Inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT) môžu zosilniť a predĺžiť účinky levodopy blokovaním enzýmu, ktorý metabolizuje levodopu v periférnych tkanivách alebo centrálnom nervovom systéme (premena levodopy na 3-o-metyldopu (3-OMD), ktorá je spojená s potenciálnymi vedľajšími účinkami levodopy). V súčasnosti sa vyrábajú dva inhibítory COMT: tolkapon (Tasmar), ktorý má centrálne aj periférne účinky, a entakapon (Comtan), ktorý pôsobí iba na periférii. Obe liečivá znižujú závažnosť motorických výkyvov približne v rovnakej miere (predĺžením trvania účinku levodopy a znížením jej dennej dávky). Použitie tolkapónu je však obmedzené kvôli riziku závažnej toxickej hepatitídy.

Tolkapon účinkuje hlavne na periférii a do centrálneho nervového systému sa dostáva v minimálnych množstvách. U ľudí sa ukázalo, že tolkapon inhibuje COMT v tkanivách rôznych orgánov: pečeni, črevách, obličkách, pľúcach, ako aj v erytrocytoch. U zdravých červených krviniek je táto inhibícia rýchla a reverzibilná (menej ako dve hodiny), stupeň inhibície závisí od koncentrácie liečiva v tkanive (inhibícia viac ako 80 % sa dosiahne dávkou 200 mg). Keď sa tolkapon predpisuje spolu s levodopou, biologická dostupnosť levodopy sa zvyšuje dvakrát. V dôsledku zníženia klírensu levodopy sa jej polčas zvyšuje z 2 na 3,5 hodiny, pričom sa nepozorujú prakticky žiadne zmeny maximálnej koncentrácie levodopy a času na jej dosiahnutie.

Začína sa objavovať pri prvom užití tolkaponu, účinok pretrváva počas celého obdobia užívania lieku. Zistilo sa, že pri užívaní tolkapónu sa koncentrácia levodopy v plazme stáva konštantnejšou a koncentrácia jej metabolitu 3-OMD sa výrazne znižuje. Predpokladá sa, že zníženie koncentrácie 3-OMD môže mať ďalší antiparkinsonický účinok. Teda pôsobenie na periférii. Tolkapon znižuje metabolizmus levodopy, čím zvyšuje jej prísun do centrálneho nervového systému. Pôsobí v centrálnom nervovom systéme a blokuje tam metabolizmus levodopy a dopamínu, predlžuje centrálnu dopaminergnú aktivitu.

Ďalšou málo študovanou vlastnosťou tolkapónu je schopnosť znižovať intenzitu syntézy homocysteínu. U pacientov užívajúcich lieky levodopy sa pozoruje zvýšenie koncentrácie homocysteínu. Vďaka tejto vlastnosti môže tolkapon hypoteticky znížiť homocysteínom sprostredkovanú progresívnu neuronálnu degeneráciu a znížiť riziko vzniku demencie, vaskulárnych ochorení a polyneuropatií u pacientov užívajúcich levodopu.

Látky, ktoré inhibujú glutamátergické účinky

Midantanum, amantadín. (Farmakologické skupiny: antivírusové (okrem HIV) lieky, dopaminomimetiká, antiparkinsoniká). Liečivo bolo pôvodne navrhnuté ako antivírusové činidlo účinné proti vírusom chrípky A2. Neskôr bola jeho účinnosť objavená pri parkinsonizme. Mechanizmus terapeutického účinku midantanu pri parkinsonizme sa vysvetľuje tým, že stimuluje uvoľňovanie dopamínu z neurónových depotov a zvyšuje citlivosť dopamínergných receptorov na mediátor (dopamín); teda aj pri poklese tvorby dopamínu v bazálnych gangliách sa vytvárajú podmienky na normalizáciu neurofyziologických procesov v nich prebiehajúcich. Existujú tiež dôkazy, že midantan inhibuje tvorbu impulzov v motorických neurónoch centrálneho nervového systému [Blokuje glutamátové NMDA receptory (vrátane substantia nigra), čím znižuje nadmerný stimulačný účinok kortikálnych glutamátových neurónov na neostriatum, ktoré sa vyvíja proti pozadie nedostatočného uvoľňovania dopamínu. Znížením toku ionizovaného Ca2+ do neurónov znižuje možnosť ich zničenia. Má väčší vplyv na stuhnutosť (rigiditu a bradykinézu).

Midantan sa používa pri Parkinsonovej chorobe a parkinsonizme rôznej etiológie. Liečivo je účinné hlavne v rigidných a akinetických formách, menej pôsobí na hyperkinetický syndróm (tremor). Informácie o účinnosti midantanu ako korektora neuroleptického syndrómu sú rozporuplné. Podľa niektorých autorov môže byť liek použitý na tento účel, podľa iných je jeho použitie nevhodné, pretože v stredných dávkach je neúčinné a vo veľkých dávkach môže spôsobiť exacerbáciu psychopatologických symptómov. Midantan je rýchlo pôsobiaci liek, účinok sa zvyčajne dostavuje v prvých dňoch liečby. Liek sa môže predpisovať samostatne alebo v kombinácii s inými antiparkinsoníkmi: anticholinergikami a L-dopou. Midantan sa predpisuje perorálne po jedle. Užívajte od 0,05 - 0,1 g, najskôr 2-krát, potom 3-4-krát denne. Denné dávky sú 0,2 - 0,4 g Dĺžka liečby je 2 - 4 mesiace. Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. V niektorých prípadoch sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy, nespavosť, závraty, celková slabosť a dyspeptické príznaky. V prípade potreby znížte dávku. Midantan je kontraindikovaný pri akútnych a chronických ochoreniach pečene a obličiek, ako aj počas tehotenstva. Vzhľadom na možnú stimuláciu centrálneho nervového systému by sa liek mal predpisovať opatrne pacientom s duševnými chorobami, tyreotoxikózou a epilepsiou.

Pre cenovú ponuku: Shtok V.N., Fedorova N.V. MODERNÉ PRINCÍPY LIEČBY PARKINSONIZMU // Rakovina prsníka. 1998. Číslo 13. S. 4

Parkinsonizmus je syndróm poškodenia extrapyramídového systému, ktorého patogenéza je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, v dôsledku čoho je znížená syntéza dopamínu a aktivita dopamínergných systémov, zatiaľ čo aktivita cholinergných systémov je znížená. relatívne alebo absolútne zvýšené. Ako antiparkinsoniká sa používajú anticholinergiká, deriváty aminoadamantánu, lieky s obsahom DOPA, inhibítory monoaminooxidázy typu B, inhibítory katechol-O-metyltransferázy a agonisty dopamínových receptorov. Ak existuje významná jednostranná prevaha tremoru a rigidity, ktorá nie je prístupná farmakoterapii, ako aj pri výrazných nežiaducich reakciách na pozadí týchto liekov, používajú sa stereotoxické deštruktívne operácie. Intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov mezencefala ľudského embrya otvára určité vyhliadky.

Parkinsonizmus je syndróm zahŕňajúci extrapyramídový systém, ktorého patogenéza je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, čo vedie k zníženiu syntézy dopamínu a aktivity dopamínových systémov a k relatívnemu alebo absolútnemu zvýšeniu aktivity cholinergných systémov. Ako antiparkinsoniká sa používajú cholinolytické lieky, deriváty aminoadamantánu, činidlá obsahujúce DOPA, inhibítory monoaminooxidázy B, inhibítory katechol-o-metyltransferázy a agonisty dopamínových receptorov. Stereotoxická deštruktívna chirurgia by sa mala uchýliť, ak prevláda len tremor a rigidita rezistentný voči liekom a ak lieková terapia spôsobuje významné nežiaduce reakcie. Intracerebrálne štepenie dopamínových neurónov ľudského embryonálneho mezencefalu poskytuje určité vyhliadky.

V.N. Shtok, N.V. Fedorov
Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, Centrum pre extrapyramídové ochorenia nervového systému Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Klinická nemocnica pomenovaná po. S.P. Botkin
V.N. Shtok, N.V. Fedorovej
Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, Centrum pre exprapyramídové ochorenia nervového systému, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Klinická nemocnica S.P.Botkin

P Arkinsonizmus je syndróm poškodenia extrapyramídového nervového systému, charakterizovaný kombináciou chvenia, extrapyramídovej svalovej rigidity so symptómom „ozubeného kolesa“ a akinézou. S progresiou ochorenia sa objavuje štvrtý príznak – nestabilita držania tela.
Pri degeneratívnych a dedičných ochoreniach centrálneho nervového systému (strionigrálna degenerácia, progresívna supranukleárna paralýza, olivopontocerebelárna atrofia, idiopatické ortostatická hypotenzia, Alzheimerova a Pickova choroba, hepatocerebrálna degenerácia, Huntingtonova chorea, familiárna kalcifikácia bazálnych ganglií atď.). Napriek rozdielnej etiológii týchto ochorení je patogenéza klinických symptómov podobná a je spojená s progresívnou degeneráciou nigrostriatálnych neurónov, v dôsledku čoho je znížená syntéza dopamínu a aktivita dopamínergných systémov, zatiaľ čo aktivita cholinergných systémov je relatívne alebo absolútne zvýšená. Všetky hlavné prístupy k farmakoterapii parkinsonizmu sú zamerané na korekciu tejto nerovnováhy neurotransmiterov, ktoré zabezpečujú činnosť extrapyramídového nervového systému.

Tabuľka 1. Anticholinergiká a deriváty aminoadamantánu

Anticholinergiká		Aminoadamantánové deriváty	Obsah účinnej látky v 1 tablete, g
trihexyfenidyl	0,001 - 0,002 - 0,005	Amantadín hydrochlorid	0,1
Biperiden	0,002	Midantan glukuronid	0,2
Triperiden	0,002
Benactizine	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Antiparkinsoniká (APD)

Na farmakoterapiu parkinsonizmu sa používajú anticholinergiká, deriváty aminoadamantánu, lieky s obsahom DOPA (DCS), inhibítory monoaminooxidázy (MAO) typu B, inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT) a agonisty dopamínových receptorov (DRA).
Individuálna citlivosť na PPS je variabilná. Hranica účinku PPS je určená minimálnou dávkou jednej PPS, ktorá znižuje prejavy parkinsonizmu. Všetky PPP môžu mať vedľajšie účinky. Prah vedľajších účinkov je určený dávkou lieku, ktorý spôsobuje nežiaduce reakcie. „Medzera“ medzi týmito prahmi určuje hranice farmakoterapeutického okna alebo optimálnu individuálnu dávku každého PPS.

Všeobecným pravidlom pri predpisovaní akéhokoľvek PPS je začať liečbu subúčinnou dávkou a potom ju veľmi pomaly zvyšovať (v priemere 1 - 1,5 mesiaca), aby sa vybrala dávka, ktorá poskytuje minimálny účinok (dávka prahu účinku).
Potreba tohto prístupu sa vysvetľuje skutočnosťou, že s progresiou ochorenia sa zvyšuje prah dávky pre účinok a prahová dávka spôsobujúca nežiaduce reakcie klesá, to znamená, že sa zužujú. hranice farmakoterapeutického okna.

Tabuľka 2. Lieky obsahujúce DOPA

I. Prípravky obsahujúce iba levodopu
Levodopa			1 tableta/kapsula - 0,25 alebo 0,5 g				Maximálna denná dávka - 3,0 g
II. Prípravky obsahujúce levodopu v kombinácii s periférnym inhibítorom DDC
Droga	Obsah levodopy, mg			Obsah inhibítora, mg		Levodopa/inhibítor DDC			Maximálna denná dávka, mg (tablety)
pilulky:
sinemet nakom
Kapsuly:
madopar-125
madopar-250									3 kapsuly
pilulky:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Dlhodobo pôsobiace prípravky obsahujúce levodopu a inhibítor DDC
Kapsuly:
Madopar HBS
pilulky:
sinemet ČR
com R

Liečba anticholinergnými liekmi

Anticholinergiká na parkinsonizmus zastavujú relatívne alebo absolútne zvýšenie aktivity cholinergných systémov. Napriek tomu, že rôzne lieky v tejto skupine sú analógmi (tabuľka 1) , v praxi často prevláda individuálna citlivosť pacientov na jednu z nich. Na identifikáciu individuálnej citlivosti na začiatku liečby sa každé 3 až 4 mesiace jedno anticholinergikum nahrádza iným. V budúcnosti je najúčinnejší liek predpísaný na nepretržité používanie, pričom sa 1-2 krát ročne nahradí na 1 mesiac iným anticholinergným liekom, aby sa predišlo možnej závislosti. Ak vzniknú pochybnosti o účinnosti anticholinergného lieku, zruší sa. Zhoršenie symptómov parkinsonizmu po náhlom vysadení naznačuje, že predpísaná liečba bola účinná, a potom sa užívanie liekov obnoví. Anticholinergiká sú kontraindikované pri glaukóme a adenóme prostaty. Vedľajšie účinky ako sucho v ústach a rozmazané videnie naznačujú individuálne predávkovanie a vyžadujú úpravu jednorazovej a dennej dávky.
Pre nepriaznivý vplyv na kognitívne funkcie sa liečba anticholinergikami nezačína u starších a senilných osôb, ako aj u pacientov s demenciou.

Tabuľka 3. Inhibítory MAO typu B a inhibítory COMT

Tabuľka 4. Agonisty dopamínového receptora

Liečba derivátmi aminoadamantánu

Lieky tejto triedy majú anticholinergné vlastnosti a zlepšujú cirkuláciu dopamínu v dopamínergných synapsiách. Analógy hydrochloridu amantadínu (pozri tabuľku 1) predpísané 2 - 3 krát denne, 1 tableta (0,1 g). Častejšie sa tieto lieky pri znížení účinku pridávajú k anticholinergikám alebo DSS, ale možno ich použiť aj ako prostriedok počiatočnej terapie. Spravidla sa najprv 2-3x denne predpisuje polovičná dávka (0,05 g) a potom sa postupne v priebehu 3-4 týždňov zvyšuje na priemernú dennú dávku (0,3 g). Vedľajšie účinky počas liečby amantadínom zahŕňajú úzkosť, nesystémové závraty, objavenie sa „mramorového“ sfarbenia kože distálnych končatín, opuchy nôh a zrakové ilúzie. Midantan glukuronid - gludantan (0,2 g) má horšiu farmakoterapeutickú aktivitu ako amantadín hydrochlorid, ale spôsobuje menej vedľajších účinkov.

Denná dávka levodopy by nemala prekročiť 3 g, ale aj pri dlhodobej liečbe táto dávka spôsobuje nežiaduce reakcie.
Až 80 % požitej levodopy podlieha „predčasnej“ dekarboxylácii a len 1/5 požitej dávky sa dostane do mozgu a je metabolizovaná cerebrálnym DDC za vzniku dopamínu, ako aj noradrenalínu a adrenalínu. Ak hladina katecholamínov tvorených v mozgu prekročí prah nežiaducich účinkov, potom sa objavia neurologické (dystónia a dyskinéza) a psychické (halucinácie, agitácia, delírium, zmätenosť) nežiaduce reakcie. Tieto prejavy vyžadujú zníženie dávky a niekedy aj vysadenie lieku.

