Ako fungujú niektoré penicilínové lieky? Vlastnosti a použitie tabliet penicilínu

V poli vojaci hromadne umierali na zdanlivo jednoduché infekcie a ľudstvo bolo čoraz bližšie k vyriešeniu problému. Sovietske aj anglické laboratóriá uskutočnili výskum zelenej plesne nazývanej Penicillium notatum. Najprv sa zistila jeho schopnosť ničiť stafylokoky v bunkovej kultúre, potom sa izolovali významné množstvá prvého penicilínu z kultúry Penicillium notatum v čistej forme a postupom času sa prakticky neobmedzené množstvá benzylpenicilínu stali dostupnými pre klinické použitie.

Penicilín je základom takých liekov, ako sú antibiotiká. Aj dnes, keď ľudstvo pozná širokú škálu jeho derivátov a alternatívnych antibiotík, užívanie penicilínu stále populárne.

O čom dnes vieme užívanie penicilínu, o tomto „prvorodencovi“ antibakteriálnej terapie? Ako pôsobí na ľudský organizmus? Prečo je to také relevantné? A kedy je lepšie na to zabudnúť a uchýliť sa k ďalším výdobytkom antibakteriálnej liečby?

Popis penicilínov

Ak sa v polovici dvadsiateho storočia penicilín nazýval liečivá látka izolovaná zo zelenej plesne Penicillium notatum, potom sa veda nezastavila. Dnes sú penicilíny celou skupinou beta-laktámových antibiotík, na výrobe ktorých sa podieľa široká škála plesní rovnakého rodu, ako aj niektoré polosyntetické činidlá. . Výsledná liečivá látka je účinná proti väčšine gram-pozitívnych a niektorým gram-negatívnym mikroorganizmom. Beta-laktámové antibiotiká okrem penicilínov následne zahŕňali cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy. Ide o najväčšiu skupinu antimikrobiálnych činidiel používaných v klinickej praxi, ktorá je spojená vďaka prítomnosti štvorčlenného beta-laktámového kruhu v štruktúre molekúl látky.

V klasifikácii antibiotík zaujímajú penicilíny tieto pozície:

• mechanizmom účinku - inhibítory syntézy bunkovej steny mikroorganizmov;
• chemickou štruktúrou - beta-laktámy;
• podľa typu účinku na mikrobiálnu bunku - baktericídny;
• podľa spektra antimikrobiálneho účinku - aktívne proti grampozitívnym a gramnegatívnym kokom (stafylokoky, streptokoky, meningokoky, gonokoky), niektorým grampozitívnym mikróbom (korynebaktérie, klostrídie) a spirochétám; polosyntetické penicilíny sú širokospektrálne liečivá.

Penicilíny sú medzi sebou rozdelené takto:

• prírodné penicilíny - aktívne proti grampozitívnym baktériám a kokom
• benzylpenicilíny,
• bicilíny,
• fenoxymetylpenicilín;
• izoxazolenicilíny – účinné hlavne proti stafylokokom
• oxacilín sa používa proti stafylokokom tvoriacim penicilinázu, ktoré sú odolné voči prírodným penicilínom a odolné voči iným antibiotikám
• kloxacilín,
• flukloxacilín;
• amidinopenicilíny - aktívne proti gramnegatívnym enterobaktériám
• amdinocilín,
• pivamdinocilín,
• bakamdinocilín,
• acidocilín;
• aminopenicilíny – hodnotené ako širokospektrálne
• ampicilín,
• amoxicilín,
• talampicilín,
• bacampicilín,
• pivaampicilín;
• karboxypenicilíny - účinné proti Pseudomonas aeruginosa a indol-pozitívnym druhom Proteus
• karbenicilín,
• karfecilín,
• karindacilín,
• tikarcilín;
• Ureidopenicilíny - sú ešte aktívnejšie proti Pseudomonas aeruginosa, používajú sa aj proti Klebsiella spp.
• azlocilín,
• mezlocilín,
• piperacilín.

Mechanizmus účinku penicilínu

Základom je mechanizmus účinku lieku užívanie penicilínu. Žiadne liečivo sa nepoužíva na vyvolanie novej biochemickej reakcie alebo fyziologického procesu. Úlohou lieku je stimulovať, napodobňovať, inhibovať alebo úplne blokovať pôsobenie vnútorných sprostredkovateľov zodpovedných za signály medzi rôznymi orgánmi a systémami prostredníctvom biologických substrátov.

Penicilíny sa teda podieľajú najmä na syntéze bunkovej steny, presnejšie na syntéze glykopeptidu. Ide o veľmi zložitý biochemický proces, ktorého narušenie spôsobuje lýzu buniek alebo vznik oblastí bez bunkovej steny. Je to niečo podobné ako pri pestovaní mikroorganizmov bez esenciálnych aminokyselín, predovšetkým bez lyzínu alebo jeho prekurzora, kyseliny diaminopimelovej.

Ako beta-laktámové antibiotikum má penicilín schopnosť interferovať so syntézou glykopeptidov a spôsobiť lýzu exponovanej cytoplazmy a bunkovú smrť. To je základom mechanizmu účinku penicilínu.

Použitie penicilínu zabraňuje mikróbom budovať bunkové steny, čím blokuje konečnú fázu syntézy bakteriálnej steny.

Účinok penicilínu sa hodnotí ako baktericídny a bakteriostatický. Preukazuje účinnosť vo vzťahu k:

• streptokoky,
• gonokok,
• pneumokok,
• meningokok,
• patogény tetanu,
• patogény antraxu,
• pôvodcovia plynatej gangrény,
• pôvodcovia záškrtu,
  
• niektoré kmene patogénnych stafylokokov,
• niektoré kmene Proteus.

Je zbytočné používať penicilín v súvislosti s:

• baktérie entero-týfus-dyzenterickej skupiny,
• patogény čierneho kašľa,
• Mycobacterium tuberculosis,
• Friedlander palice,
• Pseudomonas aeruginosa a tak ďalej.

Indikácie pre použitie penicilínu

Bolo teda pomenované, proti ktorým mikroorganizmom sú penicilíny aktívne, ale aké choroby dokážu vyliečiť? Ich zoznam tvorí:

• sepsa,
• septická endokarditída ,
• pneumokokové, meningokokové, gonokokové a iné infekcie, často rozsiahle a hlboko lokalizované,
• lobárna a fokálna pneumónia,
• pleuropulmonálne procesy, najmä purulentná pleuristika,
• veľkých rán, ťažkých popálenín a v období po operáciách na prevenciu komplikácií,
• furunkulóza,
• mozgové abscesy a purulentná meningitída,
• kvapavka,
• syfilis,
• sykóza,
• zápal oka a ucha, zápal stredného ucha,
• cholecystitída,
• cholangitída,
• reuma,
• pupočná sepsa, septikopyémia a septicko-toxické ochorenia u novorodencov a dojčiat,
• šarlach,
• záškrtu.

V závislosti od predpokladaného miesta infekčného agens užívanie penicilínu predpísané intramuskulárne, subkutánne a intravenózne. Tiež sa praktizuje podávanie lieku do dutiny, miechového kanála alebo sublingválne. Použitie penicilínu môže byť vo forme inhalácií, výplachov, výplachov, kvapiek do očí a nosa.

Obzvlášť účinný je intramuskulárny užívanie penicilínu. Takže rýchlo vstúpi do krvi, kde sa po 30-60 minútach zistí vrchol. potom šírenie penicilínu po tele ovplyvňuje svaly, pľúca a kĺbové dutiny. Do cerebrospinálneho moku sa dostáva v minimálnom množstve, a preto pri liečbe meningitídy a encefalitídy užívanie penicilínu by mala byť intramuskulárna a endolumbálna.

Zaznamenáva sa schopnosť penicilínu prenikať. Početné štúdie zároveň preukázali bezpečnosť penicilínu pre plod a tehotnú ženu. Z tela sa ľahko vylučuje obličkami.

Penicilín sa zvyčajne vylučuje z tela močom do 3-4 hodín. Na udržanie stabilnej požadovanej hladiny koncentrácie liečiva v krvi je predpísané jeho opakované podávanie s prihliadnutím na toto obdobie.

Kontraindikácie použitia penicilínu

Hoci vynález antibiotík bol revolučným prelomom v medicíne, užívanie týchto liekov je určite spojené s vedľajšími účinkami. Použitie penicilínu, samozrejme, nie je výnimkou.

Po prvé, penicilín predstavuje nebezpečenstvo pre jedincov, ktorí sú naň veľmi citliví. Citlivosť na penicilín je zvyčajne spojená s vysokou citlivosťou na sulfónamidy a podobné antibiotiká. Senzibilizácia na liek sa môže vyskytnúť aj počas tehotenstva, napriek tomu, že penicilín je jedným z mála antibiotík povolených počas tehotenstva.

