Faktory ovplyvňujúce úspech alebo neúspech antibiotickej terapie. Všeobecné princípy antimikrobiálnej liečby Základné princípy antimikrobiálnej liečby

Cieľom antimikrobiálnej terapie je dosiahnuť účinnú koncentráciu zodpovedajúceho liečiva v mieste (v bráne) infekcie a zároveň vylúčiť možnosť akumulácie liečiva v toxických dávkach. Pri vedení kurzu antimikrobiálnej terapie musí lekár urobiť niekoľko rozhodnutí (tabuľka 1),

Tabuľka 1. Rozhodnutia, ktoré treba urobiť pri predpisovaní antimikrobiálnej liečby
Potreba antimikrobiálnej terapie
Zdroj infekcie a mikroorganizmus - objekt vplyvu Kultivácia a citlivosť Empirická terapia
Klinické hodnotenie Stav imunity Fyziologický stav
Určenie charakteristík tela príjemcu, ktoré majú negatívny vplyv na účinnosť lieku
Výber antimikrobiálneho činidla Jednoduchá alebo kombinovaná terapia Farmakokinetika liečiva
Stanovenie režimu dávkovania lieku
Hodnotenie reakcie Efektívnosť Toxicita
Re-analýza metód antimikrobiálnej terapie
Ukončenie terapie

berúc do úvahy rôzne charakteristiky mikroorganizmov, liečivých látok a tela pacienta (tabuľka 2).

Tabuľka 2. Všeobecné kritériá na výber antimikrobiálnych látok
Faktory spojené s vlastnosťami mikroorganizmov Mikroorganizmus, ktorý je ovplyvnený Funkcie citlivosti Germicídne alebo statické potreby Prítomnosť lipopolysacharidového (LPS) obalu (gramnegatívne baktérie) Aeróbne alebo anaeróbne
Faktory spojené s vlastnosťami organizmu príjemcu (hostiteľa). Vplyv choroby na distribúciu liekov Vplyv choroby na toxicitu lieku Závažnosť ochorenia Cieľové miesto dopadu Dostupnosť Vplyv na životné prostredie Imunoaktivita
Faktory spojené s vlastnosťami liečivých látok Mechanizmus: Akcie Toxicita Odpor Charakteristiky distribúcie Distribúcia Metóda odstraňovania Jednoduchosť použitia Toxicita Dostupnosť cena

Buďte opatrní pri predpisovaní kurzu antimikrobiálnej terapie
Typickou chybou je použitie antimikrobiálnych látok v neprítomnosti infekcie. Nevhodné používanie antimikrobiálnych látok sa neodporúča z niekoľkých dôvodov, vrátane rizika superinfekcie, rozvoja rezistentných mikroorganizmov, nákladov, nepohodlia a zvýšeného rizika akumulácie liečiva v toxických dávkach v tele príjemcu. Na zistenie zdroja infekcie je potrebné dôkladné vyšetrenie pacienta. Hoci je možné ľahko identifikovať infekcie ústnej dutiny, dýchacích ciest, močových ciest a kože, infekcie spôsobujúce bakteriémiu a gastrointestinálne ochorenia sa môžu vyvinúť menej nápadne. Horúčka, zápal, klinické symptómy alebo abnormality zodpovedajúce orgánovej dysfunkcii alebo štrukturálne zmeny zistené rádiografiou alebo inými zobrazovacími technikami môžu poskytnúť len nepriamy dôkaz infekcie. Na potvrdenie prítomnosti baktérií je možné použiť cytológiu, mikrobiálnu kultiváciu a gramnegatívne alebo grampozitívne testovanie, no vo väčšine prípadov sú na presnú diagnostiku infekcie potrebné ďalšie informácie.

Potreba ovplyvňovať konkrétny organizmus
Výber antimikrobiálnych liekov, dokonca aj pri jednoduchých infekciách, sa musí robiť na základe predpokladaných alebo známych údajov o type infikujúceho mikroorganizmu. Samozrejme, že širokospektrálny liek možno vybrať empiricky. Pri výbere lieku je však potrebné riadiť sa očakávanou účinnosťou jeho účinku na podozrivý infekčný mikroorganizmus. Potreba presnejšej identifikácie baktérií sa zvyšuje v prípadoch chronickej alebo recidivujúcej infekcie a tiež vtedy, keď je infekcia spojená s vysokým rizikom morbidity alebo mortality. Voľba antimikrobiálnej liečby je často jednoduchá empiricky na základe zdroja infekcie, pretože niektoré baktérie sa s väčšou pravdepodobnosťou nachádzajú v určitých orgánových systémoch tela. Napríklad genitourinárny trakt je často infikovaný gramnegatívnymi aeróbnymi mikroorganizmami a infekčné ochorenia brušných orgánov sú spravidla spočiatku spôsobené gramnegatívnymi aeróbmi a potom anaeróbnymi mikroorganizmami. Pacienti s granulocytopéniou alebo oslabenou imunitou sa častejšie infikujú aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami. Patogénne mikroorganizmy sú často odrazom normálnej bakteriálnej flóry miest infekcie, napr. Escheria coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae alebo Staphylococcus aureus. Obzvlášť kriticky chorí pacienti MÔŽU byť vystavení mikroorganizmom z tráviaceho traktu alebo nozokomiálnym organizmom, ktoré sú často rezistentné a vyžadujú drahšie a potenciálne toxické lieky, aby boli účinné.