Liečba levodopou v kombinácii s periférnymi inhibítormi DDC

Prípravky obsahujúce levodopu s periférnym inhibítorom DDC – karbidopou alebo benserazidom – sú uvedené v tabuľke. 2 . Periférne inhibítory DDC inhibujú predčasnú dekarboxyláciu levodopy v gastrointestinálnom trakte a krvnom obehu(obr. 1) . Pomer množstva levodopy a inhibítora DDC v rôznych liekoch je rôzny(pozri tabuľku 2 ). Čím vyšší je obsah inhibítora, tým nižšie je riziko vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu a kardiovaskulárneho systému.
Pri užívaní liekov levodopy s inhibítorom DDC sa výskyt kardiovaskulárnych a gastroenterologických komplikácií znižuje na 4 - 6 %. Súčasne inhibícia „predčasnej“ dekarboxylácie zvyšuje dodávku podanej dávky levodopy cez BBB do mozgu 5-krát. Preto pri nahradení „čistej“ levodopy liekmi obsahujúcimi inhibítor DDC sa predpisuje 5-násobne nižšia dávka levodopy (v zmysle „čistej“ levodopy. Ak pacient napr. užíval 3 g denne“čistej“ levodopy, potom by množstvo levodopy za deň v prípravkoch s periférnym inhibítorom DDC malo byť 5-krát menšie (3000 mg: 5 = 600 mg) a bude približne 2,5 tablety Nakoma alebo Sinemet (625 mg levodopy), alebo 6 kapsuly madopara-12 5alebo 3 kapsuly madopara-250 (600 mg levodopy).
Ak sa ako počiatočná liečba predpisujú prípravky levodopy s inhibítorom, potom liečba začína podprahovými dávkami (napríklad 1/4 tablety Sinemet alebo Nakoma 2-krát denne) s postupným zvyšovaním dávky do 3-5 týždňov.
Keďže periférny inhibítor DDC neprechádza cez BBB a neovplyvňuje tvorbu dopamínu, norepinefrínu a epinefrínu v mozgu, riziko neurologických a psychiatrických vedľajších účinkov zostáva rovnaké ako pri užívaní „čistého“ Levodopa. Denná dávka lieku s inhibítorom DDC by preto vo väčšine prípadov nemala prekročiť 750 mg levodopy.
Užívanie vitamínu B6 v kombinácii s „čistou“ levodopou je nevhodné a zároveň pri liečbe levodopou s obsahom Inhibítor DDC, možné je podávanie vitamínu B6.

Klinická patomorfóza parkinsonizmu pri dlhodobom priebehu ochorenia a liečbe DSS

Pri racionálnom výbere optimálnej individuálnej dávky trvá výrazný farmakoterapeutický účinok DSS bez výskytu nežiaducich reakcií zvyčajne 4 - 7 rokov, po ktorých aj pri užívaní obvyklej optimálnej dávky dochádza k rôznym nežiaducim reakciám a zmenám typického klinického obrazu. je zaznamenaný parkinsonizmus (klinická patomorfóza) s výskytom mnohých javov.
Fenomén zoslabenia účinku jednorazovej dávky je spôsobený skrátením doby účinku liekov. Účinok liekov je výrazne znížený a po krátkom čase po užití levodopy dokonca vymizne (napríklad po 2 - 3 hodinách), čo má za následok obnovenie príznakov ochorenia. Takéto zmeny motorickej aktivity zvyčajne jasne súvisia s načasovaním podania lieku a sú definované ako jednoduché motorické fluktuácie. Fenomén „on-off“ spočíva v tom, že účinok ďalšej jednorazovej dávky levodopy po určitom čase po užití lieku (30 – 60 minút) sa dostaví veľmi rýchlo – v priebehu 5 – 15 minút („on“) trvá 1 – 1,5 hodín a rovnako rýchlo zmizne („vypne sa“). Pri rýchlom zapnutí sa stav môže zmeniť z takmer úplnej nehybnosti na takmer úplnú relaxáciu. Výrazné výkyvy vo fyzickej aktivite počas dňa nemusia nevyhnutne nastať náhle a nie vždy jednoznačne súvisia s užívaním liekov. Účinok jednorazovej dávky sa stáva nedostatočným, oneskoreným v čase a niekedy ďalšia dávka nemusí poskytnúť terapeutický účinok vôbec. Takéto nepredvídateľné výkyvy motorickej aktivity sa nazývajú „komplexné motorické fluktuácie“.
Fenomén „zmrazenia“ sa prejavuje stavom náhlej paroxyzmálnej akinézy. Existujú akinézy začiatku pohybu (počiatočné ťažkosti v pohybe), „akinéza otáčania“, „akinéza prahu“. Akinézu často sprevádza tramping alebo posturálna nestabilita.

Farmakologické prístupy k náprave prejavov motorických výkyvov

Ak sa prejavy klinickej patomorfózy vyskytnú v určitom čase po užití DSS, potom ich zníženie možno dosiahnuť zmenou frekvencie podávania, veľkosti akejkoľvek jednotlivej dávky ráno, popoludní alebo večer. Možnosti tohto prístupu sú však obmedzené.
Farmakologická korekcia pomocou dlhodobo pôsobiaceho DSS, inhibítorov MAO typu B a agonistov dopamínových receptorov sa ukázala byť účinnejšia.

Dlhodobo pôsobiace DSS (DSPD)

Výrobná technológia DSSPD zabezpečuje postupné uvoľňovanie a následne absorpciu levodopy a inhibítora DDC z perorálne užívanej tablety (sinemet CR, nacom R) alebo kapsuly (madopar HBS; pozri tabuľku 2) . Pri užívaní týchto liekov stabilnejšia hladina koncentrácie lieku v krvi a rovnomernejšia syntéza dopamínu z liekov v mozgu umožňuje znížiť závažnosť jednoduchých a zložitých motorických fluktuácií, znižuje frekvenciu a stupeň liekových dyskinéz, ktoré sa vyskytujú pri užívaní DSS s nepredĺženým uvoľňovaním.
Biologická dostupnosť sinemetu CR a madopara HBS je nižšia ako biologická dostupnosť tradičných liekov (sinemet a madopar). Preto v prípade nahradenia tradičného DSS liekmi s dlhodobým účinkom možno dávku levodopy na dosiahnutie rovnakého antiparkinsoník zvýšiť o 20 – 30 %. Pri užívaní DSSPD sa môže znížiť frekvencia podávania počas dňa. Ak sa tieto lieky použijú na začiatku liečby pacientov s parkinsonizmom (v počiatočnom štádiu), môže sa niekedy dosiahnuť jednotný farmakoterapeutický účinok užívaním liekov 1-2 krát denne.

Inhibítory MAO typu B

Inhibítory MAO typu B (tabuľka 3) zabraňujú metabolickej degradácii dostupného dopamínu vytvoreného počas endogénnej syntézy z liečiva levodopa. Vďaka tomu sa udržiava vyššia a stabilnejšia hladina dostupného dopamínu, vyhladzujú sa prejavy fenoménu deplécie dávky, zapínania a vypínania a iných prejavov motorických výkyvov.
Vo väčšine prípadov na dosiahnutie indikovaného účinku, ktorý však nikdy nie je výrazne výrazný, stačí užívať selegilín 5 mg 2-3x denne. Niektorí autori považujú za nevyhnutnú dávku 40 mg/deň.

COMT inhibítory

COMT prirodzene metabolizuje L-DOPA na 3-0-metyldopu a dopamín na 3-0-metyldopamín. Tieto produkty sa nepodieľajú na funkcii dopamínových neurónov. Inhibítory COMT zasahujú do metabolizmu dopamínu a jeho prekurzora. Inhibítor COMT, ktorý neprechádza cez BBB, a preto metabolizuje levodopu na „periférii“, je entakapon a inhibítor, ktorý prechádza cez BBB, t. j. pôsobí „na periférii“ aj v mozgu, je tolkapon (tabuľka 3). .
Pridanie tolkaponu k DSS zvyšuje a predlžuje rovnovážne hladiny levodopy v plazme o 65 %. Pridanie inhibítorov COMT zvyšuje farmakoterapeutickú účinnosť a koriguje motorické výkyvy v 83 % prípadov častejšie ako pridanie ADR (69 % prípadov).

Agonisty dopamínového receptora

Na rozdiel od všetkých liekov s ADR uvedených vyššie (tabuľka 4) sú schopné pôsobiť priamo na postsynaptické dopamínové receptory „obchádzajúc“ degenerovaný dopamínergný neurón.
Korekčný účinok ADR na prejavy klinickej patomorfózy je založený na kombinácii stimulačného účinku na postsynaptické receptory a modulačného účinku na funkciu presynaptického dopaminergného neurónu(obr. 2) .
Piribedil (agonista ako D 1 a D2 -receptory) sa ukázali byť účinnejšie ako bromokriptín (D 2 receptory), keď sa predpisuje ako monoterapia a keď sa pridáva k DSS.

Použitie liekov, ktoré korigujú klinickú patomorfózu ako počiatočná liečba

V posledných rokoch boli na počiatočnú liečbu parkinsonizmu navrhnuté lieky, ktoré upravujú patomorfózu. Taktika výberu individuálnej optimálnej dávky je rovnaká ako pri iných PPP. Skúsenosti ukazujú, že len DSSPD sa dajú z hľadiska účinnosti porovnávať s tradičnými DSS. Lieky selegilín a ADR majú oveľa nižší potenciál antiparkinsonika. Jedným z dôvodov použitia inhibítorov MAO typu B ako počiatočnej farmakoterapie je predpoklad, že degenerácia nigrostriatálnych neurónov pri parkinsonizme je podporovaná zvýšenou peroxidáciou lipidov. Multicentrická štúdia „Antioxidačná terapia s deprenylom a tokoferolom pri parkinsonizme“ (DATATOR), v ktorej sa používal selegilín (10 mg denne) a tokoferol (2 000 IU denne), preukázala spomalenie progresie parkinsonizmu. Hypotézu o účinnosti antioxidantov v liečbe parkinsonizmu však nemožno považovať za preukázanú.

Neurochirurgická liečba parkinsonizmu

Jednou z metód liečby parkinsonizmu sú neurochirurgické operácie: stereotaktické metódy (deštrukcia alebo stimulácia určitých štruktúr bazálnych ganglií) a intracerebrálna transplantácia embryonálneho tkaniva a ľudského mezencefala do subkortikálnych štruktúr.
Indikácie pre stereotaktické deštruktívne operácie (ventrolaterálna talamotómia, pallidotómia, talamo-subtalamotómia atď.) sú klinické formy parkinsonizmu s výraznou jednostrannou prevahou tremoru a rigidity (hemiparkinsonizmus), ktoré nie sú prístupné farmakoterapii, ako aj prítomnosť nežiaducich reakcií pri predpisovaní PPS.
Stereotaktická stimulácia - chronická elektrická stimulácia subkortikálnych štruktúr prostredníctvom implantovaných elektród - sa vykonáva na potlačenie tremoru a rigidity. Môže sa kombinovať s ventrolaterálnou talamotómiou.
Intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov mezencefala ľudského embrya zostáva dodnes klinickou experimentálnou operáciou, ktorej účinnosť sa naďalej skúma.
Implantované embryonálne mezencefalónové neuróny buď sami produkujú dopamín, alebo pomáhajú zvyšovať syntézu neurotransmitera z levodopy, ktorú pacient užíva. Intracerebrálna transplantácia nevedie k úplnému vymiznutiu symptómov ochorenia, ale výrazne zlepšuje vyhliadky na následnú farmakoterapiu: u pacientov sa zvyšuje trvanie účinku jednorazovej dávky DSS, znižuje sa závažnosť liekových dyskinéz a v niektorých prípadoch je možné znížiť dennú dávku PPS.

Literatúra:

1. Hoehn M, MUDr. Jahr. Parkinsonizmus: nástup, progresia a úmrtnosť. Neurology 1967;17(5):427-42.
2. Koller WC. Klasifikácia parkinsonizmu. Príručka Parkinsonovej choroby (vyd. W.C. Koller). Marcel Dekker. New York-Bazilej 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluktuácia postihnutia pri Parkinsonovej chorobe; klinické aspekty. Poruchy hybnosti (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). Londýn, Butterwoth 1982;96-119.
4. Mouradian MM. Perorálna terapia levodopou s riadeným uvoľňovaním pre Parkinsonovu chorobu. Prehľad o Parkinsonovej chorobe 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motorické komplikácie spojené s chronickou liečbou levodopou pri Parkinsonovej chorobe. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow CW. Ochranná liečba Parkinsonovej choroby. Vedecký základ pre liečbu Parkinsonovej choroby (vyd. C.W. Olanow a A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225-56.

Neurologické oddelenie (prednosta - V.N. Shtok) RMAPO, Centrum extrapyramídových chorôb Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

URL

Parkinsonova choroba (PD) je trvalo progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré je založené na postupnej smrti (apoptóze) nigrostriatálnych neurónov. V posledných rokoch sa intenzívne študujú nasledovné metabolické poruchy pri PD: 1) oxidačný stres neurónov obsahujúcich melanín, spôsobený degradáciou dopamínu za účasti iónov železa, čo vedie k produkcii voľných radikálov, znížená aktivita neurónov. ochranné proteázy a zvýšená tvorba superoxidov; 2) inhibícia enzýmov dýchacieho reťazca so stratou mitochondriálnej DNA, čo spôsobuje inhibíciu toku elektrónov a oxidačnú fosforyláciu; 3) aktivácia K+-ATP kanálov; 4) narušenie homeostázy vápnika; 5) aktivácia fosforylácie cytoskeletálnych prvkov s tvorbou Lewyho teliesok. Tieto faktory spôsobujú stratu ochranných bunkových mechanizmov proti endogénnym a exogénnym škodlivým vplyvom, čo vedie k neuronálnej dysfunkcii.
Biochemickým substrátom patogenézy PD je nerovnováha hlavných neurotransmiterov, ktoré zabezpečujú funkcie bazálnych ganglií – dopamínergný a acetylcholinergný systém. V dôsledku progresívnej degenerácie dopamínergných nigrostriatálnych neurónov dochádza k nedostatku dopamínu. Zníženie inhibičnej funkcie dopamínergných neurónov má za následok dezinhibíciu a zvýšenie funkčnej aktivity cholinergných systémov. Táto nerovnováha sa zhoršuje zvýšeným aktivačným vplyvom excitačného neurotransmitera, glutamátu, na cholinergné neuróny prostredníctvom N-metyl-D-aspartátových receptorov na cholinergné neuróny.
Hlavné smery liečby PD sú:
1. Farmakoterapia:
- neuroprotektívna terapia;
- symptomatická terapia.
2. Liečebná a sociálna rehabilitácia.
3. Liečebná telesná výchova (PT), fyzioterapia.
4. Neurochirurgická liečba.
5. Pomocná terapia (korekcia nežiaducich účinkov farmakoterapie, autonómneho, kognitívneho poškodenia a pod.).