Kontraindikácie k užívanie penicilínu Toto je tiež bronchiálna astma, žihľavka a senná nádcha a mnohé.

• Alergické vedľajšie účinky penicilínu sa zvyčajne vyskytujú u ľudí s alergiami. Najčastejšie ide o kožné prejavy – erytém, žihľavku, vyrážky podobné žihľavke, ale aj makulárne, vezikulárne a pustulózne vyrážky, až život ohrozujúca exfoliatívna dermatitída.
• V dýchacom systéme sa vedľajšie účinky užívania penicilínu môžu prejaviť ako nádcha, laryngofaryngitída a faryngitída, bronchiálna astma a astmatická bronchitída.
• Penicilín môže ovplyvniť fungovanie gastrointestinálneho traktu nevoľnosťou a vracaním, stomatitídou a hnačkou. Počas liečby penicilínom, podobne ako akékoľvek iné antibiotiká, sa môže vyvinúť dysbióza, pretože penicilín má rovnaký účinok na patogénne aj prospešné baktérie.

Závažnými komplikáciami počas užívania penicilínových liekov môže byť anafylaktický šok a dysfunkcia pečene.

Pri predpisovaní penicilínu by mal lekár zvážiť potenciálne riziko a očakávaný prínos, pričom by mal vziať do úvahy všetky anamnestické údaje o použití penicilínu a reakciách naň. A samozrejme užívanie penicilínov by sa nemalo vyskytovať ako súčasť samoliečby.

Aký bol život pred vynálezom antibiotík? Banálna purulentná tonzilitída viedla k závažným komplikáciám zo srdca, obličiek, kĺbov a často k smrti. Pneumónia bola vo väčšine prípadov rozsudkom smrti. A syfilis pomaly a isto deformoval ľudské telo. Akákoľvek zápalová komplikácia počas pôrodu takmer vždy viedla k smrti matky aj novorodenca. Mnohí z tých, ktorí dnes vedú kampaň proti používaniu antibiotík (a nie je ich málo), si jednoducho nepredstavujú, že pred objavením týchto liekov znamenala akákoľvek infekčná choroba neodvratnú smrť.

Práve z tohto dôvodu možno 6. august 1881 nazvať najdôležitejším dátumom modernej medicíny, pretože práve v tento deň sa narodil vedec Alexander Fleming, ktorý v roku 1928 objavil prvé antibiotikum – penicilín. Ako sa to stalo, akú medzeru tento liek zaujal a má miesto v modernej praxi pri liečbe infekčných chorôb? Podrobnosti v novom článku.

Neznámy lekár Fleming dlho pracoval v nemocnici St. Mary's Hospital v Škótsku. Bol všeobecným lekárom, ale aktívne sa zaujímal o infekčné agens a o to, ako spôsobujú rôzne ochorenia. V tom čase neexistoval žiadny konkrétny spôsob, ako ich liečiť. Lekári sa však aj tak snažili takýmto pacientom zachrániť život. Na tento účel použili rôzne metódy.

• Počas infekčného procesu sa často vykonávalo prekrvenie, čo umožnilo odstrániť krv obsahujúcu veľké množstvo patogénov. Potom bol pacient nútený piť veľa tekutín, aby doplnil stratu krvi. Pri tomto postupe sa buď urobil rez v oblasti veľkej krvnej cievy, alebo sa aplikovali pijavice.
• Používali sa rôzne bylinky s baktericídnymi účinkami. Prikladali sa na oblasť rany, prípadne im podávali na pitie odvary a nálevy.
• Historickou liečbou syfilisu bola ortuť, ktorá sa užívala perorálne a vstrekovala sa tenkými tyčinkami priamo do močovej trubice. Arzén bol alternatívou, ale jeho použitie nemožno nazvať efektívnejším alebo bezpečnejším.
• Na rany sa prikladalo drevené uhlie, ktoré vytiahlo hnis a niekedy roztok brómu. Tá spôsobila vážne popáleniny, no baktérie tiež zomreli.

Ale v podstate samotné ľudské telo sa s infekciou vyrovnalo. Alebo som to nezvládla. V tomto prípade konal prirodzený výber: ľudia so slabou imunitou rýchlo zomreli a tí so silnou imunitou sa zotavili a porodili potomkov.

Prvá svetová vojna odhalila slabiny lekárskej vedy: zomrelo veľké množstvo vojakov s infikovanými ranami, aj keď boli úplne chirurgicky ošetrení. Ale títo silní a zdraví ľudia by sa mohli zotaviť a opäť sa zúčastniť nepriateľských akcií, ak by existoval efektívnejší spôsob, ako im pomôcť. Počas liečenia vojakov začal Fleming hľadať lieky, ktoré by mohli zabíjať baktérie. Uskutočnil mnoho experimentov, ktoré neboli úspešné. Jedného krásneho dňa však kúsok plesnivého chleba spadol na pohár obsahujúci mikroorganizmy v živnom médiu. Vedec si všimol, že v mieste kontaktu všetky baktérie zmizli. Táto skutočnosť ho mimoriadne zaujala. Podľa inej verzie sa pleseň dostala na kolónie streptokokov, ktoré vedec pestoval, pretože poháre nie vždy sterilizoval, často ich ani neumýval po predchádzajúcich pokusoch.

Vďaka tomu sa mu po početných experimentoch podarilo izolovať látku v čistej forme, ktorú nazval penicilín. Nemohol ju však aplikovať v praxi: bola veľmi nestabilná. Fleming však dokázal, že ničí veľké množstvo najbežnejších mikroorganizmov (streptokok, stafylokok, difterický bacil, antrax atď.).

Ďalší osud prvého lieku zo skupiny antibiotík

Druhá svetová vlna bola impulzom pre ďalší rozvoj mikrobiológie. A dôvod bol stále rovnaký: bolo potrebné liečiť zranených vojakov. Výsledkom bolo, že dvaja britskí vedci, Flory a Chain, dokázali izolovať penicilín v jeho čistej forme a vytvoriť liek, ktorý bol prvýkrát podaný mladému mužovi so sepsou v roku 1941. Jeho stav sa na nejaký čas zlepšil, no aj tak zomrel, keďže podané dávky nestačili na zničenie všetkých patogénnych baktérií. O pár mesiacov neskôr chlapcovi s rovnakou sepsou podali penicilín, správne mu upravili dávku a v dôsledku toho sa nakoniec uzdravil. Vedci hrdinsky zachovali výsledky svojich vedeckých prác a nezastavili experimenty ani pri náletoch bombardérov nacistického Nemecka.

Od roku 1943 sa penicilín široko používa na liečbu infekčných chorôb a komplikácií po ranách. Výsledkom bolo, že všetci traja – Fleming, Florey a Chain – dostali v roku 1945 Nobelovu cenu. Už v roku 1950 farmaceutické spoločnosti Pfizer a Merck vyrobili po 200 ton tohto lieku.

Penicilín bol rýchlo nazvaný „drogou 20. storočia“, pretože zachránil viac životov ako všetky ostatné dohromady.

Sovietska rozviedka samozrejme rýchlo zistila, že v Anglicku a USA vyvíjajú akýsi supervýkonný antibakteriálny liek na báze plesní. Vedenie krajiny vyzvalo vedcov, aby predbehli zahraničných výskumníkov a získali túto látku sami. Nestihli to však urobiť skôr: domáci penicilín bol prvýkrát izolovaný v čistej forme v roku 1942 a od roku 1944 sa začal používať ako liek. Autorkou prác a vedeckých experimentov bola Zinaida Ermolyeva, ale jej meno je známe iba odborníkom v oblasti mikrobiológie.

Od roku 1947 bola zavedená továrenská výroba tohto antibiotika, ktorého kvalita výrazne prevyšovala výsledky prvých experimentov. Vzhľadom na prítomnosť „železnej opony“ museli domáci vedci prejsť celým procesom objavovania tejto drogy sami, keďže nemohli ťažiť zo skúseností svojich zahraničných kolegov z USA a Veľkej Británie.

Ako penicilín účinkuje?

Mechanizmus účinku antibiotika penicilín je veľmi jednoduchý: obsahuje kyselinu 6-aminopenicilánovú, ktorá ničí bunkovú stenu niektorých baktérií. To rýchlo vedie k ich smrti. Spočiatku sa ukázalo, že veľmi veľké množstvo mikróbov je citlivých na tento liek: medzi nimi sú streptokoky, stafylokoky, E. coli, patogény týfusu, cholery, záškrtu, syfilisu atď. Baktérie sú však živé bytosti a rýchlo začal vytvárať rezistenciu na tento liek. Ak teda jeho počiatočné dávky boli niekoľko tisíc konvenčných jednotiek 2-3-krát denne, potom na to, aby mal liek dnes klinický účinok, sú potrebné oveľa väčšie dávky: 1-2 milióny konvenčných jednotiek denne. Niektoré choroby vo všeobecnosti vyžadujú denné podávanie 40-60 miliónov konvenčných jednotiek.