Správny odber tkanív analyzovaných na gramnegatívne alebo grampozitívne mikroorganizmy je často dôležitý pre výber antimikrobiálnej terapie. Analýza jedného typu baktérií často naznačuje potrebu antibiotickej liečby. Izolácia viacerých druhov baktérií môže zároveň znamenať kontamináciu vzorky, tvorbu kolónií mikroflóry alebo polymikrobiálnu infekciu. Dôležitú úlohu zohráva rozlíšenie medzi grampozitívnymi a gramnegatívnymi baktériami. Lipopolysacharidový obal (LPS) gramnegatívnych baktérií ich môže chrániť pred obranou hostiteľa, zasahovať do prechodu liečiv cez telo a byť zdrojom endotoxínov, ktoré prispievajú k chorobnosti a úmrtnosti spojenej s infekciami spôsobenými gramnegatívnymi organizmov. Ak nie je jasne stanovený typ patogénneho mikroorganizmu, empirická terapia by mala používať širokospektrálne antimikrobiálne látky alebo kombinované látky s nízkou pravdepodobnosťou rezistencie a toxicity. Je tiež dôležité rozlišovať medzi aeróbnymi a anaeróbnymi baktériami, pretože anaeróby majú prirodzenú odolnosť voči mnohým antimikrobiálnym látkam. Kyslé prostredie môže mať navyše negatívny vplyv na antimikrobiálnu účinnosť a účinok obranyschopnosti organizmu, najmä v prípade užívania bakteriostatických liekov.

Nezabudnite na bakteriálnu kultúru a údaje o antimikrobiálnej citlivosti na komplexné infekcie
Bakteriálna kultúra a testovanie citlivosti na antibiotiká sú obzvlášť dôležité, keď je infikujúci mikroorganizmus odolný voči použitej antimikrobiálnej látke, keď je potrebná zmena dávkovania liečiva, alebo keď je dostupné lacnejšie liečivo, ktoré je rovnako účinné. Bakteriálna kultúra a citlivosť na antibiotiká sú obzvlášť dôležité u zvierat, ktoré nedávno podstúpili antimikrobiálnu liečbu. Dokonca aj vtedy, keď sa antimikrobiálna liečba začne okamžite, bakteriálna kultúra a testovanie citlivosti môže byť rozhodujúce pre úspech liečby. Napríklad v 35 % prípadov sa po kultivácii a testovaní citlivosti vykonajú príslušné zmeny vo vopred určenom priebehu antimikrobiálnej terapie pre kriticky choré zvieratá.

Bakteriálna kultúra a citlivosť na antibiotiká umožňujú nielen identifikáciu infikujúcich organizmov, ale poskytujú aj špecifické údaje týkajúce sa účinnosti liekov. Bežne sa používajú dve metódy kultivácie baktérií: disková difúzia a in vitro riedenie. Každá výskumná metóda poskytuje iné informácie. Disková difúzia je semikvantitatívna metóda na stanovenie charakteristík citlivého tkaniva.Koncentrácia liečiva v agare okolo disku je približne úmerná koncentrácii liečiva v sére pacienta, keď sa liečivo podáva v odporúčanom (označenom) viniči. Pomocou tejto metódy však nemožno určiť relatívnu citlivosť baktérií na účinky liekov. Avšak metóda riedenia in vitro poskytuje kvantitatívne údaje o objeme liečiva potrebného na inhibíciu rastu baktérií.

Analýza schopnosti baktérií množiť sa a rásť na médiách obsahujúcich klesajúce koncentrácie liečiva nám umožňuje určiť minimálnu inhibičnú koncentráciu antibiotika (MIC), inhibičnú úlohu baktérií in vitro (tabuľka 3). Veľkosť tejto dávky určuje výber lieku, ktorý môže dosiahnuť podobné koncentrácie in vivo, a je základom pre porovnanie relatívnej citlivosti tela na iné lieky. Predpokladá sa, že na zabezpečenie účinnosti musí byť koncentrácia liečiva v mieste infekcie aspoň rovná hodnote minimálnej inhibičnej koncentrácie antibiotika. Na druhej strane plazmatické koncentrácie liečiva vo všeobecnosti musia byť vyššie, aby sa zabezpečili adekvátne koncentrácie v tkanivách. Neodôvodnené zvýšenie dávok antimikrobiálnych liekov s cieľom dosiahnuť minimálnu dávku antibiotika, ktoré inhibuje rast určitého typu baktérií in vitro, však môže viesť k akumulácii lieku v tele príjemcu v toxických dávkach.

„Kritická MIC“ pre konkrétnu liečivú látku je najvyššia primerane bezpečná koncentrácia liečiva, ktorú možno dosiahnuť použitím klinicky prijateľnej dávky a spôsobu podania liečiva (pozri tabuľku 3). MIC závisí od špecifického typu bakteriálnej kultúry a špecifického typu liečivej látky. Kritická MIC je zároveň špecifická pre konkrétneho príjemcu a konkrétnu liečivú látku. Kritická MIC bude teda rovnaká pre každý organizmus (pozri tabuľku 3). Kritická hodnota koncentrácie pre konkrétny organizmus sa môže líšiť v závislosti od druhu zvieraťa (kvôli rozdielom v citlivosti alebo vzorcoch distribúcie liečiva) a konkrétnom laboratóriu. Je potrebné kontaktovať laboratórium poskytujúce údaje o kultivačných metódach a citlivosti na antibiotiká, aby sa získali kritické hodnoty použité v ich štúdiách.