Kreslenie. Liečba PD

Tabuľka 1. Antiacetylcholinergiká (anticholinergiká)

		Priemerná denná dávka, mg
trihexyfenidyl
Biperiden
Triperiden
Benztropín
difenylhydramín
Cycrimin
Procyklidín

Farmakoterapia
Neuroprotektívna terapia je sľubný pre zníženie rýchlosti progresie PD. Lieky s predpokladanými neuroprotektívnymi účinkami pri PD zahŕňajú:
- látky s antioxidačným účinkom (inhibítory MAO typu B, tokoferol, kyselina tioktová, desferoxamín);
- agonisty dopamínového (DA) receptora;
- inhibítory transportu dopamínu;
- antagonisty excitačných aminokyselín (amantadín, budipín, remacemid, riluzol);
- trofické faktory (gliálny neurotrofický faktor, mozgový rastový faktor, fibroblastový rastový faktor);
- protizápalové lieky (inhibítory oxidu dusnatého syntetázy, imunofilíny, talidomid).
V súčasnosti v klinickej praxi našla najväčšie uplatnenie terapia inhibítormi MAO typu B, agonistami DA receptorov a amantadínom ako činidlá s predpokladaným neuroprotektívnym účinkom.
Symptomatická terapia Cieľom PD je normalizovať nerovnováhu neurotransmiterov. Na tento účel sa používajú anticholinergné lieky; blokátory excitačného účinku glutamátu na NMDA receptory – amantadíny; dopamínové prekurzory – lieky obsahujúce levodopu; činidlá, ktoré znižujú katabolizmus už vytvoreného dopamínu v intaktných dopamínergných neurónoch (inhibítory MAO typu B, inhibítory katechol-O-metyltransferázy – COMT); Agonisty DA receptorov, ktoré priamo stimulujú postsynaptické receptory.
Tabuľka 2. Amantadínové prípravky

Tabuľka 3. Lieky obsahujúce DOPA

Prípravky obsahujúce levodopu v kombinácii s periférnym inhibítorom DOPA dekarboxylázy (DDC).
Droga			Pomer Levodopa: inhibítor DDC	Maximálna denná dávka, mg
Pilulky		Carbidopa
		Benserazid
Pilulky		Benserazid
Dlhodobo pôsobiace prípravky obsahujúce levodopu a inhibítor DDC
		Karbidopa 50
		Benserazid 25
Rozpustná lieková forma levodopy s inhibítorom DDC
Madopar 125 biela dispergovateľná tableta				Predpísané v individuálnej dávke na úpravu motorických výkyvov

Tabuľka 4. Agonisty dopamínového receptora

Medzinárodný nechránený názov		Denná dávka, mg
Ergolínové agonisty
bromokriptín
Pergolid
Neergolínové agonisty
Piribedill
pramipexol	0,125; 0,25; 1; 1,5

Tabuľka 5. Inhibítory COMT

Medzinárodný nechránený názov		Jednorazová dávka, mg	Denná dávka, mg

Tabuľka 6. Inhibítory MAO typu B (selegilín)

Ako lieky prvej voľby na liečbu iniciálneho štádia PD možno v zásade predpísať lieky z ktorejkoľvek z uvedených skupín, výber iniciálnej terapie však ovplyvňuje množstvo faktorov: vek, stupeň pohybových porúch, klinická forma ochorenia, individuálna účinnosť lieku, prítomnosť nežiaducich účinkov terapie, sprievodné ochorenia, kognitívne poruchy, ako aj farmakoekonomické a subjektívne iatrogénne aspekty.
Princíp postupnej liečby PD spočíva v použití monoterapie na začiatku ochorenia a v prípade poklesu jej účinnosti s progresiou ochorenia kombinovanej terapie.
Ak vo včasnom štádiu PD nie sú funkčné poruchy a kvalita života nie je výrazne narušená, môžete sa obmedziť na predpisovanie liekov s predpokladaným neuroprotektívnym účinkom (selegilín), pohybovú terapiu a psychoterapiu.
Pri funkčnej poruche a zhoršení kvality života vo včasnom štádiu, v závislosti od veku a prítomnosti kognitívnej poruchy, je predpísaná monoterapia akýmkoľvek antiparkinsonikám (pozri obrázok).
Ak má pacient menej ako 50 rokov a nemá kognitívnu poruchu, ako počiatočnú terapiu možno zvoliť buď agonistu DA receptora, amantadín, anticholinergikum alebo kombináciu oboch. Ak je vek pacienta viac ako 50–60 rokov, liečba by mala začať agonistami DA receptora alebo amantadínom. Nad 70 rokov, kedy je predpokladaná dĺžka trvania Život pacienta je krátky, vyskytujú sa aj kognitívne poruchy, terapiu možno začať ihneď liekmi s obsahom DOPA v minimálnej účinnej dávke, ktorá sa postupne upravuje.

Anticholinergné lieky
Anticholinergiká znižujú zvýšenú aktivitu acetylcholinergných štruktúr bazálnych ganglií. Do tejto skupiny patrí trihexyfenidyl, biperidén, triperiden, benztropín (tab. 1 na str. 239). Anticholinergiká sa predpisujú 1 tableta 2-3 krát denne. Kontraindikácie pre predpisovanie anticholinergík sú psychotické, kognitívne poruchy, glaukóm, adenóm prostaty, starší a senilný vek. Vedľajšie účinky zahŕňajú suché sliznice, zápchu, rozmazané videnie, halucinácie a nepokoj.

Amantadínové prípravky
Amantadíny zvyšujú syntézu dopamínu v presynaptických zakončeniach, urýchľujú uvoľňovanie dopamínu do synaptickej štrbiny, inhibujú spätné vychytávanie dopamínu do presynaptického zakončenia, pôsobia anticholinergne, blokujú NMDA-glycínové receptory a oslabujú excitačné kortikostriatálne vplyvy. Amantadín sulfát (tabuľka 2 na str. 240) je dostupný vo forme tabliet a vo fľašiach na intravenóznu infúziu, čo ho robí užitočným pri liečbe dekompenzácií PD vo forme akinetických kríz s poruchami prehĺtania a niekedy aj vedomia. Vedľajšie účinky pri používaní amantadínov sú zriedkavé a zahŕňajú sucho v ústach, mramorovanie kože, opuchy nôh, zrakové ilúzie a epizódy nepokoja.

Lieky obsahujúce DOPA
Lieky s obsahom DOPA (DSP) sú najúčinnejšie antiparkinsoniká. Načasovanie liečby levodopou závisí od rýchlosti progresie ochorenia, typu profesionálnej činnosti pacienta a jeho nálady pokračovať v práci a od rodinného a životného stavu. Vo všeobecnosti je potrebné predpisovať lieky s obsahom DOPA pri závažných motorických poruchách, ktoré nezmierňujú iné antiparkinsoniká.
V súčasnosti sa používajú lieky s obsahom levodopy s periférnym inhibítorom DOPA dekarboxylázy, medzi nimi sú dlhodobo a rýchlo pôsobiace lieky (madopar GSS a madopar instant) (tab. 3 na str. 240). Pri adekvátnom predpisovaní DSP sa stabilná účinnosť liečby udržiava 7 a viac rokov, zlepšuje sa kvalita a dĺžka života.
Pri dlhom priebehu ochorenia však nastávajú zmeny typického klinického obrazu PD, motorické výkyvy (zamrznutie, fenomén opotrebovania jednorazovej a dennej dávky, fenomén „on-off“) a liekové dyskinézy. Patogenetickými faktormi týchto javov sú progresívna degenerácia nigrostriatálnych neurónov, denervácia striata, zmeny vo funkcii DA receptorov, zhoršená schopnosť neurónmi k vychytávaniu levodopy, syntéze dopamínu z levodopy, narušeniu ukladania dopamínu a jeho uvoľňovaniu do synaptickej štrbiny.
Na úpravu motorických výkyvov a dyskinéz vyvolaných liekmi sa používajú lieky, ktoré udržujú hladinu dopamínu v intaktných dopamínergných neurónoch – inhibítory MAO typu B, inhibítory COMT, ako aj agonisty DA receptorov. Okrem toho program na korekciu kolísania motora používa nasledujúce techniky:
1) korekcia jednorazovej a dennej dávky; 2) korekcia frekvencie užívania liekov počas dňa; 3) korekcia kombinácie liekov; 4) predpisovanie dlhodobo pôsobiacich a rýchlo sa rozpúšťajúcich foriem produktov obsahujúcich DOPA.
Nežiaduce účinky DSP sa prejavujú častejšie ako neurologické (dyskinéza, agitovanosť, halucinácie, dyssomnia, depresia), menej často ako gastroenterologické a kardiovaskulárne poruchy.

agonisty DA receptora
Účinok agonistov DA receptora obchádza degenerujúce nigrostriatálne neuróny a je určený ich účinkom na postsynaptické receptory. Účinok agonistov DA receptora závisí od typu DA receptora, na ktorý pôsobia. Podtypy DA receptorov sa vyznačujú odlišnou lokalizáciou na pre- a postsynaptických membránach a odlišnou citlivosťou na dopamín a agonisty DA receptora. Terapeutický účinok je spravidla spojený so stimuláciou D2 receptorov. Agonisty DA receptorov spôsobujú stabilnejšiu, dlhotrvajúcu a fyziologickú stimuláciu DA receptorov, čo znižuje riziko rozvoja motorických fluktuácií a dyskinéz.
Agonisty DA receptora sa delia na ergolínové a neergolínové, pričom u druhých menovaných je menej pravdepodobné, že spôsobia vedľajšie účinky (tabuľka 4). Agonisty DA receptora sa používajú v počiatočnom štádiu ako monoterapia, ako aj v neskorom štádiu PD v kombinácii s liekmi levodopy, keď sa vyvinú motorické fluktuácie. Viaceré štúdie ukázali, že v počiatočnom štádiu PD u niektorých pacientov nie sú tieto lieky menej účinné ako DSP a môžu oddialiť ich použitie o niekoľko mesiacov a niekedy aj rokov. Predpokladaný neuroprotektívny účinok agonistov DA receptora môže byť spojený so znížením synaptickej cirkulácie dopamínu, priamym antioxidačným účinkom prostredníctvom stimulácie D1 receptorov a syntézou proteínov s antioxidačnými vlastnosťami a stimuláciou autotrofnej aktivity neurónov.
Denná individuálna dávka agonistov DA receptora sa vyberá pomaly, pričom sa zvyšuje počas niekoľkých týždňov, aby sa predišlo vedľajším účinkom.
Vedľajšie účinky agonistov DA receptora zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, ortostatickú hypotenziu, halucinácie, dyskinézy vyvolané liekmi, poruchy spánku a zvýšené libido.

COMT inhibítory
Jedným zo sľubných smerov v liečbe motorických fluktuácií a medikamentóznych dyskinéz pri PD je predpisovanie zásadne novej skupiny liekov – COMT inhibítorov. Znížené hladiny levodopy a dopamínu môžu byť výsledkom metylácie enzýmom COMT. Proces metylácie prebieha v gastrointestinálnom trakte, krvnom obehu a mozgu. Metyláciu možno inhibovať podávaním periférne alebo centrálne pôsobiacich inhibítorov COMT. Inhibítory COMT zvyšujú biologickú dostupnosť levodopy znížením hladiny jej neaktívnych metabolitov v krvnom obehu a mozgu.
Metylácia môžu byť inhibované predpisovaním periférne alebo centrálne pôsobiacich inhibítorov COMT. Inhibítory COMT, ktoré pôsobia prevažne periférne, neprechádzajú hematoencefalickou bariérou a interferujú s metyláciou levodopy v gastrointestinálnom trakte a krvnom obehu. Takéto inhibítory zahŕňajú entakapon (tabuľka 5). Inhibítory COMT, ktoré prechádzajú hematoencefalickou bariérou, pôsobia na periférii aj v mozgu. Patrí medzi ne tolkapon, ktorého použitie v Európe je veľmi obmedzené kvôli hepatotoxicite.
Entakapon sa predpisuje v dávke 200 mg s každou dávkou DSP, pretože polčas liečiva je od 1,5 do 3 hodín. Denná dávka entakaponu závisí od frekvencie užívania levodopy a pohybuje sa v rozmedzí od 600 do 1 400 mg. rôznych pacientov. Použitie entakaponu ako adjuvantnej terapie znižuje motorické poruchy, predlžuje účinok jednorazovej dávky DSP, znižuje dávku liekov obsahujúcich DOPA a závažnosť dyskinéz vyvolaných liekmi, čo vedie k zlepšeniu kvality života pacientov. Entakapon extrémne zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky (nauzea, vracanie) a nemá hepatotoxicitu.

Inhibítory MAO typu B
Lieky v tejto skupine spôsobujú inhibíciu oxidačného rozkladu dopamínu; inhibovať spätné vychytávanie dopamínu; zvýšiť obsah dopamínu v striate; zvýšiť obsah fenyletylamínu v mozgovom tkanive, ktorý stimuluje uvoľňovanie a inhibuje spätné vychytávanie dopamínu. Okrem toho existujú dôkazy o možnom neuroprotektívnom mechanizme účinku liečivo, ktoré je spojené s jeho antioxidačnou aktivitou. Selegilín môže byť predpísaný ako neuroprotektor v počiatočnom štádiu ochorenia, ale je účinnejší ako adjuvantná liečba pri liečbe neskorého štádia ochorenia. U niektorých pacientov sa závažnosť motorických fluktuácií znižuje a je možné znížiť dennú dávku levodopy a znížiť závažnosť dyskinéz vyvolaných liekmi. Priemerné terapeutické dávky selegilínu sú uvedené v tabuľke. 6.
Zahájenie liečby vo včasnom štádiu PD sa teda uskutočňuje formou monoterapie, po ktorej nasleduje prechod na kombinovanú liečbu. Ako monoterapia sa predpisujú inhibítory MAO, agonisty DA receptorov, amantadín alebo anticholinergiká. Pri nedostatočnej účinnosti monoterapie sa predpisuje kombinácia antiparkinsoník a pridávajú sa lieky s obsahom DOPA. Pri výbere individuálnej účinnej dávky sa nemôžete ponáhľať, vyberá sa pomaly, v priebehu mesiaca. Individuálna dávka musí byť v rámci farmakoterapeutického okna. Maximálna tolerovaná dávka sa nemá predpisovať; za optimálnu možno považovať dávku, ktorá poskytuje dostatočné zlepšenie motorických funkcií a zlepšuje kvalitu života pacienta. Keď sa objavia motorické výkyvy a liekové dyskinézy, upraví sa jednorazová alebo denná dávka a frekvencia podávania lieku, prehodnotí sa kombinácia antiparkinsoník, pridajú sa dlhodobo pôsobiace lieky s obsahom DOPA a rozpustné formy. Pri akinetických krízach je predpísaná intravenózna infúzna forma amantadínu.

Liečebná a sociálna rehabilitácia
Vysoký stupeň invalidity s neustále progredujúcou PD a sociálno-ekonomické straty spoločnosti si vyžadujú vytvorenie systému liečebnej a sociálnej rehabilitácie, ktorá by mala zahŕňať klinické pozorovanie pacientov skupinou odborníkov (neurológ, metodik pohybovej terapie, psychoterapeut, sociálny pracovník, zdravotná sestra); vytváranie škôl pre pacientov a ich príbuzných so zavedením školiacich programov, vedenie psychoterapeutických tried, organizovanie podporných skupín aktívnych pacientov.
Veľký význam má cvičebná terapia, ktorá sa vyberá individuálne v závislosti od závažnosti ochorenia a závažnosti porúch držania tela u pacienta, ako aj pracovná terapia a fyzioterapia.