Liečivo sa používa iba vo forme injekcií (intramuskulárne alebo intravenózne). Zvyčajne sa dodáva vo forme prášku, ktorý sestra pred podaním zriedi fyziologickým roztokom alebo anestetikom. Koniec koncov, ako viete, injekcie penicilínu sú veľmi bolestivé.

Ďalším negatívnym bodom liečby penicilínom je, že jeho polčas je 3-5 hodín. To znamená, že na udržanie určitej terapeutickej dávky v krvi je potrebné šesťnásobné podávanie. Pacientovi sa teda podávajú injekcie každé 3 hodiny. To je dosť vyčerpávajúce a po 2-3 dňoch to z jeho zadočku urobí sito, na ktorom sa nedá sedieť ani ležať.

V súčasnosti liek nie je účinný proti gramnegatívnym baktériám a bacilom, ale zachováva si uspokojivý účinok proti streptokokom, stafylokokom, pôvodcom záškrtu, antraxu a kvapavky. Odolnosť (udržateľnosť) týchto baktérií je však v niektorých regiónoch našej krajiny 25% alebo aj vyššia, čo výrazne znižuje pravdepodobnosť úspešného výsledku terapie.

A predsa, štruktúra prírodného penicilínu a jeho mechanizmus účinku slúžili ako základ pre ďalší vývoj antimikrobiálnej chemoterapie. Vedci začali vytvárať modernejšie, účinnejšie a ľahko použiteľné lieky. Bol prvým predstaviteľom celej skupiny antibiotík, medzi ktoré patrili známe Ampicillin, Amoxicilin, Amoxiclav atď.. Tieto lieky sú oveľa aktívnejšie proti všetkým vyššie uvedeným mikroorganizmom, každý z nich má svoje spektrum účinku a indikácie pre použitie.

Môžeme teda povedať, že prírodný penicilín sa dnes prakticky nepoužíva. Výnimkou sú len malé nemocnice v odľahlých kútoch našej krajiny. Existuje niekoľko dôvodov:

• nízka účinnosť,
• potreba šiestich intramuskulárnych injekcií,
• extrémna bolesť pri injekciách.

• Penicilín sa stále aktívne používa na liečbu všetkých štádií syfilisu, pretože Treponema pallidum si zachováva dobrú citlivosť na tento liek. Jeho výhodou je navyše, že je povolený počas tehotenstva a dojčenia, pretože v tomto období je veľmi dôležité, aby sa žena na toto závažné ochorenie liečila.
• Penicilín často spôsobuje alergické reakcie vrátane anafylaktického šoku. Vyznačuje sa skríženou reakciou s inými beta-laktámovými antibiotikami, to znamená, že v prípade neznášanlivosti na tieto antibiotiká by sa žiadne z nich nemalo používať. Iba lekár bude môcť vybrať adekvátnu alternatívu k tomuto lieku, ktorý je stále dostupný.
• Alexander Fleming, ktorý ako prvý objavil penicilín, vždy popieral samotný fakt tohto objavu. Hovorí, že pleseň existovala už pred ním, dokázal len jej baktericídny účinok. Z tohto dôvodu s najväčšou pravdepodobnosťou vedec nikdy nedostal patent na svoj vynález.
• Prírodný penicilín sa vyrábal výlučne vo forme injekcií, aj keď bolo urobených niekoľko pokusov o výrobu tabletovej formy. Úspech sa dosiahol až po syntetickom získaní tohto lieku - tak sa objavili aminopenicilíny.
• V meste Zadonsk v regióne Lipetsk sa nachádza pamätník penicilínu. Nachádza sa na nádvorí veterinárnej nemocnice a je to červený a modrý stĺp prepletený červom, na vrchu ktorého je tabletka. Táto veľmi zvláštna architektonická stavba, ku ktorej môžu ukázať cestu len niektorí obyvatelia mesta Zadonsk, je jedinou pamiatkou na penicilín. Nie je tiež jasné, či sú v jeho štruktúre tablety, pretože liek sa podáva iba injekčne.
• Názov „Penicilín“ dostal nový moderný delostrelecký prieskumný komplex. V súčasnosti prebiehajú jeho štátne skúšky a jeho sériová výroba sa plánuje začať v roku 2019.
• V máji 2017 sa objavili správy, že biologickí vedci dokázali „naučiť“ obyčajné kvasinky vyrábať prírodný penicilín. Zatiaľ tieto experimenty nepresahujú bežné laboratórne testy, ale odborníci robia optimistické predpovede: táto skutočnosť môže výrazne znížiť náklady na toto antibiotikum. Pravda, cieľ nie je celkom jasný, pretože dnes sa takmer všade používajú len syntetické formy penicilínových antibiotík.

Kedysi penicilín zachránil milióny životov a vďaka jeho objavu dostala lekárska veda silný impulz. Tisíce vedcov po celom svete sa začali zaoberať otázkou vynájdenia ďalších účinnejších a bezpečnejších antibiotík.

penicilíny (penicilín)- skupina antibiotík produkovaných mnohými druhmi plesní rodu Penicillium, aktívne proti väčšine grampozitívnych, ako aj niektorým gramnegatívnym mikroorganizmom (gonokoky, meningokoky a spirochéty). Penicilíny sa zaraďujú medzi tzv. beta-laktámové antibiotiká (beta-laktámy).

Beta-laktámy sú veľkou skupinou antibiotík, ktoré majú spoločnú prítomnosť štvorčlenného beta-laktámového kruhu v štruktúre molekuly. Beta-laktámy zahŕňajú penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy. Beta-laktámy sú najväčšou skupinou antimikrobiálnych liekov používaných v klinickej praxi, pričom zaujímajú popredné miesto v liečbe väčšiny infekčných ochorení.

Historické informácie. V roku 1928 anglický vedec A. Fleming, ktorý pracoval v nemocnici St. Mary's Hospital v Londýne, objavil schopnosť vláknitej zelenej plesne. (Penicillium notatum) spôsobiť smrť stafylokokov v bunkovej kultúre. A. Fleming nazval účinnú látku huby, ktorá má antibakteriálnu aktivitu, penicilín. V roku 1940 v Oxforde skupina výskumníkov vedená H.W. Flory a E.B. Cheyna izoloval významné množstvá prvého penicilínu z kultúry v čistej forme. Penicillium notatum. V roku 1942 vynikajúci domáci bádateľ Z.V. Ermolyeva dostala penicilín z huby Penicillium crustosum. Od roku 1949 sú prakticky neobmedzené množstvá benzylpenicilínu (penicilín G) dostupné na klinické použitie.

Skupina penicilínov zahŕňa prírodné zlúčeniny produkované rôznymi druhmi plesní. Penicillium a množstvo polosyntetických. Penicilíny (podobne ako iné beta-laktámy) majú baktericídny účinok na mikroorganizmy.

Medzi najčastejšie vlastnosti penicilínov patrí: nízka toxicita, široký rozsah dávkovania, skrížená alergia medzi všetkými penicilínmi a čiastočne cefalosporínmi a karbapenémami.

Antibakteriálny účinok beta-laktámov je spojená s ich špecifickou schopnosťou narúšať syntézu bakteriálnych bunkových stien.

Bunková stena baktérií má pevnú štruktúru, dáva mikroorganizmom tvar a chráni ich pred zničením. Jeho základom je heteropolymér – peptidoglykán, pozostávajúci z polysacharidov a polypeptidov. Jeho zosieťovaná sieťová štruktúra dáva bunkovej stene pevnosť. Polysacharidy zahŕňajú aminocukry, ako je N-acetylglukózamín, ako aj kyselina N-acetylmuramová, ktorá sa nachádza iba v baktériách. S aminocukrami sú spojené krátke peptidové reťazce, vrátane niektorých L- a D-aminokyselín. V grampozitívnych baktériách obsahuje bunková stena 50-100 vrstiev peptidoglykánu, v gramnegatívnych baktériách - 1-2 vrstvy.

Na procese biosyntézy peptidoglykánov sa podieľa asi 30 bakteriálnych enzýmov, tento proces pozostáva z 3 stupňov. Predpokladá sa, že penicilíny narúšajú neskoré štádiá syntézy bunkovej steny a bránia tvorbe peptidových väzieb inhibíciou enzýmu transpeptidázy. Transpeptidáza je jedným z proteínov viažucich penicilín, s ktorými beta-laktámové antibiotiká interagujú. Proteíny viažuce penicilín – enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na konečných štádiách tvorby bakteriálnej bunkovej steny – okrem transpeptidáz zahŕňajú karboxypeptidázy a endopeptidázy. Majú ich všetky baktérie (napr. Staphylococcus aureus sú ich 4, Escherichia coli- 7). Penicilíny sa viažu na tieto proteíny rôznou rýchlosťou a vytvárajú kovalentnú väzbu. V tomto prípade dochádza k inaktivácii proteínov viažucich penicilín, je narušená sila bakteriálnej bunkovej steny a bunky podliehajú lýze.