Tabuľka 3. Minimálne inhibičné koncentrácie niektorých antibiotík, ktoré inhibujú rast bežných baktérií1 (MIC^ [µg/ml])
Droga	Kritické význam	Staphylococcus aureus	E. co//	Klebsiella sp.	Proteus sp.	Serratia sp.	Pseudomonas aureus
amikacín	>32	2->64	1-2	1-2	2-4	4-16	2-64
Amoxicilín (oddelene) s kyselinou klavulanovou	>32 >16	4-64 0,25-> 16	> 8-2048 8-16	> 16-1024 8-32	>0,5->128 1 -8	>32-512 >16-256	2048 32-512
Ampicilín	>32	0,125-64	8-512	> 512	>2	> 512	—
Cefazolin	>32	4-32	2-> 128	4-32	8-16	512	—
cefotaxím	>32	2-64	0,06-16	0,125	0,03-<0,125	4-32	>32-64
Cefoxitín	>32	>16	4	8	4	64	—
Ceftiofur	>32	—	—	—	—	—	—
cefalexín	>32	4-> 128	8-32	8-32	8-64	> 32 — 256	> 128->2048
cefalotín	>32	32	8	16	—	>256	—
Chloramfenikol	>32	8	128	512	64	512	—
Ciprofloxacín	>32	0,25-4	> 0,0075 — 0,25	0,03 — 0,25	0,03 — 0,25	0,125-8	0,012-1
klindamycín	>32	25->128	—	—	—		—
Doxycyklín	>32	8	64	32	32	32	32
Enrofloxacín	>32	—	—	—	—	—	—
Gentamicín	>32	—	0,5-16	0,05-> 16	0,5-4	8-32	1 ->32
Imipeném/cilastín	>32	0,06 ->16	0,125-0,5	0,25-0,5	1 -4	2	2-8
kanamycín	>32	2	16	32	8	128	—
Penicilín G	>32	0,5 — 32	—	—	—	—	—
Piperacilín	>32	4-1024	1 ->1024	16-128	2-> 1024	8-256	16-512
Tikarcilín (oddelene) s kyselinou klavulanovou	>32	-2	512 32	512 32	8 0,5	512 28	100-512 512
Tobramycín	>32	0,25	0,5	1	0,5	32	4-6
trimetoprim- sulfónamid	>32	—	—	—	—	—	—
vankomycín	>32	1-2	—	—	—	—	—
1 Informácie o hodnotách MIC sú prevzaté z ľudských publikácií. MIC^ je minimálna dávka antibiotika, ktorá inhibuje in vitro rast 90 % študovaných mikroorganizmov. Rôzne publikácie uvádzajú rôzne hodnoty MIC. Tieto údaje možno porovnať s údajmi z mikroorganizmov kultivovaných od pacientov, aby sa posúdila relatívna citlivosť týchto organizmov v porovnaní s baktériami opísanými v literatúre (Lorian, 1996). 2 Klebsiella sp. alebo Serratia sp. 3 sa uvádza len ako hodnota MIC. 4 Dávku antibiotika potrebnú na dosiahnutie plazmatických koncentrácií 4 až 10-násobku MIC daného mikroorganizmu možno vypočítať z distribučného objemu liečiva (Vd) pomocou vzorca: dávka (mg/kg) = 4 MIC Vd. Napríklad pre gentamicín je MIC 2 μg/ml a terapeutický index je 4, takže dávka by bola 4 (2 mg/l) 0,25 l/kg alebo 2 mg/kg.

Na základe údajov o riedení in vitro sa baktérie klasifikujú ako citlivé (S) na konkrétny liek, ak je MIC výrazne pod kritickou hodnotou pre tento ukazovateľ. Rast patogénnych mikroorganizmov s priemernou (MS) alebo strednou (IS) hodnotou citlivosti je inhibovaný, keď sa koncentrácia liečiva blíži ku kritickej hodnote MIC. Takéto baktérie môžu spôsobiť negatívne reakcie v tele pacienta alebo naň nemajú žiadny vplyv. MIC pre rezistentné (R) baktérie presahuje kritickú minimálnu dávku. Je nepravdepodobné, že sa dosiahne účinná koncentrácia takého liečiva, ktoré ovplyvňuje konkrétny mikroorganizmus, v tele pacienta. V takýchto prípadoch môže nebezpečenstvo akumulácie liečiva v toxických dávkach prevážiť aj nad potenciálnym prínosom terapie. Kritická minimálna dávka antibiotík novej generácie, ktoré inhibujú rast baktérií, je v niektorých prípadoch ťažšie určiť z dôvodu prechodu na profesionálne flexibilné označovanie dávkovacích rozsahov Liečivé látky je potrebné vyberať tak, aby pri ich použití v súlade so schémou, ktorá zabráni akumulácii látky v toxických dávkach, bolo možné dosiahnuť maximálnu koncentráciu liečiva v plazme, ktorá výrazne prekračuje MIC. Mnoho baktérií bude citlivých na účinky konkrétneho liečiva v koncentráciách výrazne pod kritickou minimálnou dávkou. Rozdiel medzi kritickou hodnotou a vnútornou hodnotou MIC možno použiť na porovnanie relatívnej účinnosti rôznych antimikrobiálnych látok. Napríklad pre amikacín je kritická hodnota 32 µg/ml, tzn E. coli s hodnotou MIC 2 μg/ml má relatívne väčšiu citlivosť na amikacín ako E. coli s hodnotou MIC 16 μg/ml. Oba druhy by sa mali považovať za citlivé (hoci druhý druh možno považovať za stredne citlivý), ale zdá sa, že rast baktérií prvého druhu je inhibovaný vo väčšej miere. Ak rovnaký pohľad E. coli s hodnotou MIC 2 μg/ml v porovnaní s amoxicilínom, ktorý má hodnotu MIC 16 μg/ml (s kritickou hodnotou 32 μg/ml), potom sa zrejme rast tohto mikroorganizmu dá ľahšie zabrániť použitím amikacínu namiesto amoxicilínu, pretože hodnota MIC amikacínu je ďalej od jeho kritickej hodnoty MIC ako MIC amoxicilínu. Aj keď sa rozdiely medzi hodnotami MIC pre konkrétny bakteriálny druh a konkrétny liek (16 alebo 32) môžu zdať dosť veľké (najmä v súvislosti s limitom koncentrácie lieku v plazme), takýto rozdiel zodpovedá iba jednému roztoku v skúmavka. Toto je príklad nebezpečenstva nadhodnotenia údajov o citlivosti. Ak je hodnota MIC konkrétneho organizmu dostatočne blízka kritickej hodnote, potom z dôvodu možných rozdielov v interpretácii môže byť tomuto mikroorganizmu priradená úroveň citlivosti „S“ alebo „MS“ v jednom laboratóriu a „R“ v ďalší. Takéto možné nezrovnalosti v hodnotení sú jedným z dôvodov, prečo by sa malo vyhnúť použitiu liekov, na ktoré má konkrétny organizmus SM senzitivitu (alebo ak je hodnota MIC blízka kritickej hodnote), pokiaľ koncentrácia lieku v mieste infekcie môže byť oveľa vyššia ako hodnota MIC stanovená v in vitro teste. Názorným príkladom by bolo použitie liečiv vylučovaných obličkami na liečbu infekcie močových ciest alebo použitie liečiv na liečbu žlčových ciest. Akumulácia určitých liečiv leukocytmi (fluorochinolóny, makrolidy) môže viesť aj ku koncentráciám liečiva v tkanivách, ktoré výrazne prevyšujú MIC (alebo kritickú hodnotu MIC), a to aj napriek nižším plazmatickým koncentráciám.