Neurochirurgická liečba
Obmedzenie vyhliadok na farmakoterapiu so znížením účinnosti liečby, výskytom motorických výkyvov a dyskinézami vyvolanými liekmi a inými vedľajšími účinkami je indikáciou pre použitie neurochirurgických liečebných metód. V súčasnosti sa pri PD využívajú tri typy intervencií: deštruktívne metódy (ventrolaterálna talamotómia, pallidotómia, subtalamotómia a ich kombinácia), stimulačné metódy (implantácia elektród do subkortikálnych štruktúr s následnou chronickou elektrickou stimuláciou) a intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov ľudského embryonálneho medzimozog.
Stimulačné a deštruktívne stereotaktické intervencie sú zamerané na prerušenie patologicky fungujúcich pallidotalamických a talamokortikálnych spojení pri PD. Vysokofrekvenčná elektrická stimulácia talamických jadier má inhibičný účinok na cerebellotalamický a cerebellospinálny systém, ktoré zohrávajú úlohu pri vzniku tremoru pri PD. Pri intracerebrálnej transplantácii tkaniva embryonálneho mezencefala sa predpokladá, že transplantované dopaminergné neuróny budú buď samé produkovať potrebné množstvo neurotransmiteru, alebo budú schopné zvýšiť syntézu dopamínu z levodopy, ktorú pacient užíva. Tento typ neurochirurgickej intervencie má stále klinicky experimentálny charakter a jeho účinnosť si vyžaduje ďalší výskum.
Vo všeobecnosti všetky neurochirurgické intervencie pri PD znižujú stupeň motorických porúch, závažnosť drogovo podmienených dyskinéz a umožňujú znížiť dennú dávku antiparkinsoník a závažnosť nežiaducich účinkov, t.j. zlepšiť vyhliadky na ďalšiu farmakoterapiu PD.
Sľubnou úlohou v liečbe PD môže byť rozvoj farmakoterapie získať prostriedky na korekciu oxidačného stresu, ako aj lieky, ktoré ovplyvňujú niektoré časti syntézy dopamínu. Hľadanie liekov, ktoré môžu oddialiť progresiu ochorenia, pokračuje.

Parkinsonova choroba (PD) je chronické, neustále progresívne ochorenie centrálneho nervového systému s degeneráciou nigrostriatálnych neurónov a dysfunkciou bazálnych ganglií. V roku 1817 bola PD prvýkrát opísaná D. Parkinsonom pod názvom „trasavá obrna“.

Prevalencia PD s prihliadnutím na vek je celosvetovo 1 %, priemerný vek nástupu je 60 – 65 rokov, v 5 – 10 % prípadov ochorenie začína pred 40. rokom života; muži a ženy ochorejú rovnako často.

Etiológia PD nie je známa. Predpokladá sa, že vývoj ochorenia je založený na vekových, genetických a environmentálnych faktoroch. Pri normálnom starnutí sa určuje degenerácia neurónov substantia nigra obsahujúcich melanín, niekedy sa nachádzajú Lewyho telieska a klesá hladina striatálnych dopamínových a dopamínergných receptorov.

PD je prevažne sporadická, ale ak majú PD blízki príbuzní, riziko jej rozvoja sa zdvojnásobuje. Len malý počet prípadov PD (5-10 %) súvisí s dedičnými faktormi. Možno genetická predispozícia určuje zvýšenú citlivosť nigrostriatálneho systému na vplyv škodlivých faktorov a procesov starnutia. Študuje sa úloha environmentálnych vplyvov v genéze PD: infekcie, intoxikácie, vystavenie kovom, pesticídom, spotreba studničnej vody vo vidieckych oblastiach atď.

Podľa modernej koncepcie patogenézy PD degeneráciu nigrostriatálnych neurónov spôsobujú rôzne poruchy vnútrobunkového metabolizmu: oxidačný stres, excitotoxicita glutamátu a aspartátu, nadmerný príjem iónov vápnika do buniek, zvýšená aktivita intracelulárnych proteáz, zhoršené mitochondriálne dýchanie. a energetický deficit neurónu a narušený metabolizmus železa. To vedie k aktivácii apoptózy, ale spúšťací mechanizmus, interakcia a sekvencia patogenetických faktorov neurodegenerácie zostávajú nejasné.

V dôsledku patomorfologických štúdií pri PD bola objavená degenerácia nigrostriatálnych neurónov, neurónov locus coeruleus, ako aj intracelulárne inklúzie, ktoré sú produktom degenerácie proteínov – Lewyho teliesok.

Hlavnými poruchami neurotransmiterov pri PD sú deficit syntézy dopamínu, nadbytok excitačnej aminokyseliny glutamátu a neurotransmitera acetylcholínu, ako aj nedostatočná syntéza norepinefrínu a serotonínu.

Motorické poruchy pri PD sú spôsobené degeneráciou nigrostriatálnych neurónov a narušením fungovania neurónových okruhov spájajúcich premotorické, senzomotorické kortikálne oblasti, bazálne gangliá a talamus.

Klinické prejavy PD nastávajú, keď množstvo dopamínu v nucleus caudatus a putamen klesne aspoň o 70 %. Symptómy PD sa vyvíjajú postupne, zahŕňajúce končatiny na jednej strane. Klinický obraz PD je charakterizovaný hypokinézou, pokojovým tremorom, rigiditou a posturálnou nestabilitou.

Hypokinéza sa prejavuje znížením motorickej aktivity, čo sa prejavuje porušením iniciatívy vykonávať pohyby, ich pomalosťou a znížením amplitúdy všetkých akcií. Pri ťažkej hypokinéze má pacient ťažkosti vstať zo stoličky alebo sa prevrátiť v posteli; pri chôdzi sa pacient skláňa s rukami ohnutými v lakťových kĺboch ​​a pritlačenými k telu (póza „navrhovateľa“); chôdza sa spomaľuje, kroky sa skracujú; dochádza k šouravej alebo trhavej chôdzi. Pokojný tremor zvyčajne začína v distálnych horných končatinách a pripomína pohyby rúk „počítanie mincí alebo gúľanie piluliek“. Následne sú do tremoru zapojené nohy a spodná čeľusť; Niekedy sa pozoruje posturálne chvenie (pri držaní pózy). Rigidita pri PD sa prejavuje plastickým zvýšením svalového tonusu, ktorý sa v priebehu štúdie zvyšuje. Posturálna nestabilita, ktorá sa vyskytuje v pokročilých štádiách PD, je charakterizovaná potácaním sa pri chôdzi, častými pádmi a nápormi. Pacienti musia používať podporné zariadenia (palica, statív).

Okrem motorických porúch sa pri PD rozvíja depresia - 40 % prípadov, kognitívne (20-40 %) a psychotické poruchy (20 %). Pre ochorenie sú charakteristické aj autonómne poruchy: ortostatická hypotenzia, zápcha, poruchy močenia, seborea, slintanie, bolestivé syndrómy.

V závislosti od prevahy konkrétneho symptómu v klinickom obraze PD je zvykom rozlišovať tieto klinické formy ochorenia: trasľavé, akinetické, ako aj zmiešané formy – akineticko-rigidné a rigidno-tremulózne. Akinetické a akineticko-rigidné formy sú prognosticky menej priaznivé – postupujú rýchlejšie. Vyznačujú sa skorším rozvojom posturálnej nestability a demencie; K invalidizácii pacientov dochádza oveľa skôr.

Je zvykom rozlišovať päť stupňov závažnosti PD (štádiá ochorenia podľa Hoehn-Yahra):

• 1. štádium - jednostranné príznaky parkinsonizmu (hemiparkinsonizmus);
• 2. štádium - bilaterálne príznaky parkinsonizmu bez porúch držania tela;
• 3. štádium - dochádza k miernej posturálnej nestabilite;
• 4. fáza - výrazné obmedzenie motorickej aktivity, ale schopnosť samostatného pohybu je stále zachovaná;
• 5. štádium – pacient je pripútaný na lôžko alebo invalidný vozík.

V neskorších štádiách PD sa objavujú určité znaky (klinická patomorfóza), medzi ktoré patria motorické poruchy (motorické fluktuácie, dyskinézy vyvolané liekmi, poruchy chôdze, pády, mrazové a akinetické krízy), ako aj nemotorické poruchy (vegetatívne, kognitívne neuropsychické).

Faktory v patogenéze motorických fluktuácií a liekmi indukovaných dyskinéz v neskorých štádiách PD sú: strata tlmivej funkcie nigrostriatálnych neurónov a nefyziologická pulzačná stimulácia dopamínových (DA) receptorov, odrážajúca kolísanie koncentrácie levodopy v plazme ; zmeny vo funkcii postsynaptických DA receptorov; zvýšený glutamátergický prenos; zhoršené ukladanie dopamínu, jeho uvoľňovanie do synaptickej štrbiny, ako aj zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike levodopy s progresiou ochorenia.

Motorické výkyvy sa prejavujú fenoménom „vyčerpania účinku jednorazovej a dennej dávky“, fenoménom „on-off“ a zmrazením. Fenomén „vyčerpania účinku dávky“ je charakterizovaný skrátením trvania (menej ako 3 hodiny) účinku jednej dávky levodopy. On-off fenomén sa prejavuje rýchlym nástupom a rýchlym zánikom účinku jednorazovej dávky levodopy. Zmrazenie je charakterizované náhlou stratou motorickej aktivity v priebehu niekoľkých sekúnd alebo minút.

Dyskinézy vyvolané liekmi sa vyskytujú u 50 % pacientov s PD 5 rokov po začatí liečby levodopou. Klinicky sa prejavujú choreoatetózou a dystóniou končatín, oromandibulárnou dyskinézou, spastickou torticollis, torznou dystóniou a poruchami držania tela (kamptokormia).

V neskorších štádiách PD môžu pacienti pociťovať dlhé obdobia dekompenzácie – od niekoľkých dní do niekoľkých týždňov, ako aj akinetické krízy – ťažké epizódy akinézy, sprevádzané dysfágiou, autonómnymi poruchami, hypertermiou, oligúriou a zmätenosťou. Príčiny dekompenzácie a akinetických kríz v neskorších štádiách PD môžu byť: porušenie režimu užívania antiparkinsoník, ich úplné vysadenie („drogové prázdniny“); užívanie liekov, ktoré blokujú DA receptory (neuroleptiká, cinnarizín); exacerbácia sprievodných somatických ochorení, stres; operácie, úrazy, dehydratácia organizmu.

Rýchlosť progresie PD závisí od mnohých faktorov – od veku pacienta na začiatku ochorenia, klinickej formy, včasnosti a primeranosti farmakoterapie a od prítomnosti sprievodných ochorení. Je možné rozlíšiť nasledujúce možnosti rýchlosti progresie PD: 1) rýchla rýchlosť, pri ktorej k zmene štádia dochádza do 2 rokov alebo menej; 2) mierne tempo, pri ktorom k zmene štádií dochádza v priebehu 3-5 rokov; 3) pomalé tempo s meniacimi sa štádiami počas viac ako 5 rokov.

PD možno spoľahlivo diagnostikovať iba pitvou. Klinická diagnóza PD vyžaduje prítomnosť hypokinézy a aspoň jedného z troch hlavných symptómov parkinsonizmu – pokojový tremor, rigiditu a posturálnu nestabilitu. Podľa Hughesových kritérií je PD diagnostikovaná: 1) pri objavení sa a prítomnosti dvoch z troch hlavných symptómov parkinsonizmu v priebehu roka; 2) jednostranný debut týchto symptómov alebo ich významná asymetria na začiatku ochorenia; 3) výrazná reakcia na liečbu liekmi levodopy, trvajúca najmenej rok. PD podporuje aj pomalá progresia ochorenia, absencia ďalších (pyramídových, cerebelárnych, pseudobulbárnych, okulomotorických a pod.) symptómov a absencia štrukturálnych zmien v mozgu – podľa neurozobrazovacích metód (MRI, CT).

PD treba odlíšiť od sekundárneho parkinsonizmu (vaskulárny, toxický, liekmi vyvolaný, poúrazový, nádorový, vznikajúci pri normálnom tlakovom hydrocefale), ako aj od „parkinsonizmu plus“ – s multisystémovými degeneráciami centrálneho nervového systému (multisystémová atrofia, progresívna supranukleárna obrna, demencia s Lewyho telieskami, Farahova choroba, Alzheimerova choroba, hepatocerebrálna degenerácia atď.). PD nie je charakterizovaná: akútnym nástupom, rýchlou progresiou, skorým rozvojom posturálnej nestability, demenciou, autonómnym zlyhaním, ako aj poškodením pyramídových a cerebelárnych štruktúr.

Hlavné smery liečby PD sú (pozri obrázok v časti „Pod sklom“):

• farmakoterapia;
• liečebná a sociálna rehabilitácia;
• fyzikálna terapia (fyzikálna terapia);
• neurochirurgická liečba.

Farmakoterapia

Medikamentózna liečba PD by mala byť zameraná na zastavenie a redukciu neurodegeneratívneho procesu v nigrostriatálnych neurónoch (neuroprotektívna terapia) a odstránenie biochemickej nerovnováhy (symptomatická terapia).

Neuroprotektívna terapia sa javí ako sľubná, pokiaľ ide o možnosť spomalenia rýchlosti progresie PD. Lieky, o ktorých sa predpokladá, že majú neuroprotektívny účinok pri PD, zahŕňajú:

• lieky s antioxidačnými účinkami (inhibítory monoaminooxidázy (MAO) typu B, tokoferol, glutatión, kyselina tioktová, deferoxamín);
• agonisty DA receptora (ADAR);
• inhibítory transportu dopamínu.

V klinickej praxi však našli najrozšírenejšie použitie ADAR, amantadínové prípravky a inhibítory MAO typu B ako látky, ktoré majú údajne neuroprotektívny účinok. Experimentálne bolo dokázané, že antioxidačný účinok selegilínu je spôsobený inhibíciou MAO typu B a aktivácia antiapoptotických a antioxidačných mechanizmov (zvýšená produkcia glutatiónu, superoxiddismutázy), zvýšenie absorpcie voľných radikálov, ako aj inhibícia autooxidácie dopamínu. Neuroprotektívny účinok amantadínu je pravdepodobne spôsobený skutočnosťou, že je antagonistom NMDA receptorov. ADAR, znížením synaptickej cirkulácie dopamínu, antioxidačnými vlastnosťami a schopnosťou stimulovať autotrofnú aktivitu neurónov, môže mať ochranný účinok a zvýšiť prežívanie kultúr dopamínergných neurónov.

Symptomatická liečba PD je zameraná na normalizáciu biochemickej nerovnováhy a vyžaduje neustále užívanie liekov, pretože po ukončení liečby sa symptómy PD vrátia na pôvodnú úroveň.

Princípy symptomatickej terapie PD: 1) zvýšenie syntézy dopamínu; 2) priama stimulácia DA receptorov; 3) stimulácia uvoľňovania dopamínu z presynaptického priestoru; 4) inhibícia spätného vychytávania dopamínu presynaptickými receptormi; 5) inhibícia katabolizmu dopamínu.

Na zvýšenie zníženej dopaminergnej aktivity sa používajú látky s obsahom DOPA, ADAR, inhibítory enzýmu MAO typu B, inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT) a amantadínové prípravky.

Na korekciu relatívneho alebo absolútneho zvýšenia cholinergnej aktivity sa používajú anticholinergné lieky. Keďže mechanizmus účinku týchto liekov je odlišný, v prípade potreby sa môžu kombinovať v rámci kombinovanej liečby.

Lieky z ktorejkoľvek z uvedených skupín možno predpísať ako lieky prvej voľby na liečbu iniciálneho štádia PD, výber iniciálnej terapie však ovplyvňuje množstvo faktorov: vek, stupeň porúch hybnosti, klinická forma ochorenie, individuálna účinnosť lieku, prítomnosť vedľajších účinkov terapie, sprievodné ochorenia, kognitívne poruchy, ako aj farmakoekonomické a subjektívne iatrogénne aspekty.

Princíp postupnej liečby PD spočíva v použití monoterapie na začiatku ochorenia a v prípade poklesu jej účinnosti s progresiou ochorenia kombinovanej terapie.