Farmakokinetika. Pri perorálnom podaní sa penicilíny absorbujú a distribuujú do celého tela. Penicilíny dobre prenikajú do tkanív a telesných tekutín (synoviálne, pleurálne, perikardiálne, žlčové), kde rýchlo dosahujú terapeutické koncentrácie. Výnimkou je mozgovomiechový mok, vnútorné médium oka a sekrét prostaty – tu sú koncentrácie penicilínov nízke. Koncentrácia penicilínov v cerebrospinálnej tekutine sa môže líšiť v závislosti od podmienok: normálne - menej ako 1% séra, so zápalom sa môže zvýšiť na 5%. Terapeutické koncentrácie v mozgovomiechovom moku sa vytvárajú pri meningitíde a podávaní liekov vo vysokých dávkach. Penicilíny sa rýchlo vylučujú z tela, hlavne obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie a tubulárnej sekrécie. Ich polčas je krátky (30-90 min), koncentrácia v moči je vysoká.

Je ich viacero klasifikácií Lieky patriace do skupiny penicilínov: podľa molekulárnej štruktúry, podľa zdrojov výroby, podľa spektra účinku atď.

Podľa klasifikácie prezentovanej D.A. Kharkevich (2006), penicilíny sa delia nasledovne (klasifikácia je založená na množstve charakteristík vrátane rozdielov v spôsoboch výroby):

I. Penicilínové prípravky získané biologickou syntézou (biosyntetické penicilíny):

I.1. Na parenterálne podanie (zničené v kyslom prostredí žalúdka):

Krátke pôsobenie:

benzylpenicilín (sodná soľ),

benzylpenicilín (draselná soľ);

Dlhotrvajúci:

benzylpenicilín (novokaínová soľ),

Bicilín-1,

Bicilín-5.

I.2.

fenoxymetylpenicilín (penicilín V).

II. Polosyntetické penicilíny

II.1. Na parenterálne a enterálne podanie (odolné voči kyselinám):

Odolné voči penicilináze:

oxacilín (sodná soľ),

nafcilín;

Široké spektrum účinku:

ampicilín,

amoxicilín.

II.2. Na parenterálne podanie (zničené v kyslom prostredí žalúdka)

Široké spektrum účinku, vrátane Pseudomonas aeruginosa:

karbenicilín (disodná soľ),

tikarcilín,

azlocilín.

II.3. Na enterálne podanie (odolné voči kyselinám):

karbenicilín (indanyl sodný),

karfecilín.

Podľa klasifikácie penicilínov uvedenej I.B. Mikhailov (2001), penicilíny možno rozdeliť do 6 skupín:

1. Prírodné penicilíny (benzylpenicilíny, bicilíny, fenoxymetylpenicilín).

2. Izoxazolenicilíny (oxacilín, kloxacilín, flukloxacilín).

3. Amidinopenicilíny (amdinocilín, pivamdinocilín, bakamdinocilín, acidocilín).

4. Aminopenicilíny (ampicilín, amoxicilín, talampicilín, bacampicilín, pivampicilín).

5. Karboxypenicilíny (karbenicilín, karfecilín, karindacilín, tikarcilín).

6. Ureidopenicilíny (azlocilín, mezlocilín, piperacilín).

Zdroj produkcie, spektrum účinku, ako aj kombinácia s beta-laktamázami boli brané do úvahy pri tvorbe klasifikácie uvedenej vo Federálnej príručke (formulárový systém), vydanie VIII.

1. Prírodné:

benzylpenicilín (penicilín G),

fenoxymetylpenicilín (penicilín V),

benzatín benzylpenicilín,

benzylpenicilín prokaín,

benzatínfenoxymetylpenicilín.

2. Antistafylokokové:

oxacilín.

3. Rozšírené spektrum (aminopenicilíny):

ampicilín,

amoxicilín.

4. Aktívny vo vzťahu Pseudomonas aeruginosa:

Karboxypenicilíny:

tikarcilín.

Ureidopenicilíny:

azlocilín,

piperacilín.

5. V kombinácii s inhibítormi beta-laktamázy (chránené inhibítorom):

amoxicilín/klavulanát,

ampicilín/sulbaktám,

tikarcilín/klavulanát.

Prírodné (prírodné) penicilíny - Ide o úzkospektrálne antibiotiká, ktoré ovplyvňujú grampozitívne baktérie a koky. Biosyntetické penicilíny sa získavajú z kultivačného média, na ktorom sa pestujú určité kmene plesní (Penicillium). Existuje niekoľko druhov prírodných penicilínov, jedným z najaktívnejších a najtrvalejších z nich je benzylpenicilín. V lekárskej praxi sa benzylpenicilín používa vo forme rôznych solí - sodíka, draslíka a novokaínu.

Všetky prírodné penicilíny majú podobnú antimikrobiálnu aktivitu. Prírodné penicilíny sú zničené beta-laktamázami, a preto sú neúčinné na liečbu stafylokokových infekcií, pretože vo väčšine prípadov stafylokoky produkujú beta-laktamázy. Sú účinné predovšetkým proti grampozitívnym mikroorganizmom (napr. Streptococcus spp., počítajúc do toho Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, gramnegatívne koky (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), niektoré anaeróby (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), spirochéta (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Gramnegatívne mikroorganizmy sú zvyčajne rezistentné, s výnimkou Haemophilus ducreyi A Pasteurella multocida. Penicilíny sú neúčinné proti vírusom (pôvodcom chrípky, detskej obrny, kiahní a pod.), mycobacterium tuberculosis, pôvodcom amébiázy, rickettsii a plesniam.

Benzylpenicilín je účinný najmä proti grampozitívnym kokom. Antibakteriálne akčné spektrá benzylpenicilínu a fenoxymetylpenicilínu sú takmer totožné. Benzylpenicilín je však 5-10 krát účinnejší ako fenoxymetylpenicilín proti citlivým Neisseria spp. a niektoré anaeróby. Pri stredne závažných infekciách sa predpisuje fenoxymetylpenicilín. Aktivita penicilínových prípravkov je daná biologicky ich antibakteriálnym účinkom na špecifický kmeň Staphylococcus aureus. Aktivita 0,5988 mcg chemicky čistej kryštalickej sodnej soli benzylpenicilínu sa berie ako jednotka účinku (1 jednotka).

Významnými nevýhodami benzylpenicilínu je jeho nestabilita voči beta-laktamázam (pri enzymatickom štiepení beta-laktámového kruhu beta-laktamázami (penicilinázami) za vzniku kyseliny penicilánovej antibiotikum stráca antimikrobiálnu aktivitu), nevýznamná absorpcia v žalúdku (vyžaduje injekčné cesty podávania) a relatívne nízkou aktivitou proti väčšine gramnegatívnych mikroorganizmov.

Za normálnych podmienok benzylpenicilínové prípravky prenikajú do mozgovomiechového moku zle, ale so zápalom mozgových blán sa zvyšuje priepustnosť cez BBB.

Benzylpenicilín, používaný vo forme vysoko rozpustných sodných a draselných solí, pôsobí krátkodobo - 3-4 hodiny, pretože sa rýchlo vylučuje z tela a vyžaduje časté injekcie. V tejto súvislosti boli na použitie v lekárskej praxi navrhnuté zle rozpustné soli benzylpenicilínu (vrátane soli novokaínu) a benzatínbenzylpenicilínu.

Predĺžené formy gasylpenicilínu alebo depot-disylínu: Bicilín-1 (Benzatin gasolinecylin), ako aj kombinované lieky na ich báze-bicilín-3 (Benzatin-gasylpenicilín sodný + gasylpenicilín Novokaina SC), bicilín-5 (benzín-benzín gasolinetylpyilín + gasylpenicilín novokaínová soľ), sú suspenzie, ktoré sa môžu podávať iba intramuskulárne. Pomaly sa vstrebávajú z miesta vpichu a vytvárajú depot v svalovom tkanive. To vám umožňuje udržiavať koncentráciu antibiotika v krvi počas významného času a tým znížiť frekvenciu podávania lieku.

Všetky soli benzylpenicilínu sa používajú parenterálne, pretože ničia sa v kyslom prostredí žalúdka. Z prírodných penicilínov má iba fenoxymetylpenicilín (penicilín V) vlastnosti stabilné voči kyselinám, aj keď v slabej miere. Fenoxymetylpenicilín sa chemickou štruktúrou líši od benzylpenicilínu v prítomnosti fenoxymetylovej skupiny v molekule namiesto benzylovej skupiny.