MIC baktérií sa môže meniť počas následných infekcií spôsobených baktériami rovnakého druhu a môže sa meniť aj v priebehu infekčného ochorenia. Zvýšenie MIC môže jednoducho odzrkadľovať odlišný prístup k hodnoteniu testu (najmä ak sa rozdiely detegujú iba riedením in vitro), ale môže byť tiež spôsobené vývojom rezistencie na konkrétny liek. V takýchto prípadoch je možné zmeniť priebeh antimikrobiálnej liečby použitím ďalšieho lieku alebo prechodom na nový, účinnejší liek. Pri polymikrobiálnych infekciách bude hodnota MIC konkrétneho lieku pravdepodobne odlišná pre každú infikujúcu baktériu. Predpokladá sa, že je jednoduchšie zabrániť rastu baktérií s nízkou hodnotou MIC pre konkrétnu liečivú látku ako rast mikroorganizmu s vyššou hodnotou MIC pre rovnakú liečivú látku.

Potreba lokalizovať zdroj infekcie
Polčas mnohých antimikrobiálnych látok je oveľa kratší ako interval medzi ich podaním (napríklad 2-hodinový polčas aminoglykozidov podávaných v 12-24 hodinových intervaloch). V dôsledku toho môžu byť koncentrácie liečiva v plazme alebo v mieste infekcie výrazne pod hodnotou MIC a nemusia byť detekovateľné počas určitého časového obdobia medzi dávkami. Našťastie táto najnižšia hladina koncentrácie liečiva nemusí znížiť účinnosť jeho pôsobenia na mikroorganizmy. Pokračujúce vystavenie mikroorganizmov konkrétnemu antibakteriálnemu činidlu po krátkej expozícii (alebo neprítomnosti viditeľnej koncentrácie liečiva) sa nazýva postantibiotický účinok (PAA). Postantibiotický účinok je terapeuticky dôležitý pre niektoré antibiotiká používané proti určitým organizmom. Rôzne liečivé látky majú rôzne trvanie PAD na baktériách. Pre niektoré baktérie závisí trvanie PAD od vzťahu medzi maximálnou koncentráciou liečiva v plazme a minimálnou dávkou antibiotika, ktoré inhibuje rast baktérií in vitro. Napríklad PAD aminoglykozidov sa maximálne zvýši, keď je pomer inhibície veľký (pomer koncentrácie liečiva v plazme k MIC sa javí ako najlepší spôsob určenia pomeru) a tiež v dôsledku významného intervalu medzi dávkami liečiva. Na druhej strane sa účinnosť mnohých antimikrobiálnych beta-laktámových liekov zvyšuje s chronickým dávkovaním alebo skrátenými dávkovacími intervalmi, čo vedie k plazmatickým koncentráciám liečiva nad MIC počas väčšiny dávkovacieho intervalu. PAD môže zmeniť interval medzi dávkami niektorých antibiotík. Podľa všetkého by sa interval medzi dávkami lieku mal rovnať času, počas ktorého plazmatická koncentrácia lieku prekročí hodnotu MIC, ku ktorej treba pripočítať trvanie postantibiotického účinku. PAD nemusí byť pozorovaný pri užívaní niektorých liekov, prítomnosti niektorých druhov baktérií alebo napríklad pri liečbe niektorých pacientov s oslabeným imunitným systémom.