Ak vo včasnom štádiu PD nie sú žiadne funkčné poruchy a kvalita života nie je výrazne narušená, môžete sa obmedziť na predpisovanie liekov s predpokladaným neuroprotektívnym účinkom (selegilín), cvičebnú terapiu a psychoterapiu (pozri obrázok v časti „Pod sklo“).

Pri funkčnej poruche a zhoršení kvality života vo včasnom štádiu, v závislosti od veku a prítomnosti kognitívnej poruchy, je indikovaná monoterapia akýmkoľvek antiparkinsonikám.

Štandardným prístupom k liečbe pacientov s PD je začať liečbu levodopou čo najneskôr.

Ak má pacient menej ako 50 rokov a nemá kognitívnu poruchu, ako úvodnú terapiu možno zvoliť buď ADAR, amantadín alebo anticholinergikum, prípadne kombináciu oboch. Ak je vek pacienta medzi 50 a 60 rokmi, liečba by mala začať ADAR. U pacientov nad 70 rokov, kedy je dĺžka života pacienta krátka a sú prítomné kognitívne poruchy, možno ihneď začať s terapiou liekmi s obsahom DOPA v minimálnej účinnej dávke, ktorá sa postupne upravuje.

Začiatok liečby vo včasnom štádiu PD teda pozostáva z predpisovania monoterapie s následným prechodom na kombinovanú liečbu. Ako monoterapia sa používa ADAR, amantadín, anticholinergiká alebo inhibítory MAO. Pri nedostatočnej účinnosti monoterapie sa predpisuje kombinácia antiparkinsoník a pridávajú sa lieky s obsahom DOPA. Pri výbere individuálnej účinnej dávky sa nemôžete ponáhľať, vyberá sa pomaly, v priebehu mesiaca.

Individuálna dávka sa má meniť v rámci „farmakoterapeutického okna“. Maximálna tolerovaná dávka sa nemá predpisovať; Za optimálne dávkovanie možno považovať také dávkovanie, ktoré poskytuje dostatočné zlepšenie motorických funkcií a zlepšuje kvalitu života pacienta.

Pri výskyte motorických výkyvov a liekových dyskinéz sa upraví jednorazová alebo denná dávka a frekvencia podávania lieku, prehodnocuje sa kombinácia antiparkinsoník a pridávajú sa dlhodobo pôsobiace formy liekov s obsahom DOPA.

Anticholinergiká. Anticholinergiká sa predpisujú ako vo včasnom štádiu PD – vo forme monoterapie, tak aj v neskorších štádiách – v kombinácii s inými antiparkinsoníkmi, ktoré ovplyvňujú predovšetkým pokojový tremor a v oveľa menšej miere akinézu, rigiditu a posturálnu nestabilitu.

Mechanizmus účinku anticholinergík je spojený so znížením funkčnej aktivity cholinergných systémov. Okrem toho sa zistilo, že trihexyfenidyl a benzotropín blokujú spätné vychytávanie dopamínu zo synaptickej štrbiny.

Vedľajšie účinky anticholinergík sú spôsobené blokádou periférnych a centrálnych cholinergných neurónov. Medzi periférne účinky patria: sucho v ústach, nevoľnosť, zápcha, retencia moču, zhoršená akomodácia, tachykardia. Centrálne vedľajšie účinky sú spôsobené znížením aktivity cholinergných systémov frontálnych lalokov a prejavujú sa zhoršením kognitívnych funkcií, ako aj zrakovými halucináciami, dezorientáciou, niekedy ospalosťou a dysfóriou. Anticholinergiká sú kontraindikované u starších a senilných osôb v prítomnosti mnesticko-intelektových porúch, s glaukómom s uzavretým uhlom, hypertrofiou prostaty.

V súčasnosti sa anticholinergiká predpisujú len mladým pacientom, u ktorých v klinickom obraze dominuje pokojový tremor a kognitívne funkcie zostávajú nedotknuté. Vysoká frekvencia nežiaducich účinkov a nízka účinnosť v porovnaní s inými antiparkinsoníkmi limituje užívanie liekov tejto skupiny.

Amantadínové prípravky. V súčasnosti sú široko používané amantadínové lieky - midantan, pc-merz, symmetrel, viregit. Amantadín možno predpísať v počiatočnom štádiu ako monoterapiu, ako aj v kombinácii s inými antiparkinsoníkmi v neskorších štádiách PD. Liek je vo väčšine prípadov účinný, pokiaľ ide o zníženie závažnosti dyskinéz spôsobených užívaním levodopy. Tento účinok sa môže znížiť niekoľko mesiacov po podaní, ale u niektorých pacientov pretrváva niekoľko rokov. Predpokladá sa, že regresiu dyskinéz vyvolaných liekmi určujú vlastnosti amantadínu ako antagonistu NMDA receptorov.

Mechanizmus účinku amantadínu je spojený so zvýšením syntézy dopamínu v presynaptických zakončeniach a jeho uvoľňovaním do synaptickej štrbiny, inhibíciou spätného vychytávania dopamínu do presynaptického zakončenia, stimuláciou DA receptorov a anticholinergnými vlastnosťami lieku. Okrem toho je amantadín antagonistom NMDA receptorov excitačného neurotransmiteru glutamátu, a preto sa predpokladá, že má neuroprotektívny účinok.

Zistilo sa, že trvanie výrazného klinického účinku amantadínu je v priemere 2-4 hodiny amantadínu sa predpisuje 100-200 mg 3-krát denne a dávka sa postupne zvyšuje.

U 1/3 pacientov užívajúcich amantadín je závažnosť akinézy, rigidity a tremoru významne znížená. V porovnaní s anticholinergikami má amantadín počas kombinovanej liečby väčší účinok na akinézu a rigiditu. Niekedy však pri nepretržitom používaní amantadínu jeho účinnosť klesá.

Infúzna forma amantadín sulfátu (pc-merz) sa používa pri liečbe dekompenzácií a akinetických kríz pri PD, keď sa objaví dysfágia. Liečivo sa podáva 500 ml intravenózne rýchlosťou 60 kvapiek za minútu denne počas 10-14 dní.

Vedľajšie účinky amantadínu zahŕňajú liveo reticularis na distálnych končatinách, edém dolných končatín a chodidiel, ako aj úzkosť, dezorientáciu, závraty, nespavosť, ilúzie a zrakové halucinácie. U starších pacientov môže použitie amantadínu spôsobiť kognitívne poruchy. Amantadín sa vylučuje z tela obličkami, preto sa má pacientom s patológiou tohto orgánu predpisovať opatrne.

ADAR. Zásadne nová trieda liekov, ktoré majú schopnosť priamo stimulovať DA receptory v mozgu. Farmakologický účinok liekov tejto triedy obchádza degenerujúce nigrostriatálne neuróny a nesúvisí s premenou levodopy na dopamín.

ADAR sa stali široko používanými v skorých štádiách PD ako monoterapia kvôli ich dobrému klinickému účinku a predpokladanému neuroprotektívnemu účinku. Zároveň sa ADAR v počiatočných štádiách ochorenia úspešne kombinujú s amantadínom, selegilínom a anticholinergikami.

Účinok ADAR závisí od typu DA receptorov, s ktorými interagujú. Tradične sa rozlišujú dva hlavné typy DA receptorov - D1 a D2 a v posledných rokoch sa pomocou metód molekulárno-genetického výskumu podarilo identifikovať najmenej päť podtypov receptorov, pričom niektoré z nich majú farmakologické vlastnosti D1 receptorov (D1, D5), iné - vlastnosti D2 receptorov (D2, D3, D4). Antiparkinsonický účinok je spojený so stimuláciou D2 receptorov. Dopaminergné neuróny majú presynaptické autoreceptory, ktoré ovplyvňujú aktivitu neurónov a syntézu a uvoľňovanie dopamínu. Úlohu autoreceptorov plnia receptory D2 a D3. Predpokladá sa, že neuroprotektívny účinok ADAR je spojený s aktiváciou týchto receptorov.

ADAR sa delia na dve skupiny – ergolínové a neergolínové deriváty. Deriváty ergolínu oveľa častejšie spôsobujú periférne vedľajšie účinky (erytromelalgia, pľúcna a retroperitoneálna fibróza, Raynaudov syndróm). Najčastejšími vedľajšími účinkami všetkých ADAR sú nauzea, vracanie, posturálna hypotenzia, ako aj centrálne vedľajšie účinky, ako sú halucinácie a psychózy, kognitívny pokles, poruchy spánku a záchvaty dennej ospalosti.

Denná dávka ADARu, ako aj väčšiny ostatných antiparkinsoník, sa volí postupne, počas 4-5 týždňov, titrovaním alebo pomalým zvyšovaním dávky.

Okrem toho, že ADAR umožňujú dosiahnuť dostatočnú kontrolu motorických porúch (regresia pokojového tremoru, rigidity a akinézy), preukázali sa aj antidepresívne účinky, čo je veľmi dôležité, keďže frekvencia depresívneho syndrómu pri PD je veľmi vysoká.

Väčšina výskumníkov uprednostňuje predpisovanie monoterapie ADAR v počiatočných štádiách ochorenia, pretože to umožňuje oddialiť podávanie liekov levodopy, ako aj rozvoj motorických výkyvov a dyskinéz vyvolaných liekmi.

V neskorších štádiách PD môže ADAR ako súčasť kombinovanej terapie s látkami obsahujúcimi DOPA znížiť dennú a jednorazovú dávku levodopy (až o 27 – 30 %), závažnosť fenoménu „on-off“ (o 32 %), zmrazenie a drogové dyskinézy. Okrem toho použitie jednotlivých ADAR vedie k skráteniu „off“ obdobia, zníženiu závažnosti pohybových porúch a umožňuje zvýšiť úroveň dennej aktivity pri PD.

Zdá sa veľmi dôležité, že polčas poslednej generácie ADAR je 3-4 krát dlhší ako polčas štandardných prípravkov levodopy. To poskytuje predĺženú stimuláciu DA receptorov, zabraňuje alebo znižuje závažnosť už rozvinutých motorických fluktuácií a liekových dyskinéz spojených s kolísaním hladiny koncentrácie levodopy v krvi a zmenami v citlivosti DA receptorov.

Výhody novej generácie ADAR (v porovnaní s liekmi levodopy) teda zahŕňajú nasledujúce vlastnosti: priama stimulácia DA receptorov; nedostatok metabolickej transformácie; nedostatok konkurencie s potravinovými aminokyselinami o absorpciu v čreve a penetráciu cez hematoencefalickú bariéru (BBB); dlhý polčas, poskytujúci stabilnú a fyziologickú stimuláciu DA receptorov, ktorá znižuje riziko rozvoja motorických fluktuácií a dyskinéz vyvolaných liekmi; nedostatok oxidačného metabolizmu ADAR; potenciálny neuroprotektívny účinok.

Inhibítory MAO typu B. Inhibícia enzýmu MAO typu B, ktorý spôsobuje oxidačné štiepenie monoamínov, vedie k zvýšeniu množstva dopamínu v neurónoch. Ďalším predpokladom predpisovania inhibítorov MAO typu B je predpoklad, že majú neuroprotektívny účinok. Inhibítory MAO typu B inhibíciou jedného z oxidačných enzýmov môžu zabrániť oxidačnému stresu a spôsobiť inhibíciu oxidácie lipidov. Okrem toho selegilín poskytuje ochranný účinok v experimentálnych modeloch parkinsonizmu zvýšením produkcie antioxidačných a antiapoptotických molekúl (glutatión, superoxiddismutáza atď.).

V prvom štádiu sa inhibítory MAO typu B používali len ako doplnkové činidlo k liečbe levodopou, v posledných rokoch sa predpisovali v počiatočných štádiách PD.

Farmakoterapeutický účinok inhibítorov MAO typu B je spojený s nasledujúcimi faktormi: zvýšená hladina dopamínu v striate; zvýšenie fenyletylamínu v striate, stimulujúce uvoľňovanie a spôsobujúce inhibíciu spätného vychytávania dopamínu; účinok metabolitov amfetamínu; antidepresívny účinok; schopnosť zvýšiť citlivosť neurónov na dopamín, čo vedie k zvýšeniu vzorcov akčného potenciálu a uvoľňovaniu dopamínu.

Použitie selegilínu vo včasnom štádiu PD umožňuje oddialiť podanie levodopy (podľa piatich rozsiahlych klinických štúdií). Farmakoterapeutický účinok selegilínu, ktorý sa v počiatočnom štádiu používa ako monoterapia, je nízky, ale predpisuje sa za účelom neuroprotekcie. V neskoršom štádiu umožňuje použitie selegilínu v kombinácii s levodopou mnohým pacientom znížiť dávku levodopy, znížiť závažnosť motorických fluktuácií a dyskinézy vyvolané liekmi. Selegilín je zvyčajne dobre tolerovaný, ale v niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť dyssomnia, nepokoj a zriedkavo aj halucinácie.

COMT inhibítory. Pokles hladín dopamínu môže byť výsledkom prirodzeného metabolického procesu metylácie pôsobením enzýmu COMT. V tomto prípade vzniká metabolit 3-0-metyldopa z levodopy a 3-0-metyldopamín z dopamínu. Oba tieto produkty sa nepodieľajú na stimulácii funkcie DA neurónov. Navyše nahromadená 3-0-metyldopa súťaží s levodopou o aktívny transportný systém aminokyselín v črevnej stene a cez BBB. Táto konkurencia môže zvýšiť motorické fluktuácie a dyskinézy vyvolané liekmi, ktoré sa vyskytujú v neskorých štádiách PD. Proces metylácie prebieha tak na periférii (v gastrointestinálnom trakte, krvnom obehu), ako aj v mozgu. V tomto prípade je COMT zodpovedný za 10 % katabolizmu levodopy na periférii. Metyláciu možno inhibovať podávaním periférne a centrálne pôsobiacich inhibítorov COMT. Inhibítory COMT významne znižujú hladinu 3-0-metyldopy v krvi, zvyšujú biologickú dostupnosť levodopy, znižujú hladinu jej neaktívnych metabolitov.

Periférne pôsobiace inhibítory COMT neprechádzajú cez BBB a interferujú s metyláciou levodopy v gastrointestinálnom trakte a krvnom obehu. Vďaka tomu udržujú na určitej úrovni koncentráciu levodopy, ktorá po prechode BBB slúži ako materiál pre syntézu dopamínu v mozgu. Medzi takéto inhibítory COMT patrí liečivo entakapon (Comtan).

Inhibítory COMT, ktoré prechádzajú cez BBB, pôsobia na periférii aj v mozgu. Medzi takéto inhibítory patrí tolkapon (Tasmar), ktorého použitie je v európskych krajinách výrazne obmedzené kvôli výraznej hepatotoxicite tohto lieku.

Mnohé štúdie zistili, že liečba entakaponom v dávke 100 – 200 mg 4-krát denne spolu s liekmi levodopy vedie k predĺženiu trvania účinku jednej dávky lieku s obsahom DOPA a skráteniu „off“ obdobie, čím sa znižuje závažnosť dyskinéz vyvolaných liekmi. Kombinácia entakapónu s liekmi levodopy umožňuje znížiť dennú dávku lieku obsahujúceho DOPA o 15-30%.

Keďže entakapon nie je schopný prejsť cez BBB, každá dávka sa predpisuje súčasne s liekom obsahujúcim DOPA. Predpokladá sa, že inhibítory COMT je vhodné predpisovať nielen na korekciu motorických fluktuácií, ale aj v prípade stabilného účinku levodopy, pretože to môže prípadne oddialiť nástup motorických fluktuácií.