Benzylpenicilín sa používa na infekcie spôsobené streptokokmi, vrátane Streptococcus pneumoniae(komunitná pneumónia, meningitída), Streptococcus pyogenes(streptokoková tonzilitída, impetigo, erysipel, šarlach, endokarditída), s meningokokovými infekciami. Benzylpenicilín je antibiotikum voľby pri liečbe záškrtu, plynatej gangrény, leptospirózy a lymskej boreliózy.

Bicilíny sú indikované predovšetkým vtedy, keď je potrebné dlhodobo udržiavať účinné koncentrácie v tele. Používajú sa na syfilis a iné ochorenia spôsobené Treponema pallidum (yaws), streptokokové infekcie (okrem infekcií spôsobených streptokokmi skupiny B) - akútny zápal mandlí, šarlach, ranové infekcie, erysipel, reumatizmus, leishmanióza.

V roku 1957 bola z prírodných penicilínov izolovaná kyselina 6-aminopenicilánová a na jej základe sa začal vývoj semisyntetických liečiv.

Kyselina 6-aminopenicilánová je základom molekuly všetkých penicilínov („penicilínové jadro“) - komplexnej heterocyklickej zlúčeniny pozostávajúcej z dvoch kruhov: tiazolidínu a beta-laktámu. S beta-laktámovým kruhom je spojený bočný radikál, ktorý určuje základné farmakologické vlastnosti výslednej molekuly liečiva. V prírodných penicilínoch štruktúra radikálu závisí od zloženia média, v ktorom rastú Penicillium spp.

Polosyntetické penicilíny sa získavajú chemickou modifikáciou pridaním rôznych radikálov do molekuly kyseliny 6-aminopenicilánovej. Týmto spôsobom sa získali penicilíny s určitými vlastnosťami:

odolný voči penicilináze (beta-laktamáze);

Odolný voči kyselinám, účinný pri perorálnom podávaní;

So širokým spektrom pôsobenia.

izoxazolenicilíny (izoxazolylpenicilíny, penicilináza stabilné, antistafylokokové penicilíny). Väčšina stafylokokov produkuje špecifický enzým beta-laktamázu (penicilinázu) a je odolná voči benzylpenicilínu (80-90 % kmeňov tvorí penicilinázu Staphylococcus aureus).

Hlavným antistafylokokovým liekom je oxacilín. Do skupiny liekov rezistentných na penicilinázu patria aj kloxacilín, flukloxacilín, meticilín, nafcilín a dikloxacilín, ktoré pre vysokú toxicitu a/alebo nízku účinnosť nenašli klinické využitie.

Spektrum antibakteriálneho účinku oxacilínu je podobné ako u benzylpenicilínu, ale vďaka rezistencii oxacilínu na penicilinázu je účinný proti stafylokokom tvoriacim penicilinázu, ktoré sú odolné voči benzylpenicilínu a fenoxymetylpenicilínu, ako aj voči iným antibiotikám.

Z hľadiska aktivity proti grampozitívnym kokom (vrátane stafylokokov, ktoré neprodukujú beta-laktamázu), sú izoxazolenicilíny vr. oxacilín sú výrazne horšie ako prírodné penicilíny, preto sú pri ochoreniach spôsobených mikroorganizmami citlivými na benzylpenicilín menej účinné v porovnaní s benzylpenicilínom. Oxacilín nevykazuje aktivitu proti gramnegatívnym baktériám (okrem Neisseria spp.), anaeróby. V tomto ohľade sú lieky tejto skupiny indikované iba v prípadoch, keď je známe, že infekcia je spôsobená kmeňmi stafylokokov tvoriacich penicilinázu.

Hlavné farmakokinetické rozdiely medzi izoxazolenicilínmi a benzylpenicilínom:

Rýchla, ale nie úplná (30-50%) absorpcia z gastrointestinálneho traktu. Tieto antibiotiká sa môžu užívať parenterálne (IM, IV) aj perorálne, ale 1-1,5 hodiny pred jedlom, pretože majú nízku odolnosť voči kyseline chlorovodíkovej;

Vysoký stupeň väzby na plazmatický albumín (90-95%) a nemožnosť odstránenia izoxazolenicilínov z tela počas hemodialýzy;

Nielen renálnou, ale aj pečeňovou exkréciou nie je potrebné upravovať dávkovací režim pri miernom zlyhaní obličiek.

Hlavnou klinickou hodnotou oxacilínu je liečba stafylokokových infekcií spôsobených kmeňmi rezistentnými na penicilín Staphylococcus aureus(okrem infekcií spôsobených Staphylococcus aureus rezistentný na meticilín, MRSA). Treba brať do úvahy, že kmene sú v nemocniciach bežné Staphylococcus aureus, rezistentný na oxacilín a meticilín (meticilín – prvý penicilín rezistentný voči penicilináze, ukončená výroba). Nozokomiálne a komunitne získané kmene Staphylococcus aureus, rezistentné na oxacilín/meticilín, sú zvyčajne multirezistentné - sú rezistentné na všetky ostatné beta-laktámy a často aj na makrolidy, aminoglykozidy a fluorochinolóny. Liekmi voľby pri infekciách MRSA sú vankomycín alebo linezolid.

Nafcilín je o niečo aktívnejší ako oxacilín a iné penicilíny rezistentné voči penicilináze (ale menej aktívne ako benzylpenicilín). Nafcilín preniká do BBB (jeho koncentrácia v cerebrospinálnej tekutine je dostatočná na liečbu stafylokokovej meningitídy), vylučuje sa primárne žlčou (maximálna koncentrácia v žlči je oveľa vyššia ako koncentrácia v sére) a v menšej miere obličkami. Môže sa užívať perorálne a parenterálne.

Amidinopenicilíny - Ide o penicilíny s úzkym spektrom účinku, ale s prevládajúcou aktivitou proti gramnegatívnym enterobaktériám. Amidinopenicilínové prípravky (amdinocilín, pivamdinocilín, bakamdinocilín, acidocilín) nie sú v Rusku registrované.

Penicilíny s rozšíreným spektrom účinku

V súlade s klasifikáciou prezentovanou D.A. Charkevič, polosyntetické širokospektrálne antibiotiká sú rozdelené do nasledujúcich skupín:

I. Lieky, ktoré neovplyvňujú Pseudomonas aeruginosa:

Aminopenicilíny: ampicilín, amoxicilín.

II. Liečivá účinné proti Pseudomonas aeruginosa:

Karboxypenicilíny: karbenicilín, tikarcilín, karfecilín;

Ureidopenicilíny: piperacilín, azlocilín, mezlocilín.

aminopenicilíny - širokospektrálne antibiotiká. Všetky sú zničené beta-laktamázami grampozitívnych aj gramnegatívnych baktérií.

Amoxicilín a ampicilín sú široko používané v lekárskej praxi. Ampicilín je zakladateľom skupiny aminopenicilínov. Vo vzťahu ku grampozitívnym baktériám má ampicilín, podobne ako všetky polosyntetické penicilíny, nižšiu aktivitu ako benzylpenicilín, ale lepší ako oxacilín.

Ampicilín a amoxicilín majú podobné akčné spektrá. V porovnaní s prírodnými penicilínmi sa antimikrobiálne spektrum ampicilínu a amoxicilínu rozširuje na citlivé kmene enterobaktérií, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; pôsobia lepšie ako prírodné penicilíny Listeria monocytogenes a citlivé enterokoky.

Zo všetkých perorálnych beta-laktámov má amoxicilín najväčšiu aktivitu proti Streptococcus pneumoniae, odolný voči prírodným penicilínom.

Ampicilín nie je účinný proti kmeňom tvoriacim penicilinázu Staphylococcus spp., všetky kmene Pseudomonas aeruginosa, väčšina kmeňov Enterobacter spp., Proteus vulgaris(indol pozitívny).

Dostupné sú kombinované lieky, napríklad Ampiox (ampicilín + oxacilín). Kombinácia ampicilínu alebo benzylpenicilínu s oxacilínom je racionálna, pretože spektrum účinku s touto kombináciou sa rozširuje.

Rozdiel medzi amoxicilínom (ktorý je jedným z popredných perorálnych antibiotík) a ampicilínom je jeho farmakokinetický profil: pri perorálnom podaní sa amoxicilín absorbuje rýchlejšie a lepšie v čreve (75 – 90 %) ako ampicilín (35 – 50 %), biologická dostupnosť nezávisí od príjmu potravy. Amoxicilín lepšie preniká do niektorých tkanív, vr. do bronchopulmonálneho systému, kde sú jeho koncentrácie 2-krát vyššie ako v krvi.

