na bunkové mechanizmy zápalovej odpovede. NSAID znižujú migráciu buniek do miesta zápalu a znižujú ich flogogénnu aktivitu a účinok na polymorfonukleárne neutrofily koreluje s inhibíciou lipoxygenázovej dráhy oxidácie kyseliny arachidónovej. Táto alternatívna cesta premeny kyseliny arachidónovej vedie k tvorbe leukotriénov (LT) (obr. 1), ktoré spĺňajú všetky kritériá pre zápalové mediátory. Benoxaprofén má schopnosť ovplyvňovať 5-LOG a blokovať syntézu LT.

Menej skúmaný bol vplyv NSAID na bunkové elementy neskorého štádia zápalu – mononukleárne bunky. Niektoré NSAID znižujú migráciu monocytov, ktoré produkujú voľné radikály a spôsobujú deštrukciu tkaniva. Hoci významná úloha bunkových elementov pri rozvoji zápalovej odpovede a terapeutickom účinku protizápalových liekov je nepochybná, mechanizmus účinku NSAID na migráciu a funkciu týchto buniek čaká na objasnenie.

Existuje predpoklad uvoľňovania prirodzených protizápalových látok NSAID z komplexu s plazmatickými proteínmi, ktorý vychádza zo schopnosti týchto liekov vytesniť lyzín z jeho spojenia s albumínom.