Inhibítory COMT sa predpisujú iba v kombinácii s liekmi levodopa, pretože pri predpisovaní v monoterapii nemajú nezávislý antiparkinsonický účinok. Vedľajšie účinky entakapónu sú zriedkavé (nauzea, hnačka, hypotenzia a halucinácie).

Lieky Levodopa. Dopamín neprechádza cez BBB, takže metabolický prekurzor dopamínu, levodopa, bol navrhnutý ako liek, ktorý prechádza cez BBB a v mozgu sa metabolizuje na dopamín.

K dnešnému dňu sú lieky levodopa najúčinnejšie lieky používané na liečbu PD. Avšak eufória z úspechu terapie týmito liekmi v 60. rokoch. bol nahradený zdržanlivejším prístupom k nim. Lieky Levodopa nezastavia progresiu PD. Stále sa diskutuje o toxicite levodopy, ktorá urýchľuje proces apoptózy nigrostriatálnych neurónov. Navyše, po 5 rokoch užívania liekov s obsahom DOPA u pacientov s PD sa ich účinok znižuje, objavujú sa motorické fluktuácie a liekmi indukované dyskinézy. Okrem toho lieky levodopa mierne znižujú posturálnu nestabilitu.

Načasovanie liečby levodopou závisí od rýchlosti progresie ochorenia, typu profesionálnej činnosti pacienta a jeho ochoty pokračovať v práci, ako aj od rodinného a životného stavu. Vo všeobecnosti je potrebné predpisovať lieky s obsahom DOPA pri závažných motorických poruchách, ktoré nemožno zmierniť inými antiparkinsoníkmi.

Dlhodobo pôsobiace formy levodopy (madopar GSS, sinemet CR, nacom R) sa predpisujú, keď sa objavia motorické výkyvy, dyskinézy vyvolané liekmi a zníži sa trvanie účinku jednorazovej dávky liekov s obsahom DOPA. Pri užívaní foriem s predĺženým uvoľňovaním sa účinná látka z tablety alebo kapsuly postupne uvoľňuje a absorbuje a vrchol koncentrácie levodopy v plazme sa dosiahne neskôr ako pri použití štandardných foriem (po 2 hodinách). Treba však vziať do úvahy, že biologická dostupnosť prolongovaných foriem je nižšia, čo si niekedy vyžaduje zvýšenie dennej dávky levodopy.

Rýchlo rozpustná forma madoparu sa predpisuje na kontrolu zamrznutia, fenoménu „on-off“, rannej akinézy, ako aj porúch prehĺtania a akinetických kríz.

Všetky formy prípravkov levodopy (štandardné, instantné a dlhodobo pôsobiace) sa môžu navzájom kombinovať, no denná dávka levodopy by nemala presiahnuť 1000 mg.

Na úpravu motorických výkyvov a dyskinéz vyvolaných liekmi sa používajú lieky, ktoré udržujú hladinu dopamínu v intaktných dopamínergných neurónoch – inhibítory MAO typu B, inhibítory COMT a ADAR. Okrem toho sa v rámci programu korekcie motorických výkyvov používajú tieto techniky: 1) korekcia jednorazovej a dennej dávky; 2) korekcia frekvencie užívania liekov počas dňa; 3) korekcia kombinácie liekov; 4) predpisovanie dlhodobo pôsobiacich a rýchlo sa rozpúšťajúcich foriem produktov obsahujúcich DOPA.

Vedľajšie účinky liekov s obsahom DOPA sa prejavujú poruchami, najčastejšie neurologickými (dyskinéza, dyssomnia), psychickými (vzrušenie, halucinácie, dezorientácia, depresia) a menej často - gastroenterologickými (dyspepsia, nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla), kardiovaskulárnymi ( srdcová arytmia, angina pectoris, nestabilný krvný tlak, ortostatická hypotenzia).

Liečebná a sociálna rehabilitácia. Vysoký stupeň invalidity s neustále progredujúcou PD, sociálno-ekonomické straty, ktoré utrpela spoločnosť – to všetko si vyžaduje vytvorenie systému liečebnej a sociálnej rehabilitácie, ktorá by mala zahŕňať klinické pozorovanie pacientov skupinou odborníkov (neurológ, pohybová terapia metodička, psychoterapeutka, sociálna pracovníčka, zdravotná sestra); vytváranie škôl pre pacientov a ich príbuzných so zavádzaním tréningových programov, vedenie psychoterapeutických tried, vytváranie verejných organizácií, podporných skupín zložených z najaktívnejších pacientov.

Veľký význam má cvičebná terapia, ktorá sa vyberá individuálne pre konkrétneho pacienta v závislosti od závažnosti ochorenia a závažnosti porúch držania tela, ako aj ergoterapia a fyzioterapia.

Neurochirurgická liečba. Zníženie účinnosti farmakoterapie, výskyt motorických výkyvov a dyskinéz liekov a ďalšie vedľajšie účinky sú indikáciou pre použitie neurochirurgických liečebných metód.

V súčasnosti sa pri PD využívajú tri typy neurochirurgických intervencií: stereotaktické deštruktívne metódy (ventrolaterálna talamotómia, pallidotómia, subtalamotómia a ich kombinácia), stimulačné metódy (implantácia elektród do subkortikálnych štruktúr s následnou chronickou elektrickou stimuláciou) a intracerebrálna transplantácia dopaminergných neurónov mezencefala ľudského embrya.

Stimulačné a deštruktívne stereotaktické intervencie sú zamerané na prerušenie patologicky fungujúcich pallidotalamických a talamokortikálnych spojení pri PD. Vysokofrekvenčná elektrická stimulácia talamických jadier má inhibičný účinok na cerebellotalamický a cerebellospinálny systém, ktoré zohrávajú úlohu pri vzniku tremoru pri PD. Predpokladá sa, že pri intracerebrálnej transplantácii ľudského embryonálneho mezencefalového tkaniva budú transplantované dopaminergné neuróny buď samé produkovať požadované množstvo neurotransmitera, alebo budú schopné zvýšiť syntézu dopamínu z levodopy, ktorú pacient užíva. Tento typ neurochirurgickej intervencie má stále klinický a experimentálny charakter a jeho účinnosť si vyžaduje ďalší výskum.

Vo všeobecnosti všetky neurochirurgické intervencie pri PD znižujú stupeň motorických porúch, závažnosť dyskinéz vyvolaných liekmi a umožňujú znížiť dennú dávku antiparkinsoník a závažnosť nežiaducich účinkov, t.j. majú pozitívny vplyv na perspektívy ďalšej farmakoterapie PD.

Možné spôsoby farmakoterapie PD:

• vplyv na niektoré časti syntézy dopamínu (použitie syntetického analógu tetrahydrobiopterínu, kofaktora tyrozínhydroxylázy;
• vývoj a použitie syntetického analógu prekurzora tyrozínu - 3,4-treodofafenylserínu;
• vývoj prostriedkov na korekciu oxidačného stresu, ktorý sprevádza degradáciu dopamínu počas oxidačných procesov;
• vývoj a štúdium neuroprotektívnych liečiv, ktoré oneskorujú apoptózu nigrostriatálnych neurónov a progresiu ochorenia.

Literatúra

1. Diagnostika a liečba extrapyramídových porúch /Ed. V. N. Štok. - M., 2000. - S. 138.
2. Shtok V. N., Fedorova N. V. Liečba parkinsonizmu. - M., 1997. - 194 s.
3. Yakhno N. N. Moderné prístupy k medikamentóznej liečbe Parkinsonovej choroby // Klinická farmakológia a terapia. - 1994. - č.3-4. - S. 92 - 97.
4. Chase T. N., Oh J. D. Striatálne mechanizmy a patogenéza parkinsonských príznakov a motorických komplikácií // Ann. Neurol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
5. Cohen G. Kyslíkové radikály a Parkinsonova choroba // Kyslíkové radikály a poškodenie tkaniva - Ed.
6. Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Porovnanie pramipexolu, fluoxetínu a placeba u pacientov s veľkou depresiou // Depresia. Úzkosť 2000; 11: 58 - 65.
7. Deuschl G., Poewe W., Poepping M. a Celomen Study Group. Účinnosť a bezpečnosť entakaponu ako doplnku k liečbe levodopou pri Parkinsonovej chorobe skúsenosti z rakúsko-nemeckej šesťmesačnej štúdie // XIII. Medzinárodný kongres o Parkinsonovej chorobe, Vancouver, Kanada. 1999.
8. Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. a kol. Pri Parkinsonovej chorobe je ovplyvnený subkortikálny cholinergný systém // Brain Res. 288: 213-218;
9. Gancher S.T. Farmakológia Parkinsonovej choroby // Parkinsonova choroba - Eds. S. J. Huber, J. L. Cummings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
10. Goetz C. G. Dopaminergné agonisty pri liečbe Parkinsonovej choroby // Neurology 1990; 40: 50 - 54
11. Kulisevsky J., Tolosa E. Amantadine in Parkinson's disease In: Koller W.C., Paulson G., eds. New York: Marcel Dekker. 1990. - S. 143 - 160.
12. Lang A. E. Sú nové agonisty dopamínu lepšie ako tie staré? // 6. medzinárodný kongres o Parkinsonovej chorobe a pohybových poruchách Barcelona, ​​​​Španielsko 2000.
13. Oertel W. H., Kupsch A. Patogenéza a štúdie Parkinsonovej choroby na zvieratách // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 1993: 323 - 332.
14. Olanow C. W., Koller W. C. Algoritmus - rozhodovací strom) na manažment Parkinsonovej choroby: usmernenia pre liečbu // Neurology 1998: 5, 8-16, 34, 41-46.
15. Olanow C. W. Oxidačné reakcie pri Parkinsonovej chorobe // Neurology 1990 40 (3): 32 - 37.
16. Olanow C.W., Obeso J.A. Pulzačná stimulácia dopamínových receptorov a motorické komplikácie vyvolané levodopou pri Parkinsonovej chorobe: dôsledky pre skoré použitie inhibítorov COMT // Neurology 55 (4): 72 - 77.
17. Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Porovnávacia štúdia benzhexol, amantadín a levodopa pri liečbe Parkinsonovej choroby // J. Neurosurg 37: 422 - 426.
18. Parkinsonova študijná skupina. Randomizovaná kontrolovaná štúdia porovnávajúca Pramipexol s Levodopou pri včasnej Parkinsonovej chorobe: dizajn a metódy štúdie CALM-PD // J. Clin 23 (1): 34 - 44.
19. Quinn N. Medikamentózna liečba Parkinsonovej choroby // BMJ 4. marca 310 (6979): 575 - 579;
20. Rajput A.H. Nežiaduce účinky agonistov dopamínu odvodených od námeľov. V Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Agonisty dopamínu pri včasnej Parkinsonovej chorobe, Kent, UK: Wells Medical 1997: 209 - 216.
21. Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. a kol. Redukcia neuronálnej apoptózy malými molekulami: prísľub nových prístupov k neurologickej terapii / In: Olanov C. W., Jenner P., Youim MHB, eds. // Neurodegenerácia a neuroprotekcia pri Parkinsonovej chorobe - Londýn - Academic Press 1996: 202 - 220.
22. Thomas L. D Catecol-O-metyltransferázové inhibítory pri Parkinsonovej chorobe // CNS Drugs 4: 239 - 246.
23. Turski L., Bressler K., Retting K. J. a kol. Ochrana substantia nigra pred neurotoxicitou MPP+ antagonistami N-metyl-D-aspartátu // Príroda. 1991; 349: 414-418.
24. Walkinshaw G., Waters C.M. Indukcia apoptózy v katecholaminergných bunkách PC12 pomocou L-DOPA. Implikácie pre liečenie Parkinsonovej choroby // J. Clin. 1995: 2458-2464.
25. Weiner W. J., Lang A. E. Poruchy pohybu: komplexný prieskum // Mount Kisco, - NY. Vydavateľstvo Futura. 1989.

N. V. Fedorová, Doktor lekárskych vied, profesor
I. P. Chigir, Kandidát lekárskych vied

RMAPO, Moskva
Centrum pre extrapyramídové choroby, Moskva

Catad_tema Parkinsonizmus - články

Terapia parkinsonizmu: možnosti a perspektívy

S.N.Illarioshkin
Vedecké centrum neurológie Ruskej akadémie lekárskych vied, Moskva

Parkinsonizmus je jedným z najčastejších syndrómov v klinickej neurológii, ktorý je extrémne polyetiologický. V praxi asi 75 % všetkých prípadov parkinsonizmu tvorí primárny (idiopatický) parkinsonizmus, v rámci ktorého existujú dve hlavné formy – Parkinsonova choroba a oveľa zriedkavejší juvenilný (dospievajúci) parkinsonizmus, ktorý má genetický základ. Sekundárny parkinsonizmus sa vyvíja ako jeden z klinických prejavov alebo komplikácií nezávislých ochorení a lézií centrálneho nervového systému (vaskulárne, toxické a liečivé, traumatické atď.). Parkinsonizmus môže byť aj súčasťou viacerých foriem multisystémovej neurodegenerácie (parkinsonizmus „plus“ s progresívnou supranukleárnou obrnou, demencia s Lewyho telieskami a pod.), ako aj rôznych chorôb centrálneho nervového systému dedičnej povahy (Hallervorden-Spatzova choroba Wilsonova-Konovalovova choroba, dopa-senzitívna dystónia, dystónia-parkinsonizmus atď.).

Parkinsonova choroba, hlavný predstaviteľ skúmanej skupiny, je druhým najčastejším ľudským neurodegeneratívnym ochorením (po Alzheimerovej chorobe) a vyskytuje sa takmer všade. Pri celkovej prevalencii 100 – 250 na 100 000 obyvateľov výrazne narastá počet prípadov ochorenia vo vyšších vekových skupinách. V skupine nad 60 rokov sa ochorenie vyskytuje u 1% ľudí a po 75 rokoch - s frekvenciou až 3-5% alebo viac. Podľa dostupných údajov bolo v roku 2007 na svete viac ako 6 miliónov ľudí s Parkinsonovou chorobou. U nás sa odhaduje počet chorých na 200 000 a ročne je registrovaných minimálne 20-25-tisíc nových prípadov ochorenia. Treba zdôrazniť, že napriek tradičným predstavám o „vekovej“ povahe Parkinsonovej choroby, mladé prípady už dávno nie sú nezvyčajné: predpokladá sa, že približne u každého desiateho pacienta sa vyvinie Parkinsonova choroba pred dosiahnutím veku 50 rokov a u každého dvadsiateho - pred dosiahnutím veku 40 rokov. V tomto ohľade existuje dokonca samostatná podskupina - Parkinsonova choroba s včasným nástupom, ktorá sa vyznačuje množstvom znakov mechanizmov vývoja ochorenia, ako aj klinickým obrazom a priebehom, odpoveďou na antiparkinsonické lieky a prognózou. .

Vysoký medicínsky a spoločenský význam tohto problému a mimoriadna pozornosť venovaná Parkinsonovej chorobe v modernej neurofarmakológii sú teda celkom zrejmé.