Najvýznamnejšie rozdiely vo farmakokinetických parametroch aminopenicilínov od benzylpenicilínu:

Možnosť podávania interne;

Nevýznamná väzba na plazmatické bielkoviny - 80% aminopenicilínov zostáva v krvi vo voľnej forme - a dobrá penetrácia do tkanív a telesných tekutín (pri meningitíde môžu byť koncentrácie v mozgovomiechovom moku 70-95% koncentrácií v krvi);

Frekvencia podávania kombinovaných liekov je 2-3 krát denne.

Hlavnými indikáciami na predpisovanie aminopenicilínov sú infekcie horných dýchacích ciest a orgánov ORL, infekcie obličiek a močových ciest, gastrointestinálne infekcie, eradikácia Helicobacter pylori(amoxicilín), meningitída.

Charakteristickým znakom nežiaduceho účinku aminopenicilínov je vývoj „ampicilínovej“ vyrážky, čo je makulopapulárna vyrážka nealergickej povahy, ktorá po vysadení lieku rýchlo zmizne.

Jednou z kontraindikácií podávania aminopenicilínov je infekčná mononukleóza.

Antipseudomonas penicilíny

Patria sem karboxypenicilíny (karbenicilín, tikarcilín) a ureidopenicilíny (azlocilín, piperacilín).

Karboxypenicilíny sú antibiotiká, ktoré majú spektrum antimikrobiálneho účinku podobné aminopenicilínom (okrem účinku na Pseudomonas aeruginosa). Karbenicilín je prvý antipseudomonas penicilín a má horšiu aktivitu ako iné antipseudomonas penicilíny. Karboxypenicilíny pôsobia na Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) a indol-pozitívne druhy Proteus (Proteus spp.) rezistentné na ampicilín a iné aminopenicilíny. Klinický význam karboxypenicilínov v súčasnosti klesá. Hoci majú široké spektrum účinku, sú neaktívne proti väčšine kmeňov Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes. Takmer neprechádzajú cez BBB. Frekvencia podávania je 4-krát denne. Sekundárna rezistencia mikroorganizmov sa rýchlo rozvíja.

Ureidopenicilíny - Sú to tiež antipseudomonas antibiotiká, ich spektrum účinku sa zhoduje s karboxypenicilínmi. Najaktívnejším liekom z tejto skupiny je piperacilín. Z liekov tejto skupiny si v lekárskej praxi zachováva význam iba azlocilín.

Ureidopenicilíny sú proti nim aktívnejšie ako karboxypenicilíny Pseudomonas aeruginosa. Používajú sa aj pri liečbe infekcií spôsobených Klebsiella spp.

Všetky antipseudomonas penicilíny sú zničené beta-laktamázami.

Farmakokinetické vlastnosti ureidopenicilínov:

Podáva sa len parenterálne (i.m. a i.v.);

Na vylučovaní sa podieľajú nielen obličky, ale aj pečeň;

Frekvencia aplikácie - 3 krát denne;

Sekundárna bakteriálna rezistencia sa rýchlo rozvíja.

V dôsledku objavenia sa kmeňov s vysokou rezistenciou voči antipseudomonas penicilínom a nedostatku výhod oproti iným antibiotikám, antipseudomonas penicilíny prakticky stratili svoj význam.

Hlavnými indikáciami pre tieto dve skupiny antipseudomonas penicilínov sú nozokomiálne infekcie spôsobené citlivými kmeňmi Pseudomonas aeruginosa, v kombinácii s aminoglykozidmi a fluorochinolónmi.

Penicilíny a iné beta-laktámové antibiotiká majú vysokú antimikrobiálnu aktivitu, ale na mnohé z nich sa môže vyvinúť mikrobiálna rezistencia.

Táto rezistencia je spôsobená schopnosťou mikroorganizmov produkovať špecifické enzýmy – beta-laktamázy (penicilinázy), ktoré ničia (hydrolyzujú) beta-laktámový kruh penicilínov, čo ich zbavuje antibakteriálnej aktivity a vedie k vývoju rezistentných kmeňov mikroorganizmov. .

Niektoré polosyntetické penicilíny sú odolné voči beta-laktamázam. Okrem toho boli na prekonanie získanej rezistencie vyvinuté zlúčeniny, ktoré dokážu nevratne inhibovať aktivitu týchto enzýmov, tzv. inhibítory beta-laktamázy. Používajú sa na výrobu penicilínov chránených inhibítormi.

Inhibítory beta-laktamázy, ako sú penicilíny, sú beta-laktámové zlúčeniny, ale samy o sebe majú minimálnu antibakteriálnu aktivitu. Tieto látky sa ireverzibilne viažu na beta-laktamázy a inaktivujú tieto enzýmy, čím chránia beta-laktámové antibiotiká pred hydrolýzou. Inhibítory beta-laktamáz sú najaktívnejšie proti beta-laktamázam kódovaným plazmidovými génmi.

Penicilíny chránené inhibítormi sú kombináciou penicilínového antibiotika so špecifickým inhibítorom beta-laktamázy (kyselina klavulanová, sulbaktám, tazobaktám). Inhibítory beta-laktamáz sa nepoužívajú samostatne, ale používajú sa v kombinácii s beta-laktámami. Táto kombinácia umožňuje zvýšiť stabilitu antibiotika a jeho aktivitu proti mikroorganizmom, ktoré produkujú tieto enzýmy (beta-laktamázy): Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., anaeróbov, vrátane Bacteroides fragilis. V dôsledku toho sa kmene mikroorganizmov rezistentných na penicilíny stanú citlivými na kombinované liečivo. Spektrum antibakteriálnej aktivity inhibítorom chránených beta-laktámov zodpovedá spektru penicilínov, ktoré obsahujú, líši sa len miera získanej rezistencie. Penicilíny chránené inhibítormi sa používajú na liečbu infekcií rôznych lokalizácií a na perioperačnú profylaxiu v brušnej chirurgii.

Penicilíny chránené inhibítormi zahŕňajú amoxicilín/klavulanát, ampicilín/sulbaktám, amoxicilín/sulbaktám, piperacilín/tazobaktám, tikarcilín/klavulanát. Tikarcilín/klavulanát má antipseudomonálnu aktivitu a je účinný proti Stenotrophomonas maltophilia. Sulbaktám má svoju vlastnú antibakteriálnu aktivitu proti gramnegatívnym kokom z rodiny Neisseriaceae a rodiny nefermentujúcich baktérií Acinetobacter.

Indikácie pre použitie penicilínov

Penicilíny sa používajú na infekcie spôsobené patogénmi citlivými na ne. Používajú sa najmä pri infekciách horných dýchacích ciest, pri liečbe angíny, šarlachu, zápalu ucha, sepsy, syfilisu, kvapavky, gastrointestinálnych infekcií, infekcií močových ciest atď.

Penicilíny by sa mali používať iba podľa pokynov a pod dohľadom lekára. Treba pamätať na to, že užívanie nedostatočných dávok penicilínov (ako aj iných antibiotík) alebo predčasné ukončenie liečby môže viesť k vzniku rezistentných kmeňov mikroorganizmov (to platí najmä pre prírodné penicilíny). Ak sa objaví rezistencia, liečba inými antibiotikami má pokračovať.

Použitie penicilínov v oftalmológii. V oftalmológii sa penicilíny používajú lokálne vo forme instilácií, subkonjunktiválnych a intravitreálnych injekcií. Penicilíny neprechádzajú dobre cez hemato-oftalmologickú bariéru. Na pozadí zápalového procesu sa zvyšuje ich prienik do vnútorných štruktúr oka a ich koncentrácie dosahujú terapeuticky významné úrovne. Pri instilácii do spojovkového vaku sa teda stanovujú terapeutické koncentrácie penicilínov v stróme rohovky, pri lokálnej aplikácii prakticky neprenikajú do vlhkosti prednej komory. Pri subkonjunktiválnom podaní sa liečivá zisťujú v rohovke a komorovej tekutine prednej komory oka a v sklovci - koncentrácie pod terapeutickými hodnotami.

Pripravia sa roztoky na lokálne použitie ex tempore. Penicilíny sa používajú na liečbu gonokokovej konjunktivitídy (benzylpenicilín), keratitídy (ampicilín, benzylpenicilín, oxacilín, piperacilín atď.), kanalikulitídy, najmä spôsobenej aktinomycetami (benzylpenicilín, fenoxymetylpenicilín), abscesu a orbitálneho flegmónu/askampulambampicilínu fenoxymetylpenicilín a pod.) a iné očné choroby. Okrem toho sa penicilíny používajú na prevenciu infekčných komplikácií pri poraneniach očných viečok a očnice, najmä pri preniknutí cudzieho telesa do tkaniva očnice (ampicilín/klavulanát, ampicilín/sulbaktám a pod.).

Použitie penicilínov v urologickej praxi. V urologickej praxi sú medzi penicilínovými antibiotikami široko používané lieky chránené inhibítormi (používanie prírodných penicilínov, ako aj použitie polosyntetických penicilínov ako liekov voľby sa považuje za neopodstatnené vzhľadom na vysokú úroveň rezistencie uropatogénnych kmeňov.