Vzťah medzi plazmatickou koncentráciou liečiva, MIC a terapeutickou účinnosťou (ako aj postantibiotickým účinkom) závisí od vlastností liečivej substancie. Možno to vidieť na porovnaní beta-laktámových antimikrobiálnych látok a aminoglykozidov. Účinnosť aminoglykozidov je závislá od dávky (t. j. zvyšuje sa, keď sa maximalizuje inhibičný pomer) a účinnosť beta-laktámových antimikrobiálnych látok je závislá od času (t. j. zvyšuje sa, keď koncentrácie liečiva v plazme prekračujú MIC počas väčšiny dávkovacieho intervalu). . Použitie príliš nízkej dávky je teda obzvlášť škodlivé pri použití aminoglykozidov. Zároveň sa pri používaní beta-laktámových antimikrobiálnych liekov treba vyhnúť predlžovaniu intervalu medzi dávkami lieku. Optimálny vzťah medzi plazmatickou koncentráciou liečiva, MIC a parametrom, ktorý najpresnejšie predpovedá účinnosť antimikrobiálneho účinku (napríklad maximálna plazmatická koncentrácia liečiva; hodnoty v rámci krivky závislosti koncentrácie liečiva od času; trvanie času, počas ktorého koncentrácia liečiva v plazme presahuje hodnotu MIC) nebola definitívne stanovená pre všetky antibiotiká. Zdá sa, že účinnosť fluórovaných chinolónov (fluorochinolónov) závisí od dávky, hoci môže závisieť aj od času (pozri nasledujúci článok).

Vzťah medzi MIC a plazmatickou koncentráciou liečiva môže tiež slúžiť ako kritérium na pochopenie rozdielu medzi bakteriostatickými a baktericídnymi liečivami. Mikroorganizmy, ktorých rast inhibujú iba bakteriostatické liečivá, musia byť zničené imunitným systémom tela. Naproti tomu mikroorganizmy vystavené baktericídnym liekom sú týmito liekmi zničené. Na odstránenie ložísk infekcie v tele pacientov s imunodeficienciou a najmä s granulocytopéniou sú potrebné baktericídne lieky. Účinnosť terapie infekčných ochorení u pacientov s oslabenou imunitou závisí aj od baktericídnej aktivity antibiotika. To platí pre septikémiu, meningitídu, chlopňovú endokarditídu a osteomyelitídu. MIC je veľmi blízko koncentrácii potrebnej na usmrtenie mikroorganizmu. Rozdiely medzi baktericídnymi a bakteriostatickými liekmi však závisia od koncentrácie ovplyvňujúcej baktérie. Baktericídne liečivo môže ľahko stratiť svoju účinnosť proti mikroorganizmom, ak v mieste infekcie nie je dostatočná koncentrácia na ničenie baktérií. Ak sú však liečivá koncentrované v tkanivách (napr. v močových cestách a prostate), v niektorých prípadoch sa dokonca statický liek môže stať baktericídnym.

Je potrebné vziať do úvahy faktory, ktoré znižujú koncentráciu účinnej liečivej látky v mieste infekcie. Vo väčšine prípadov sa cieľová koncentrácia lieku v plazme rovná MIC lieku vynásobenému „terapeutickým faktorom“ 4 až 10. Vyšší faktor by sa mal použiť pri liečbe pacientov s oslabenou imunitou, najmä virulentných mikroorganizmov alebo závažných infekcií. spojené s charakteristikami tela pacienta, zníženie priepustnosti infekcie alebo účinnosti jej vplyvu na brány infekcie. Vyššie hodnoty koeficientu by sa mali použiť aj pri zacielení infekcií v tkanivách, do ktorých je penetrácia zvyčajne obtiažna (to znamená, že pomer koncentrácie liečiva v tkanivách k jeho koncentrácii v plazme nepresahuje 0,75). Vo väčšine prípadov, keď sa hodnota MIC vynásobí terapeutickým faktorom, koncentrácia liečiva v plazme by mala byť pod kritickou hodnotou MIC pre danú baktériu, aby sa zabránilo akumulácii liečiva v toxických dávkach.

Čím je teda hodnota MIC pre konkrétnu baktériu bližšie ku kritickej hodnote MIC pre liečivú látku, tým je menej pravdepodobné, že dôjde k chybe. Keď sa hodnota MIC blíži ku kritickej hodnote, na udržanie hodnoty terapeutického koeficientu je potrebné zvýšiť odporúčanú dávku lieku. Našťastie väčšina antibiotík je celkom bezpečná a pri liečbe infekcií spôsobených mikroorganizmami s vysokou hodnotou MIC možno dávku zvýšiť nad kritickú hodnotu (teda nad dávku uvedenú na etikete).

Napriek dosiahnutiu zamýšľanej koncentrácie liečiva v plazme, priebeh liečby nemusí poskytnúť požadovaný výsledok, ak stav tela pacienta znižuje koncentráciu aktívneho liečiva v bránach infekcie. Zmena stavu pacienta môže ovplyvniť distribúciu lieku v tele, čo má za následok plazmatické koncentrácie lieku, ktoré sú nižšie, ako sa očakávalo. Stupeň distribúcie liečivej látky závisí od stavu dutín naplnených kvapalinou, ktorý sa mení podľa veku, druhu zvieraťa a stavu vodnej bilancie. Dodávanie liečiva do cieľových orgánov sa môže značne líšiť v závislosti od reakcií kardiovaskulárneho systému, najmä v dôsledku šoku alebo edému.

Pri liečbe kriticky chorých pacientov je potrebné brať do úvahy faktory ovplyvňujúce elimináciu antibiotík. Zmeny v glomerulárnej filtrácii vedú k paralelným zmenám v procese vylučovania liekov obličkami. V prípadoch renálnej dysfunkcie sa majú použiť určité koncentrácie kreatinínu v sére na zníženie dávkovania alebo predĺženie dávkovacích intervalov potenciálne toxických liekov. Podobne, ak dôjde k závažným zmenám funkcie pečene, môže byť indikovaný výber antibiotík, ktorých aktivácia alebo klírens je nezávislá od funkcie pečene.