Podľa modernej koncepcie Braaka a spol. pri Parkinsonovej chorobe prebieha vzostupný typ patologického neurodegeneratívneho procesu – od kaudálnych častí mozgového kmeňa (jemné zmeny projekčných neurónov a štruktúr čuchového komplexu) až po mozgovú kôru. Súčasne latentné a najskoršie „prodromálne“ (predmotorické) štádiá ochorenia trvajú približne 5-8 rokov. Je dôležité poznamenať, že neurodegenerácia pri Parkinsonovej chorobe je nelineárna, s rýchlou a „dramatickou“ smrťou väčšiny neurónov v čase, keď sa symptómy prejavia; To je dôvod, prečo pokusy o neuroprotekciu v neskoršom štádiu nemôžu byť úspešné a úlohou lekára je zasiahnuť v čo najskorších štádiách patologického procesu.

Všeobecne sa uznáva, že hlavné symptómy Parkinsonovej choroby (tremor v pokoji, bradykinéza, svalová stuhnutosť, poruchy držania tela atď.) sú výsledkom progresívnej degenerácie pigmentových neurónov obsahujúcich dopamín v mnohých štruktúrach mozgového kmeňa (hlavne substantia nigra pars compacta a oblasť locus coeruleus), ktorá je sprevádzaná chronickou dysfunkciou nigrostriatálnych, mezolimbických a mezokortikálnych dopaminergných dráh centrálneho nervového systému. Zníženie inhibičného účinku dopamínu na interneuróny striata vedie k relatívnej prevahe aktivity cholinergných systémov mozgu; Ďalší význam má excitotoxický účinok nadbytku neurotransmiteru glutamátu, spôsobený rozpadom striokortikálnych spojení. Aj napriek zjavnému obmedzeniu primárneho anatomického defektu pri Parkinsonovej chorobe teda podľa moderných koncepcií ide o ťažké progresívne ochorenie celého mozgu.

Zásadný význam má adekvátna diagnostika a výber terapie v súlade so štádiom Parkinsonovej choroby a individuálnymi charakteristikami konkrétneho pacienta; v opačnom prípade bude lekár nútený bojovať nielen so samotnou chorobou, ale aj s množstvom vedľajších účinkov na pozadí iracionálne štruktúrovanej taktiky liečby. Okrem toho prakticky žiadna z v súčasnosti dostupných laboratórnych a inštrumentálnych metód výskumu (s výnimkou jednofotónovej emisnej tomografie a pozitrónovej emisnej tomografie) nie je informatívna pre potvrdenie diagnózy Parkinsonovej choroby a ich použitie je zamerané najmä na vylúčenie iných možných príčin rozvoja syndrómu parkinsonizmu. Zaujímavé sú nové údaje o schopnostiach transkraniálnej sonografie pri identifikácii nedávno zavedeného markera Parkinsonovej choroby – hyperechogenicity substantia nigra mozgového kmeňa, avšak je potrebné objasniť špecifickosť a citlivosť tejto metódy. Nie je teda náhoda, že mnohí lekári v prípade pochybností o diagnóze radšej nezačnú liečbu ihneď, ale stav pacienta zhodnotia v priebehu 6 mesiacov. Najpravdepodobnejšie je podozrenie na Parkinsonovu chorobu, keď sa hypokinéza, rigidita, pokojový tremor, posturálna nestabilita skombinujú s jednostrannými symptómami na začiatku ochorenia a stabilnou progresiou motorického poškodenia; Vysoká účinnosť liekov levodopy pri prvom predpisovaní má osobitný diagnostický význam. Najtypickejšie kritériá vylučujúce Parkinsonovu chorobu zahŕňajú: anamnézu rekurentných mozgových príhod alebo traumatického poranenia mozgu s postupnou progresiou parkinsonských symptómov; objavenie sa symptómov pri užívaní antipsychotík, derivátov mangánu (aj ako súčasť náhradných liekov); okulogyrické krízy; prítomnosť cerebelárnych porúch, supranukleárna paralýza pohľadu, ťažká kognitívna porucha, spadá do počiatočných štádií ochorenia; nedostatok účinku pri predpisovaní vysokých dávok (až 1 g denne) liekov levodopy.

Na základe patogenézy Parkinsonovej choroby je moderná stratégia liečby tohto ochorenia založená na dodržiavaní množstva dôležitých princípov: kontinuita; preventívne zameranie; túžba poskytovať neustálu dopaminergnú stimuláciu; racionálny výber a optimálna kombinácia antiparkinsoník; princíp „primeranej dostatočnosti“ pri voľbe dávkovania liekov so zameraním na kvalitu života a úroveň sebaobsluhy.

V praxi sa dnes používa 6 hlavných skupín antiparkinsoník:

lieky levodopy;

agonisty dopamínového receptora;

inhibítory enzýmov metabolizmu dopamínu - COMT a MAO-B;

amantadíny;

centrálne anticholinergiká;

Antagonisty 2A-adenozínového receptora.

Levodopa (L-dopa)
Levodopa je biologický prekurzor dopamínu (DA) a hlavný liek v liečbe Parkinsonovej choroby. Výhody liekov levodopy sú: ich vysoká účinnosť proti hlavným prejavom parkinsonizmu; rýchlosť a „viditeľnosť“ akcie; možnosť titrácie jednotlivých a denných dávok. Substitučná liečba levodopou zostáva všeobecne akceptovaným „zlatým štandardom“ liečby Parkinsonovej choroby (aj z dôvodu, že zníženie symptómov parkinsonizmu pri užívaní levodopy je jedným z kritérií potvrdzujúcich diagnózu Parkinsonovej choroby).

Farmakokinetika čistej levodopy je taká, že pod vplyvom periférnej DOPA dekarboxylázy v gastrointestinálnom trakte (GIT), svaloch a vaskulárnom endoteli sa levodopa z viac ako 95 % metabolizuje na periférnu DA. To spôsobuje vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť, vracanie a ortostatická hypotenzia. Na uľahčenie dodania levodopy do mozgového tkaniva, zníženie závažnosti periférnych vedľajších účinkov a zníženie celkovej dávky užívanej levodopy sa levodopa zvyčajne kombinuje s periférnym inhibítorom DOPA dekarboxylázy (karbidopa alebo benserazid). Kombinované lieky tohto druhu za posledných 25 rokov takmer úplne nahradili čistú levodopu z praxe.

V snahe o tonickejšiu stimuláciu DA receptorov boli syntetizované dlhodobo pôsobiace prípravky levodopy – Madopar GSS („hydrodynamicky vyvážený systém“) atď.. Pomalé uvoľňovanie účinnej látky v gastrointestinálnom trakte poskytuje dlhší účinok (až do 8 hodín), relatívne nízka biologická dostupnosť levodopy v roku Zloženie týchto liekových foriem vyžaduje zvýšenie celkovej dávky účinnej látky v priemere o 30 %. Hlavnou indikáciou pre predpisovanie týchto foriem je dnes u pacienta prítomnosť nočných, ranných akinéz a iných prejavov poukazujúcich na nedostatočnosť večernej dávky tradičnej formy levodopy (dystónia chodidiel, bolesti a kŕče v svaloch nôh, vegetatívne symptómy atď.). ).

V klinickej praxi sa používa aj rýchlo rozpustná, dispergovateľná forma kombinácie levodopy a benserazidu. Má rýchly účinok a používa sa pri rannej akinéze, efekte „vynechania dávky“ levodopy, na korekciu akinetických a autonómnych atakov pri neočakávanom „vypnutí“, akinetických krízach, poruchách prehĺtania (možné je aj podanie cez nazogastrickú sondu).

Začiatkom roku 2000 bola navrhnutá forma levodopy kombinovaná s karbidopou na kontinuálne duodenálne podávanie (Duodopa) po mikrogastrostómii. Vďaka prenosnej dávkovacej pumpe si pacienti v ťažkých štádiách ochorenia zabezpečujú stálu koncentráciu levodopy v črevách a krvi.

Napriek vynikajúcemu symptomatickému účinku sa po 2-5 rokoch od začiatku liečby levodopou u veľkej väčšiny pacientov objavia centrálne vedľajšie účinky vo forme motorických a nemotorických fluktuácií (fenomén „opotrebovania“ dávky, fenomén „on-off“, zmrazenie), ako aj dyskinézy vyvolané liekmi, ktoré sa líšia svojou fenomenológiou (choreiformná dyskinéza vrcholovej dávky, dystónia na konci dávky, bifázická dyskinéza atď.). Predpokladá sa, že riziko vzniku fluktuácií a dyskinéz závisí od trvania liečby levodopou a od celkovej kumulatívnej dávky levodopy, ktorú pacient užíva v priebehu ochorenia. Riziko týchto javov sa ročne zvyšuje v priemere o 10 %.

Z patofyziologického hľadiska sú fluktuácie a dyskinézy spojené predovšetkým s krátkym polčasom levodopy (asi 90 minút). A ak je v počiatočnom štádiu ochorenia na pozadí frakčného diskrétneho podávania levodopy stále možná tonická, rovnomerná stimulácia striatálnych receptorov v dôsledku zostávajúcich tlmivých vlastností dopamínergných neurónov, potom s postupujúcim neurodegeneratívnym procesom sa zvyšuje zníženie v počte nigrostriatálnych terminálov je nevyhnutne sprevádzané znížením ich schopnosti „držať“ DA. Výsledkom je, že neurotransmiter sa začne uvoľňovať do synaptickej štrbiny po častiach, keď levodopa vstupuje do mozgu, a koncentrácia DA v striate sa stáva odrazom koncentrácie levodopy v krvi. Svoju úlohu zohráva aj vznikajúca denervačná hypersenzitivita striatálnych receptorov ("peak dose" dyskinéza) a pulzujúca stimulácia je sprevádzaná dodatočným skreslením profilu citlivosti receptora a periodicky sa vyskytujúcimi "blokmi" membránového potenciálu. Nefyziologická pulzačná stimulácia DA receptorov vedie k plastickým zmenám v expresii množstva neurotransmiterových génov. Je potrebné dodať, že na vzniku komplikácií chronickej liečby levodopou pri Parkinsonovej chorobe sa podieľajú aj periférne farmakokinetické faktory. Je teda dobre známe, že biologická dostupnosť (absorpcia) levodopy klesá v dôsledku zhoršenej gastrointestinálnej motility (ktorá sa často pozoruje u starších pacientov), ​​ako aj konkurencie s aminokyselinami z potravy pri prekonávaní gastrointestinálnej a hematoencefalickej bariéry, atď.

Pri Parkinsonovej chorobe sa teda kľúčový význam v súčasnosti pripisuje zavádzaniu liečebných metód, ktoré poskytujú kontinuálnu (dlhodobú) dopaminergnú stimuláciu. Moderné možnosti na zosilnenie účinku levodopy a zabezpečenie režimu konštantnej dopaminergnej stimulácie sú uvedené v tabuľke. 1.

stôl 1

Moderné možnosti na zosilnenie účinku levodopy a zabezpečenie konštantnej dopaminergnej stimulácie

Prístup	Lieky, aktivity
Zosilnenie účinku levodopy s ADR	Piribedil (Pronoran), pramipexol, ropinirol (vrátane ich predĺžených foriem), bromokriptín, kabergolín, lisurid, pergolid atď.
Účinok na farmakokinetiku levodopy: zlepšenie jej absorpcie v čreve a následný transport	Normalizácia motility gastrointestinálneho traktu, hypoproteínová diéta; jesť malé, časté jedlá
Manipulácie s dávkou, časom a frekvenciou podávania levodopy	Rozdelenejšie a častejšie užívanie lieku, užívanie levodopy na prázdny žalúdok
Použitie foriem levodopy s riadeným uvoľňovaním	Madopar GSS, Sinemet ČR atď.
Ďalšia inhibícia periférneho metabolizmu	Entakapon, tolkapon, kombinovaný liek Stalevo
levodopa a stabilizácia jej terapeutického účinku inhibítormi katechol-orto-metyltransferázy (COMT)	(levodopa/karbidopa/entakapon)
Modifikácia systémového spôsobu podávania levodopy a ADR	Intraduodenálne (Duodopa), subkutánne (apomorfínová pumpa) a transdermálne (rotigotínová náplasť) v kontinuálnom nepulzatívnom režime

Výber individuálnej dávky levodopy sa musí vykonávať postupne. Typicky sa liečba začína 50-100 mg liečiva v prepočte na čistú levodopu 3-krát denne. Následne, ak nedôjde k žiadnemu alebo nedostatočnému účinku, dávka levodopy sa zvyšuje týždenne o 50-150 mg. Ak sa pri užívaní 1000 mg lieku denne nedostaví očakávaný efekt, ďalšie zvyšovanie dávky je nevhodné a lekár by sa mal ešte raz zamyslieť nad správnosťou svojej diagnózy.

Moderná koncepcia antiparkinsoniká plne umožňuje kombinované užívanie tradičných aj dlhodobo pôsobiacich a rýchlo rozpustných foriem liečiv levodopy počas celého dňa.

agonisty DA receptora
Spočiatku boli agonisty DA receptorov (DARA) syntetizované ako ďalšia liečba pokročilých štádií Parkinsonovej choroby v kombinácii s liekmi levodopy. Ako sa však ukázalo neskôr, táto trieda liekov je pomerne účinná, keď sa používa ako monoterapia v počiatočných štádiách ochorenia. Nová vlna záujmu o používanie ADR sa v posledných rokoch zdvihla v súvislosti s experimentálnymi dôkazmi neuroprotektívneho účinku tejto skupiny liekov. Klinické potvrdenie tohto významného postavenia bolo získané v rokoch 2002-2005, kedy sa ako výsledok medzinárodných randomizovaných štúdií preukázalo spomalenie rýchlosti neurodegenerácie u pacientov s Parkinsonovou chorobou počas liečby ADR, overené pomocou jednofotónovej emisie a pozitrónovej emisie. tomografia mozgu.

V súčasnosti je teda skupina ADR považovaná za základnú vo všeobecnej stratégii liečby Parkinsonovej choroby vo všetkých jej štádiách, najmä u mladých pacientov zameraných na dlhšiu, viacročnú perspektívu antiparkinsonickej liečby.

ADR pôsobia priamo na DA receptory v subkortikálnych gangliách, pričom obchádzajú presynaptickú časť odumierajúcich nigrostriatálnych neurónov. V súčasnosti existujú 2 hlavné triedy DA receptorov: D1 (podskupiny D1 a D5) a D2 (podskupiny D2, D3, D4 receptory sú široko distribuované v nigrostriatálnych, mezolimbických a mezokortikálnych dráhach). Práve so stimuláciou D2 receptorov je spojený symptomatický účinok ADR vo vzťahu k rigidite, hypokinéze a tremoru.

Medzi výhody ADR patrí:

účinnosť proti tremoru, ktorý ťažko reaguje na tradičnú liečbu levodopou (účinok „proti tremoru“ je obzvlášť presvedčivo preukázaný u piribedilu (Pronoran) a pramipexolu);

nedostatok konkurencie s potravinovými aminokyselinami;

nie je potrebná ďalšia metabolizácia v centrálnom nervovom systéme, a to aj za účasti oxidačných reakcií;

dlhší (v porovnaní s levodopou) polčas a dlhšia tonická stimulácia postsynaptických receptorov;

nižšie riziko vzniku dyskinézy;

antidepresívny účinok množstva liekov (čo je veľmi dôležité vzhľadom na prirodzené zmeny v emocionálno-vôľovej sfére v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby);

neuroprotektívny účinok (pozri vyššie).

Medzi najčastejšie ADR patrí bromokriptín, pergolid, lisurid, kabergolín, piribedil, ropinirol, pramipexol, ako aj parenterálny apomorfín a transdermálny (náplasťový) liek rotigotín. Zaujímavým a perspektívnym sa javí nedávne zavedenie dlhodobo pôsobiacich foriem niektorých predstaviteľov skupiny ADR.