Vedľajšie a toxické účinky penicilínov. Penicilíny majú spomedzi antibiotík najnižšiu toxicitu a široké spektrum liečebných účinkov (najmä prírodných). Väčšina závažných vedľajších účinkov súvisí s precitlivenosťou. Alergické reakcie sa pozorujú u značného počtu pacientov (podľa rôznych zdrojov od 1 do 10%). Penicilíny s väčšou pravdepodobnosťou ako lieky z iných farmakologických skupín spôsobujú alergie na lieky. U pacientov, ktorí mali v anamnéze alergické reakcie na podávanie penicilínov, sa pri následnom použití tieto reakcie pozorujú v 10-15% prípadov. Menej ako 1 % ľudí, ktorí predtým nezaznamenali takéto reakcie, má pri opätovnom podaní alergickú reakciu na penicilín.

Penicilíny môžu spôsobiť alergickú reakciu v akejkoľvek dávke a v akejkoľvek dávkovej forme.

Pri použití penicilínov sú možné okamžité aj oneskorené alergické reakcie. Predpokladá sa, že alergická reakcia na penicilíny je spojená najmä s medziproduktom ich metabolizmu – skupinou penicilínov. Nazýva sa veľký antigénny determinant a vzniká pri prasknutí beta-laktámového kruhu. Medzi malé antigénne determinanty penicilínov patria najmä nezmenené molekuly penicilínu a benzylpeniciloát. Tvoria sa in vivo, ale sú tiež stanovené v roztokoch penicilínu pripravených na podávanie. Predpokladá sa, že skoré alergické reakcie na penicilíny sú sprostredkované najmä IgE protilátkami proti malým antigénnym determinantom, oneskoreným a neskorým (žihľavka) – zvyčajne IgE protilátkami proti veľkým antigénnym determinantom.

Reakcie z precitlivenosti sú spôsobené tvorbou protilátok v tele a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých dní od začiatku užívania penicilínu (časy sa môžu pohybovať od niekoľkých minút až po niekoľko týždňov). V niektorých prípadoch sa alergické reakcie prejavujú vo forme kožnej vyrážky, dermatitídy a horúčky. V závažnejších prípadoch sa tieto reakcie prejavujú opuchom slizníc, artritídou, artralgiou, poškodením obličiek a inými poruchami. Možný anafylaktický šok, bronchospazmus, bolesť brucha, edém mozgu a iné prejavy.

Závažná alergická reakcia je absolútnou kontraindikáciou budúceho podávania penicilínov. Pacientovi treba vysvetliť, že aj malé množstvo penicilínu, ktoré sa dostane do tela s jedlom alebo pri kožnom teste, môže byť pre neho smrteľné.

Niekedy je jediným príznakom alergickej reakcie na penicilíny horúčka (ktorá môže byť konštantná, ustupujúca alebo prerušovaná, niekedy sprevádzaná zimnicou). Horúčka zvyčajne zmizne 1-1,5 dňa po vysadení lieku, ale niekedy môže trvať aj niekoľko dní.

Všetky penicilíny sa vyznačujú skríženou senzibilizáciou a skríženými alergickými reakciami. Akékoľvek prípravky obsahujúce penicilín, vrátane kozmetických prípravkov a potravín, môžu spôsobiť senzibilizáciu.

Penicilíny môžu spôsobiť rôzne vedľajšie a toxické účinky nealergického charakteru. Patria sem: pri perorálnom užívaní - dráždivé účinky, vr. glositída, stomatitída, nevoľnosť, hnačka; s intramuskulárnou injekciou - bolesť, infiltrácia, aseptická svalová nekróza; s intravenóznym podaním - flebitída, tromboflebitída.

Môže dôjsť k zvýšeniu reflexnej excitability centrálneho nervového systému. Pri použití vysokých dávok sa môžu vyskytnúť neurotoxické účinky: halucinácie, bludy, porucha regulácie krvného tlaku, kŕče. Záchvaty sú pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky penicilínu a/alebo u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Pre riziko závažných neurotoxických reakcií nemožno penicilíny podávať endolumbálne (s výnimkou sodnej soli benzylpenicilínu, ktorá sa zo zdravotných dôvodov podáva mimoriadne opatrne).

Pri liečbe penicilínmi je možný rozvoj superinfekcie, kandidózy ústnej dutiny, vagíny a črevnej dysbiózy. Penicilíny (zvyčajne ampicilín) môžu spôsobiť hnačku spojenú s antibiotikami.

Použitie ampicilínu vedie k objaveniu sa „ampicilínovej“ vyrážky (u 5-10% pacientov), ​​sprevádzanej svrbením a horúčkou. Tento vedľajší účinok sa najčastejšie vyskytuje na 5. – 10. deň užívania veľkých dávok ampicilínu u detí s lymfadenopatiou a vírusovými infekciami alebo pri súčasnom užívaní alopurinolu, ako aj takmer u všetkých pacientov s infekčnou mononukleózou.

Špecifickými nežiaducimi reakciami pri použití bicilínov sú lokálne infiltráty a cievne komplikácie vo forme Auneho syndrómu (ischémia a gangréna končatín pri náhodnom zavedení do tepny) alebo Nicolauovho syndrómu (embólia pľúcnych a mozgových ciev pri vniknutí do žily).

Pri použití oxacilínu je možná hematúria, proteinúria a intersticiálna nefritída. Použitie antipseudomonálnych penicilínov (karboxypenicilíny, ureidopenicilíny) môže byť sprevádzané výskytom alergických reakcií, symptómov neurotoxicity, akútnej intersticiálnej nefritídy, dysbakteriózy, trombocytopénie, neutropénie, leukopénie, eozinofílie. Pri použití karbenicilínu je možný hemoragický syndróm. Kombinované lieky obsahujúce kyselinu klavulanovú môžu spôsobiť akútne poškodenie pečene.

Užívanie počas tehotenstva. Penicilíny prechádzajú cez placentu. Hoci neboli vykonané adekvátne a prísne kontrolované štúdie bezpečnosti u ľudí, penicilíny, vrátane. chránené inhibítormi, sú široko používané u tehotných žien bez zaznamenaných komplikácií.

V štúdiách na laboratórnych zvieratách, keď sa penicilíny podávali v dávkach 2-25 (pre rôzne penicilíny) vyšších ako terapeutické, sa nezistili poruchy plodnosti a vplyv na reprodukčnú funkciu. Pri podávaní penicilínov zvieratám sa nezistili teratogénne, mutagénne a embryotoxické vlastnosti.

V súlade s medzinárodne uznávanými odporúčaniami FDA (Food and Drug Administration), ktoré určujú možnosť užívania liekov v tehotenstve, patria lieky penicilínovej skupiny pre svoj účinok na plod do kategórie B FDA (reprodukčné štúdie na zvieratách neodhalili žiadne nežiaduce účinky liekov na plod, ale adekvátne a Neexistujú prísne kontrolované štúdie u tehotných žien).

Pri predpisovaní penicilínov počas tehotenstva treba (rovnako ako pri iných liekoch) brať do úvahy dĺžku tehotenstva. Počas terapie je potrebné prísne sledovať stav matky a plodu.

Používajte počas dojčenia. Penicilíny prechádzajú do materského mlieka. Hoci u ľudí neboli zaznamenané žiadne významné komplikácie, užívanie penicilínov dojčiacimi matkami môže viesť k senzibilizácii dieťaťa, zmenám črevnej mikroflóry, hnačkám, rozvoju kandidózy a vzniku kožných vyrážok u dojčiat.

Pediatria. Pri používaní penicilínov u detí neboli zaznamenané žiadne špecifické pediatrické problémy, treba však mať na pamäti, že nedostatočne vyvinutá funkcia obličiek u novorodencov a malých detí môže viesť k hromadeniu penicilínov (a preto je zvýšené riziko neurotoxicity s rozvoj záchvatov).

Geriatria. Pri používaní penicilínov neboli hlásené žiadne špecifické geriatrické problémy. Malo by sa však pamätať na to, že u starších ľudí je pravdepodobnejšia renálna dysfunkcia súvisiaca s vekom, a preto môže byť potrebná úprava dávky.

Zhoršená funkcia obličiek a pečene. V prípade zlyhania obličiek/pečene je možná kumulácia. V prípade stredne ťažkej a ťažkej nedostatočnosti funkcie obličiek a/alebo pečene je potrebná úprava dávky a predĺženie intervalov medzi podaniami antibiotika.