Účinnosť liekov pri bránach infekcie môže byť ovplyvnená aj inými faktormi v závislosti od stavu pacienta. Ukladanie vláknitého tkaniva na infikovanom mieste znižuje možnosť prieniku liečiva. Mikroprostredie môže významne znížiť aktivitu antimikrobiálneho činidla (tabuľka 4). Napríklad hnisavý exsudát, ktorého typickými vlastnosťami sú kyslosť, hyperosmoticita a nedostatok kyslíka, znižuje účinnosť mnohých antibiotík. I hypoxické prostredie môže tiež oslabiť fagocytárnu obranu tela. Hemoglobín a zápalové produkty môžu vstúpiť do väzobnej reakcie s antibiotikami. Niektoré antibakteriálne látky inhibujú funkciu neutrofilov. Účinnosť antibiotík môže byť tiež znížená v dôsledku charakteristík tela pacienta, ktoré menia mechanizmus účinku lieku. Napríklad beta-laktámové antibiotiká sa stávajú menej účinnými v hypertonickom prostredí (prostredie so zvýšeným osmotickým tlakom). Môžu sa nachádzať v medulárnom intersticiálnom tkanive alebo produktoch zápalového procesu.

Tabuľka 4. Vplyv mikroprostredia na účinnosť antibiotík
Faktor	Akcia
Kyslé pH	Penicilíny sú inaktivované pri pH< 6,0 Aminoglykozidy a enrofloxacín účinnejšie pri alkalickom pH
hypertenzia, hyperosmolarita	Znížená účinnosť beta-laktámové antibiotiká
Hnis	Kyslé pH Hypertenzívny Hyperosmolárne Väzba niektorých liekov na bielkoviny Väzba na sediment (aminoglykozidy)
Nízke napätie kyslíka	Inaktivácia aminoglykozidov Spomaľuje rast mikroorganizmov => znížená účinnosť baktericídnych liekov Znížená fagocytárna aktivita leukocytov
Významné inokulum	Vyššia koncentrácia enzýmov, ktoré inaktivujú antibiotiká Vyžaduje vyššiu koncentráciu molekúl liečiva
Pôsobenie leukocytov	Znížená chemotaxia, fagocytóza, metabolizmus

Nie všetky faktory v závislosti od stavu tela pacienta majú negatívny vplyv na účinnosť antibiotík. Napríklad v mieste zápalu môžu leukocyty koncentrovať niektoré antibiotiká (vrátane makrolidov, linkozamidov a fluorochinolónov) viac ako 20-krát aktívnejšie ako plazma a okolité tekutiny.

Liečivá, ktoré dosahujú iba bakteriostatické koncentrácie v plazme, sa teda môžu stať baktericídnymi v bunkách a najmä proti niektorým intracelulárnym patogénom, pokiaľ liečivo nie je sekvestrované v subcelulárnych organelách.

Pri výbere antibiotika venujte pozornosť charakteristikám jeho distribúcie v tele.
Väčšina antimikrobiálnych liekov je dobre distribuovaná v extracelulárnych tekutinách. Svetlými výnimkami sú mozog, prostata a oči. Vo vode rozpustné lieky (s distribučným objemom typicky menším ako 0,3 l/kg) sa zvyčajne distribuujú iba v extracelulárnej tekutine. Súčasne liečivá rozpustné v lipidoch (s distribučným objemom typicky rovným alebo väčším ako 0,6 l/kg) prenikajú lipidovými membránami, a preto je pravdepodobnejšie, že sa budú distribuovať do telesných tekutín. V tomto ohľade sa mužský genitourinárny trakt vyznačuje dvoma diametrálne odlišnými znakmi. Ak sa liek vylučuje v aktívnej forme močom, nespôsobuje to žiadne problémy. Ťažšie je však preniknúť do obličiek a prostaty. Antibiotiká rozpustné v tukoch by sa mali použiť na zasiahnutie infekčných tkanív, ako aj infekcií spojených so závažnými reakciami tkaniva alebo spôsobených intracelulárnymi mikroorganizmami.

Distribúcia aminoglykozidov a väčšiny beta-laktámových antibakteriálnych látok je obmedzená na extracelulárnu tekutinu. Na rozdiel od toho sú fluorochinolóny a kombinácie trimetoprim-sulfónamid distribuované vo všetkých tkanivách tela, vrátane prostaty a očí. Jednou z najťažších prekážok v procese distribúcie liekov je hematoencefalická bariéra, pretože zabraňuje prenikaniu antibiotík do centrálneho nervového systému a tiež aktívne alebo ničí niektoré lieky (niektoré cefalosporíny). Imipeném, kombinácia trimetoprimasulfónamidu, a fluorochinolónov môže vytvárať baktericídne koncentrácie proti niektorým infekciám centrálneho nervového systému a chloramfenikol môže dosiahnuť bakteriostatické koncentrácie proti iným infekciám.

Je tiež potrebné vziať do úvahy zvláštnosti prenikania lieku do baktérií. Gramnegatívne mikroorganizmy sú skryté v bunkových stenách pod niekoľkými vrstvami rôznych štruktúr. Proteíny skryté vo vonkajšej membráne, známe ako poríny alebo proteíny vonkajšej membrány, tvoria kanály, cez ktoré môžu prechádzať malé molekuly (vrátane liekov). Vo väčšine prípadov môžu liečivá rozpustné v tukoch v rôznej miere pasívne difundovať cez bunkové steny, zatiaľ čo liečivá rozpustné vo vode (napr. beta-laktámové antibiotiká a aminoglykozidy) vstupujú do týchto mikroorganizmov primárne cez poríny. Rôzne veľkosti porínov ovplyvňujú odolnosť mikroorganizmov voči antibiotikám. Napríklad, Pseudomonas spp. majú veľmi malé poríny, čo ich robí neprístupnými pre prienik mnohých druhov drog.