Lieky zo skupiny ADR majú množstvo vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, vracanie, srdcové arytmie, fibróza srdcových chlopní, posturálna hypotenzia, halucinácie, poruchy spánku, periférne edémy, Raynaudov fenomén atď. Tieto účinky sú výraznejšie pri ADR. čo sú námeľové deriváty (prvé 4 liečivá z vyššie uvedenej série ADR). Na minimalizáciu týchto nežiaducich účinkov počas liečby je potrebné vykonať veľmi pomalé zvyšovanie (titráciu) celkovej dennej dávky lieku (tabuľka 2).

tabuľka 2

Liečebné režimy s hlavnými liekmi zo skupiny ADR

Droga	Priemerná terapeutická dávka v 3 dávkach, mg	Liečebný režim
bromokriptín	10-40	Počiatočná dávka 1,25 mg (v noci), pomaly zvyšujte dávku v priebehu týždňov
Pergolid	1-4	Počiatočná dávka 0,05 mg (v noci), aby sa predišlo hypotenzii, dávku pomaly zvyšujte
pramipexol	1,5-6	Počiatočná dávka 0,125 mg (až 3-krát denne), pomaly sa zvyšuje o 0,125-0,25 mg/dávka týždenne
ropinirol	3-12	Počiatočná dávka 0,25 mg (až 3-krát denne), pomaly sa zvyšuje o 0,25 mg/dávka za týždeň
Piribedil	150-250	Počiatočná dávka 50 mg (3-krát denne); pomaly zvyšovať o 50 mg týždenne na 150 mg v kombinácii s levodopou a až na 250 mg v monoterapii

Vo všeobecnosti, pri správnom individuálnom výbere a postupnom zvyšovaní dávky vykazujú ADR dobrú znášanlivosť a pomerne vysokú účinnosť. Keď bol piribedil (Pronoran) predpísaný v počiatočných štádiách Parkinsonovej choroby ako monoterapia, ukázalo sa zníženie závažnosti hlavných symptómov ochorenia (bradykinéza, tremor a svalová rigidita) o 20-41% a u pacientov v pokročilých štádiách ochorenia pridanie piribedilu k levodope podporuje zníženie závažnosti symptómov v priemere o 15-18%. Okrem toho asi 60 % pacientov, ktorí dostávajú ADR ako monoterapiu, nepotrebuje levodopu do konca tretieho roku liečby. Aktívne porovnávacie štúdie agonistov a levodopy ukázali, že počiatočná monoterapia modernými neergolínovými nežiaducimi účinkami (s ďalším pridaním levodopy alebo bez nej) je sprevádzaná nižším výskytom dyskinézy 3-5 rokov po začatí liečby a kvalitou života počas počiatočnej monoterapie levodopou a nežiaducich účinkov je takmer rovnaký. V neskorších štádiách ochorenia (v kombinácii s levodopou) pri užívaní ADR dochádza až k tretinovému skráteniu celkového trvania prestávok, „vyhladzujú sa motorické výkyvy“ a je tiež možné znížiť celková denná dávka levodopy o 25 – 30 %.

Agonisty AD sa značne líšia v ich receptorovej špecifickosti. Medzi ADRs má v tomto smere osobitné miesto liečivo piribedil (Pronoran), ktoré okrem aktivity proti D2/D3 DA receptorom zvyšuje centrálny noradrenergný prenos vďaka dodatočným α2-noradrenergným vlastnostiam (blokáda presynaptických α2 -adrenergné receptory, recipročné zvýšenie uvoľňovania acetylcholínu vo frontálnom kortexe a dorzálnom hipokampe). Vďaka tomuto účinku sa piribedil ukázal ako mimoriadne užitočný pri liečbe tých prejavov (komplikácií) Parkinsonovej choroby, o ktorých sa predpokladá, že sa realizujú noradrenergnými mechanizmami. Patria sem predovšetkým kognitívne poruchy a posturálna nestabilita. Pri užívaní piribedilu sa totiž zlepšuje krátkodobá a dlhodobá pamäť, zvyšuje sa koncentrácia a celková aktivita, znižuje sa závažnosť depresie, čo sa presvedčivo potvrdilo nielen u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ale aj pri liečbe takejto bežnej stav ako syndróm miernej kognitívnej poruchy rôzneho pôvodu (degeneratívne, cievne, zmiešané). Účinnosť Pronoranu proti posturálnej nestabilite bola klinicky registrovaná a potvrdená výsledkami stabilometrickej analýzy; zdá sa to mimoriadne dôležité vzhľadom na skutočnosť, že lieky levodopa nemajú významný vplyv na túto skupinu symptómov.

Je zaujímavé a dôležité, že u nás podľa množstva farmakoekonomických štúdií z hľadiska pomeru ceny a kvality možno za optimálny liek z celej skupiny ADR považovať piribedil (Pronoran).

Inhibítory monoaminooxidázy typu B
Monoaminooxidáza typu B (MAO-B) je jedným z kľúčových enzýmov, ktoré metabolizujú DA v mozgu na konečný produkt, kyselinu homovanilovú. Inhibícia enzýmu umožňuje predĺžiť účinky synaptickej DA, čo je zmyslom použitia týchto liekov na parkinsonizmus. Dôležité je, že inhibítory MAO-B sú antioxidanty, ktorých ochranný účinok bol opakovane preukázaný na rôznych experimentálnych modeloch parkinsonizmu.

Najznámejším inhibítorom MAO-B je liek selegelín (Deprenil, Yumex). Tradičnou úlohou selegilínu v liečbe Parkinsonovej choroby je liečba počiatočného štádia ochorenia (aj vo forme monoterapie, priemerná denná dávka je 5-10 mg v 2 dávkach). Vzhľadom na pomerne slabý symptomatický účinok a nedostatok dôkazov o neuroprotektívnych vlastnostiach selegilínu sa však v posledných rokoch používa pomerne zriedkavo.

Nový záujem o túto triedu antiparkinsoník súvisí s nedávnym objavením sa lieku novej generácie, rasagilínu (Azilect). Rasagilín je ireverzibilný inhibítor MAO-B, niekoľkonásobne účinnejší ako selegilín. Používa sa jedenkrát ráno, čo výrazne zvyšuje adherenciu pacienta k liečbe. Viaceré ukončené kontrolované randomizované štúdie ukázali, že rasagilín okrem symptomatického účinku môže pozitívne ovplyvniť priebeh patologického procesu (aspoň v počiatočnom štádiu Parkinsonovej choroby). Tým sa rasagilín radí medzi perspektívne zlúčeniny na liečbu Parkinsonovej choroby, avšak s užívaním tohto lieku nie sú vo svete ani u nás dlhodobé skúsenosti.

Inhibítory katechol-orto-metyltransferázy
Inhibítory katechol-orto-metyltransferázy (COMT) nemajú priamy antiparkinsonický účinok a boli syntetizované ako aditívne činidlo (v porovnaní s levodopou) na boj proti komplikáciám dlhodobej liečby levodopou. Táto úloha sa dosahuje inhibíciou aktivity katechol-O-metyltransferázy, enzýmu, ktorý podporuje metyláciu levodopy v periférnych tkanivách; Výsledkom použitia inhibítorov COMT je stabilizácia koncentrácií levodopy v krvi a mozgu.

Niektoré inhibítory COMT majú len periférne účinky (entakapon). Účinná jednorazová dávka entakapónu je 200 mg, priemerná denná dávka je od 600 do 1200 mg. Liek má pozitívny vplyv na motorické výkyvy, najmä keď sa koniec dávky „opotrebuje“. Známa je kombinovaná forma levodopy (Stalevo), obsahujúca levodopu, karbidopu a entakapon, ktorá uľahčuje boj proti levodopou vyvolaným výkyvom klinických príznakov parkinsonizmu. Existujú dôkazy, že včasné podanie tejto kombinácie môže zabrániť alebo oddialiť nástup komplikácií liečby levodopou, avšak tieto údaje je potrebné potvrdiť na základe viacročných štúdií. Ďalší inhibítor COMT, tolkapon, má vďaka svojej schopnosti prenikať hematoencefalickou bariérou periférne aj centrálne účinky. Tolkapon má tiež schopnosť stabilizovať hladinu S-adenyl-L-metionínu v mozgu, a preto liek vykazuje antidepresívne vlastnosti. Napriek všetkým týmto výhodám má tolkapon pomerne výraznú hepatotoxicitu, a preto bolo jeho používanie v Európe zakázané.

Amantadíny
Deriváty amantadínu sú známe už pomerne dlho. Dve hlavné podskupiny týchto liekov sa rozšírili: amantadín hydrochlorid a amantadín sulfát. Terapeutický účinok amantadínov je komplexný a je založený na nasledujúcich vlastnostiach: blokovanie NMDA glutamátových receptorov, zvýšenie syntézy DA v nigrálnych neurónoch, zosilnenie uvoľňovania DA vezikúl do synaptickej štrbiny a blokovanie spätného vychytávania DA do presynaptických zakončení, mierny anticholinergný účinok .

V skorých a stredne ťažkých štádiách ochorenia majú amantadíny mierny antiparkinsonický účinok, v pokročilých štádiách môžu znižovať aj závažnosť motorických komplikácií liečby levodopou. Zvlášť cenná je vlastnosť amantadínov potláčať závažnosť dyskinéz vyvolaných levodopou. Berúc do úvahy glutamát-blokujúci účinok amantadínov, diskutuje sa aj o vhodnosti ich použitia na účely korekcie kognitívnej poruchy u pacientov. Optimálna dávka je užívať 200-300 mg amantadínov denne v 3 rozdelených dávkach.

Anticholinergiká (anticholinergiká)
Medzi najbežnejšie anticholinergiká patria trihexyfenidyl, biperidén a triperiden. Mechanizmus ich účinku je spojený s obnovením rovnováhy medzi aktivitou cholinergného (relatívne prevládajúceho) a dopaminergného systému v striate. V súčasnosti sa tieto lieky používajú oveľa menej často. Ich predpisovanie je limitované veľkým počtom nežiaducich účinkov – periférnych (zhoršená akomodácia, mydriáza, sucho v ústach, zápcha, retencia moču) aj centrálnych (halucinácie, zhoršenie kognitívnych funkcií v dôsledku zhoršenia cholinergného deficitu v hemisférickej kôre na pozadí progresívny atrofický proces). Priamymi kontraindikáciami predpisovania anticholinergík sú adenóm prostaty, glaukóm, množstvo foriem srdcových arytmií, poruchy pamäti a atrofické zmeny v mozgu podľa neurozobrazenia. Medzi výhody anticholinergík patrí ich relatívne nízka cena a pomerne vysoká účinnosť proti pokojovému tremoru, ktorý je jedným z najťažších symptómov Parkinsonovej choroby. Odporúčaná priemerná denná dávka pre väčšinu liekov je 4-8 mg.

Vo všeobecnosti sa anticholinergiká uprednostňujú na použitie v počiatočných štádiách ochorenia (hlavne pri prevažne tremuzných formách ochorenia), u relatívne mladých pacientov (do 65 rokov). V súčasnosti sa dlhodobá liečba anticholinergikami a užívanie týchto liekov u starších pacientov neodporúča.

Antagonisty 2A-adenozínového receptora (A2A)
Antagonisty receptora A2A predstavujú novú a veľmi sľubnú skupinu liečiv s nedopamínovým mechanizmom účinku.

Ich vývoj a implementácia v praxi sú spojené s objavom recipročných antagonistických vzťahov medzi 2A-adenozínovými a D2-dopamínovými receptormi membrán neurónov bazálnych ganglií, a teda s opačnými účinkami, pokiaľ ide o aktiváciu bunkovej adenylátcyklázy. Predbežné údaje podporujú zlepšenie hrubej motorickej funkcie a možnú neuroprotekciu antagonistov A2A pri Parkinsonovej chorobe, ale definitívne závery o účinnosti týchto liekov si budú vyžadovať čas a dokončenie prebiehajúcich klinických štúdií.

Chirurgická liečba Parkinsonovej choroby
V neskorších štádiách ochorenia, ak nedôjde k dostatočnému efektu využitia všetkých možností konzervatívnej terapie a vzniku neriešiteľných motorických komplikácií ochorenia, prichádza do úvahy otázka chirurgickej liečby. Dva v súčasnosti používané neurochirurgické prístupy - stereotaktická deštrukcia určitých skupín jadier talamu, globus pallidus a pod., alebo chronická vysokofrekvenčná elektrická stimulácia hlbokých mozgových štruktúr pomocou implantovaných elektród - patria k metódam funkčnej neurochirurgie a sú zamerané na prerušenie patologicky fungujúce pallidotalamokortikálne neurónové „okruhy“. Použitie týchto operácií je v mnohých prípadoch sprevádzané znížením závažnosti tremoru a iných motorických prejavov Parkinsonovej choroby, vrátane dyskinézy a motorických fluktuácií vyvolaných levodopou, čo umožňuje kombinovať neurochirurgický prístup s tradičnou farmakoterapiou ochorenia. .

Hlboká elektrická stimulácia má nepochybné výhody oproti deštruktívnym operáciám, pretože ju možno vykonávať obojstranne (zatiaľ čo bilaterálna deštrukcia ventrolaterálneho jadra talamu a iných typických cieľov je spojená s rozvojom pseudobulbárneho syndrómu), vyznačuje sa menším počtom komplikácií a výraznejší účinok vo vzťahu ku všetkým hlavným klinickým prejavom parkinsonizmu. Skúsenosti s hlbokou elektrickou stimuláciou mozgu pri Parkinsonovej chorobe sú vo svete už viac ako 15 rokov a ukazujú pretrvávanie dosiahnutého klinického zlepšenia, udržanie slušnej kvality života operovaných pacientov a možnosť zníženia dávky levodopa.

Budúce vyhliadky na liečbu Parkinsonovej choroby
Napriek významným pokrokom v liečbe Parkinsonovej choroby vo všeobecnosti súčasné terapeutické možnosti stále nie sú dostatočne účinné v prevencii ďalšej degenerácie dopamínergných neurónov a progresie ochorenia. V tejto súvislosti sa v súčasnosti vyvíja a zavádza množstvo nových antiparkinsoník, ktoré sa zameriavajú ani nie tak na symptomatický efekt, ale na patogenetický základ ochorenia. Spomedzi nich môžeme spomenúť nové antioxidanty (idebenón a pod.), antagonisty glutamátových receptorov s antiexcitotoxickými vlastnosťami (riluzol, remasemid), neurotrofiká (predovšetkým neuropeptidy rôznych tried - GDNF, neurturín atď.), antiapoptotické látky.

Aktívne sa rozvíja oblasť súvisiaca s génovou terapiou Parkinsonovej choroby - stereotaktické zavádzanie rôznych pseudovírusových nanočastíc nesúcich gény pre peptidové rastové faktory, enzýmy na syntézu DA atď. do striatálnej oblasti. Vyhliadky bunkovej regeneračnej terapie Parkinsonovej choroby závisia od toho, ako úspešné budú pokusy o transformáciu fenotypu použitých buniek (mezenchymálne kmeňové bunky kostnej drene a tukového tkaniva, parietálne bunky čuchového epitelu atď.) po dráhe špecifických Neuróny produkujúce DA. Tieto štúdie sú mimoriadne sľubné a v nasledujúcich rokoch môžu priniesť vážne praktické výsledky.