Interakcia penicilínov s inými liekmi. Baktericídne antibiotiká (vrátane cefalosporínov, cykloserínu, vankomycínu, rifampicínu, aminoglykozidov) majú synergický účinok, bakteriostatické antibiotiká (vrátane makrolidov, chloramfenikolu, linkozamidov, tetracyklínov) pôsobia antagonisticky. Pri kombinovaní penicilínov účinných proti Pseudomonas aeruginosa je potrebná opatrnosť. (Pseudomonas aeruginosa) s antikoagulanciami a protidoštičkovými látkami (potenciálne riziko zvýšeného krvácania). Neodporúča sa kombinovať penicilíny s trombolytikami. Pri kombinácii so sulfónamidmi môže byť baktericídny účinok oslabený. Perorálne penicilíny môžu znížiť účinnosť perorálnych kontraceptív v dôsledku narušenia enterohepatálnej cirkulácie estrogénu. Penicilíny môžu spomaliť vylučovanie metotrexátu z tela (inhibovať jeho tubulárnu sekréciu). Keď sa ampicilín kombinuje s alopurinolom, zvyšuje sa pravdepodobnosť kožnej vyrážky. Použitie vysokých dávok draselnej soli benzylpenicilínu v kombinácii s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka alebo ACE inhibítormi zvyšuje riziko hyperkaliémie. Penicilíny sú farmaceuticky nekompatibilné s aminoglykozidmi.

Vzhľadom na to, že pri dlhodobom perorálnom podávaní antibiotík môže dôjsť k potlačeniu črevnej mikroflóry, ktorá produkuje vitamíny B1, B6, B12, PP, je vhodné ordinovať pacientom vitamíny skupiny B ako prevenciu hypovitaminózy.

Na záver je potrebné poznamenať, že penicilíny sú veľkou skupinou prírodných a polosyntetických antibiotík, ktoré majú baktericídny účinok. Antibakteriálny účinok je spojený s porušením syntézy peptidoglykánu bunkovej steny. Účinok je spôsobený inaktiváciou enzýmu transpeptidázy, jedného z proteínov viažucich penicilín nachádzajúcich sa na vnútornej membráne bakteriálnej bunkovej steny, ktorý sa zúčastňuje v neskorších štádiách jeho syntézy. Rozdiely medzi penicilínmi sú spojené s charakteristikami ich spektra účinku, farmakokinetických vlastností a rozsahu nežiaducich účinkov.

Počas niekoľkých desaťročí úspešného používania penicilínov sa objavili problémy spojené s ich zneužívaním. Preto je profylaktické podávanie penicilínov s rizikom bakteriálnej infekcie často neopodstatnené. Nesprávny liečebný režim – nesprávny výber dávky (príliš vysoká alebo príliš nízka) a frekvencia podávania môže viesť k rozvoju nežiaducich účinkov, zníženej účinnosti a rozvoju rezistencie na lieky.

V súčasnosti teda väčšina kmeňov Staphylococcus spp. odolný voči prírodným penicilínom. V posledných rokoch sa frekvencia detekcie rezistentných kmeňov zvýšila Neisseria gonorrhoeae.

Hlavný mechanizmus získanej rezistencie na penicilíny je spojený s produkciou beta-laktamáz. Na prekonanie rozšírenej získanej rezistencie medzi mikroorganizmami boli vyvinuté zlúčeniny, ktoré dokážu nevratne inhibovať aktivitu týchto enzýmov, tzv. inhibítory beta-laktamázy – kyselina klavulanová (klavulanát), sulbaktám a tazobaktám. Používajú sa na vytváranie kombinovaných (inhibítorom chránených) penicilínov.

Malo by sa pamätať na to, že výber jedného alebo druhého antibakteriálneho lieku, vrátane. penicilín by mal byť určený predovšetkým citlivosťou patogénu, ktorý spôsobil ochorenie, ako aj absenciou kontraindikácií jeho použitia.

Penicilíny boli prvé antibiotiká, ktoré sa začali používať v klinickej praxi. Napriek rôznorodosti moderných antimikrobiálnych látok, vr. cefalosporíny, makrolidy, fluorochinolóny, penicilíny stále zostávajú jednou z hlavných skupín antibakteriálnych látok používaných pri liečbe infekčných ochorení.

Objav penicilínu anglickým vedcom A. Flemingom v roku 1928 spôsobil skutočnú revolúciu v medicíne spojenú s liečbou početných infekčných chorôb. A. Fleming zistil, že účinná látka vláknitej zelenej plesne (Penicillium notatum) má antibakteriálnu aktivitu a schopnosť spôsobiť smrť stafylokokov na bunkovej úrovni. Už v štyridsiatych rokoch minulého storočia začali lekári používať liečbu penicilínom, najmä počas druhej svetovej vojny pomáhal pri lokalizácii infekčných procesov po ranách hrudníka a mäkkých tkanív, ako aj pri prevencii gangrény.

Penicilín je antibiotikum, ktoré obsahuje prírodné zlúčeniny tvorené rôznymi druhmi plesní Penicillium, ako aj niektoré polosyntetické látky. Charakteristickým znakom penicilínu je jeho silný baktericídny účinok na mikróby škodlivé pre ľudské telo a mladé mikroorganizmy, ktoré sú v štádiu rastu, sú citlivejšie na toto antibiotikum ako staré. Z penicilínových liečiv má najväčšiu aktivitu benzylpenicilín, ktorého neobmedzené množstvá sú dostupné na klinické použitie od päťdesiatych rokov minulého storočia. Je to prírodné antibiotikum a obsahuje sodné a draselné soli. V súčasnosti sa pri liečbe penicilínom používajú aj lieky obsahujúce polosyntetické zlúčeniny získané chemickou modifikáciou rôznych prírodných zložiek: aminopenicilíny, karboxypenicilíny, ureidopenicilíny a ďalšie.

Užívanie liekov s obsahom penicilínu má mimoriadne široké spektrum a je spojené predovšetkým s potláčaním infekcií spôsobených patogénmi citlivými na ne. S najväčším úspechom sa penicilín používa na liečbu streptokokovej sepsy, osteomyelitídy, plynatej gangrény, purulentnej meningitídy, erysipelu, antraxu, záškrtu, mozgových abscesov, furunkulózy, ťažkých foriem kvapavky a syfilisu. Dôležité je použitie penicilínových liekov po rôznych ranách na obnovu muskuloskeletálnych tkanív, ako aj na prevenciu hnisavých komplikácií v pooperačnom období. Liečba penicilínom je mimoriadne účinná pri lobárnej a fokálnej pneumónii, cholecystitíde, reumatizme a dlhotrvajúcej septickej endokarditíde. V oftalmológii hrajú penicilínové lieky významnú úlohu pri liečbe rôznych zápalov oka. Penicilín sa dokonca používa na liečbu chorôb u novorodencov, dojčiat a malých detí trpiacich pupočnou sepsou, zápalom stredného ucha, šarlachom a hnisavým zápalom pohrudnice.

Pri liečbe vyššie uvedených chorôb majú penicilínové lieky vysokú chemoterapeutickú aktivitu, ale sú skôr neúčinné proti vírusom, ako je chrípka, ako aj tuberkulózne bacily, črevné baktérie skupiny týfus-dyzentéria, cholera a mor. Penicilín sa musí užívať podľa predpisu lekára a len pod jeho dohľadom. Nedostatočné dávky tohto antibiotika alebo predčasné ukončenie liečby môže viesť k vzniku rezistentných mikrobiálnych kmeňov, ktoré bude potrebné eliminovať pomocou ďalších liekov. Liečba penicilínom sa uskutočňuje rôznymi spôsobmi, môže sa podávať intramuskulárne, intravenózne, subkutánne, inhaláciou, oplachovaním a umývaním. Intramuskulárne podávanie liekov sa považuje za najúčinnejšie, keď sa penicilín aktívne vstrebáva do krvi a rýchlo prechádza do svalovej štruktúry, kĺbových dutín, pľúc a tkanív rany.

Pri liečbe penicilínovými liekmi sú komplikácie pomerne zriedkavé, toto antibiotikum je málo toxické. Z tela sa vylučuje najmä v dôsledku činnosti obličiek, časť sa zničí v pečeni. Ale treba si uvedomiť, že niektorí ľudia majú zvýšenú citlivosť na antibiotiká spojenú s alergickými reakciami. Odporúča sa najskôr otestovať, ako telo vníma penicilín, inak sa alergia nemusí objaviť okamžite, ale až v polovici liečby. Alergické reakcie sa prejavujú bolesťami hlavy, horúčkou, dokonca sú prípady anafylaktického šoku s fatálnym koncom. Okrem toho je penicilín kontraindikovaný u ľudí trpiacich bronchiálnou astmou, sennou nádchou a urtikáriou. Pitie alkoholu počas podávania penicilínu je prísne zakázané.

Musíme vzdať hold tomuto antibiotiku, pretože penicilín je skutočným objavom 20. storočia, ktorý pomohol obnoviť zdravie mnohých ľudí.