Nakoniec, stupeň väzby liečiva na proteíny môže mať určitý význam. Lieky naviazané na bielkoviny nie sú distribuované v tkanivách a pri bránach infekcie môžu opäť vstúpiť do väzbovej reakcie s bielkovinami v mieste zápalu.

Zabráňte vzniku rezistencie na antibiotiká
Vzhľadom na odolnosť baktérií voči antimikrobiálnym liekom terapia často nedáva pozitívny výsledok. Schopnosť baktérií vyvinúť si rezistenciu na antimikrobiálne látky závisí od druhu a kmeňa. Odpor môže byť vrodený alebo získaný. Aminoglykozidy sú neúčinné proti anaeróbnym organizmom, pretože liečivo musí byť aktívne transportované do bunky (tento proces závisí od kyslíka). Získaná rezistencia sa často vyvinie v priebehu liečby. Príčinou môže byť náhodná mutácia alebo prenos genetického materiálu medzi mikroorganizmami – zvyčajne prostredníctvom plazmidov. Mutáciou vyvolaná rezistencia sa zvyčajne vyvíja pomaly a je často sprevádzaná ďalšími zmenami, ktoré spôsobujú, že telo je menej životaschopné, čo znamená, že je pravdepodobnejšie, že bude zničené inými liekmi. Na druhej strane rezistencia vyvinutá prostredníctvom plazmidov má veľký klinický význam. Plazmidom indukovaná rezistencia u gramnegatívnych baktérií je bežná a môže sa rýchlo vyvinúť a prenášať z druhu na druh. Jediný prenos genetického materiálu plazmidmi môže spôsobiť rezistenciu voči niekoľkým antibiotikám (až 7 antibiotík).

Mechanizmus bakteriálnej rezistencie má odlišnú povahu a môže zahŕňať:

1. zmeny v štruktúre bunkovej steny, proteíny (proteíny viažuce penicilín) alebo enzýmy;
2. tvorba enzýmov, ktoré ničia antibiotiká (beta-laktamázy ničia penicilín)
3. zmeny intracelulárnych transportných proteínov (tetracyklíny), metabolických dráh (sulfónamidy) alebo väzbových miest antibiotík (pre aminoglykozidy, na ribozómoch).

Baktérie často reagujú na antimikrobiálne činidlo prostredníctvom jedného alebo viacerých z týchto mechanizmov. Zistilo sa, že účinnosť antibiotík, ktoré sa tradične považovali za veľmi účinné pri liečbe infekcií spôsobených mikroorganizmami, sa znížila. To zdôrazňuje dôležitosť antimikrobiálnej rezistencie. Odolnosť vyvinutá prostredníctvom plazmidov zohráva obzvlášť dôležitú úlohu, pretože sa vytvára rýchlo a môže sa preniesť na iné typy mikroorganizmov.

Je v najlepšom záujme pacienta, lekára a spoločnosti dodržiavať vhodné postupy na zníženie rezistencie na antibiotiká. Aj keď plazmidom indukovaná rezistencia na konkrétne antibiotikum (napr. enrofloxacín) bola pozorovaná zriedkavo, môže sa vyvinúť v priebehu niekoľkých desaťročí. Je potrebné zistiť, či sa nedávno na liečbu pacienta nepoužívali antibiotiká. Rozvoj infekčných ochorení, napriek používaniu alebo súčasnej antimikrobiálnej terapii, nám umožňuje dospieť k záveru, že infikujúci mikroorganizmus je odolný voči užívaniu antibiotík. Predchádzajúca antimikrobiálna terapia môže zmeniť charakteristiky rezistencie skupiny mikroorganizmov na množstvo liekov, aj keď sa predtým nepoužívali. Zrejme najúčinnejším spôsobom, ako znížiť riziko vzniku rezistencie, je výber lieku na základe informácií o bakteriálnej kultúre a citlivosti na antibiotiká. V priebehu antimikrobiálnej liečby sa však môže vyvinúť sekundárna rezistencia. Následná kultivácia baktérií a testovanie citlivosti na antibiotiká môžu často odhaliť rezistenciu mikroorganizmov, ak pacient podstupuje dlhú liečbu antibiotikami. Pri komplexných infekciách by mal lekár využiť metódy vyvinuté farmaceutickými spoločnosťami na zníženie rezistencie.

Napríklad odolnosť mikroorganizmov voči antibiotikám bola znížená:

1. syntéza menších molekúl, ktoré môžu prenikať do malých porínov (napríklad širokospektrálne penicilíny, tikarcilín a piperacilín);
2. „ochrana“ antibiotika pred beta-laktamázou (napríklad pridaním kyseliny klavulanovej);
3. zmena chemickej zlúčeniny, aby sa spomalil proces jej deštrukcie bakteriálnymi enzýmami (napríklad amikacín, ktorý má väčšiu štruktúru ako gentamicín);
4. vytváranie zlúčenín rozpustných v lipidoch, ktoré sú schopnejšie vytvárať účinné koncentrácie v rôznych tkanivách (napríklad doxycyklín v porovnaní s inými tetracyklínmi).

Zdá sa, že zabezpečenie adekvátnych koncentrácií liečiva pri bránach infekcie je najdôležitejšie pri znižovaní možnosti rezistencie na antibiotiká. V kritických štádiách ochorenia alebo pri chronických ochoreniach možno rezistenciu mikroorganizmov na antibiotiká minimalizovať, ak sú vystavené maximálnym koncentráciám liečiv po dostatočne dlhú dobu. Intravenózne podanie antibiotika by sa preto malo používať v situáciách, ktoré ohrozujú život pacienta, ako aj preventívne alebo cielene do tkanív, do ktorých lieky ťažko prenikajú. Dávky by sa mali zvyšovať vždy, keď je to možné v súlade s hodnotou MIC a na základe údajov zo systematickej registrácie, zaznamenávania a vyhodnocovania vedľajších účinkov liekov. Je tiež potrebné udržiavať primeraný interval medzi dávkami lieku. Pri vývoji dávkovacieho režimu lieku je potrebné vziať do úvahy faktory, ktoré ovplyvňujú stav pacienta. Je potrebné vybrať lieky, ktoré sú odolnejšie voči inaktivácii mikroorganizmami (t. j. amikacín skôr ako gentamicín). Okrem toho môže pri znižovaní mikrobiálnej rezistencie na antibiotiká zohrávať úlohu kombinovaná liečba antibiotikami (napr. kombinácia antibiotík chránených beta-laktamázou; kombinácia beta-laktámov s aminoglykozidmi).

Neubližujte!
Pretože hostiteľské bunky sú eukaryotické a väčšina antibiotík vo všeobecnosti pôsobí na prokaryotické bakteriálne bunky, toxicita antibiotika často nesúvisí s mechanizmom antimikrobiálneho účinku. Vo väčšine prípadov sú antibiotiká celkom bezpečné a spoľahlivé, ale pri používaní kombinácií trimetoprim-sulfónamid na liečbu ochorení súvisiacich s imunitným systémom vznikajú značné problémy. Keď sú šteniatka veľkých plemien liečené enrofloxacínom, pozorujú sa defekty tkaniva chrupavky. Aminoglykozidy spôsobujú nefrotoxicitu (zvyčajne sa jej dá vyhnúť dávkovaním jedenkrát denne). Okrem toho lieky, ktoré pôsobia na bunkové membrány (kolistín, polymyxín BV) sú veľmi dráždivé, a preto sa môžu použiť len na lokálne použitie. Uvoľňovanie endotoxínu po užití antibiotík môže viesť k zvýšenej toxicite. Sekrécia endotoxínu môže ovplyvniť výber antibiotikum na liečbu zvieraťa infikovaného veľkým množstvom gramnegatívnych mikroorganizmov endotoxíny iniciujú uvoľňovanie cytokínov a iných mediátorov septického šoku, dlhodobé skúsenosti s používaním liekov na liečbu septikémie ukazujú, že pri použití aminoglykozidov sa uvoľňuje najmenšie množstvo endotoxínu a pri použití beta-laktámových antibiotík (s výnimkou imipenému) sa endotoxín uvoľňuje v roku Pri použití chinolónov sa endotoxín uvoľňuje v rôznych množstvách.

Zmeňte dávkovací režim, dávku a spôsob podávania lieku len vtedy, ak je to indikované.
Je zrejmé, že pre úspešnú liečbu ochorenia je potrebné zabezpečiť primeranú koncentráciu liečiva v mieste infekcie. Odporúčania týkajúce sa dávkovania vytlačené na obale lieku vychádzajú zo skúseností so štúdiom stavu zdravých predstaviteľov určitého druhu zvierat. Nedodržanie odporúčaní pre dávkovanie konkrétneho lieku schváleného na použitie u jedného druhu zvieraťa, ak sa použije u iného druhu, na základe dôkazov, nemusí priniesť požadované výsledky alebo môže viesť k rozvoju rezistencie a toxickým hladinám lieku v tele. Pred použitím liečivých látok určených na liečbu ľudí na liečbu infikovaných zvierat je potrebné dôkladne preštudovať ich vlastnosti.

Liečba antibiotikami by mala byť včasná. Dávka antibiotika podaná pri prvom výskyte klinickej infekcie bude mať oveľa väčší terapeutický účinok. Je potrebné dodržiavať odporúčania pre dávkovanie uvedené na obale liečivej látky, existujú však výnimky z tohto pravidla. Odporúčania týkajúce sa balenia produktov nemusia zohľadňovať nové údaje týkajúce sa účinnosti antibiotík. Zmeny v dávkovaní oproti tým, ktoré sú uvedené na obale, by mali byť založené na najnovších dôkazoch vo vedeckej literatúre a tiež diktované logikou. Na stanovenie dávky lieku alebo intervalu medzi dávkami udržiavacích dávok pre konkrétneho pacienta možno použiť metódu systematického zaznamenávania, zaznamenávania a hodnotenia vedľajších účinkov liekov, ktorá umožňuje optimálne stanovenie novej dávky u pacientov, ktorí sú kriticky chorý. Bohužiaľ, vlastnosti len niekoľkých liečivých látok sa dajú určiť rýchlo, presne a s nízkymi nákladmi. Ak sú k dispozícii dostatočné údaje o vlastnostiach antibiotika, dávku možno vypočítať na základe hodnoty MIC (potrebná dávka sa rovná minimálnej dávke antibiotika, ktoré inhibuje rast baktérií, vynásobenej terapeutickým koeficientom 4 až 10, a potom podľa distribučného objemu). Ak nie je známy distribučný objem lieku v tele, dávka antibiotika sa môže zvýšiť v porovnaní s dávkou uvedenou na obale v závislosti od toho, ako veľmi sa MIC líši od kritickej hodnoty MIC, ako aj od toho, aká je pravdepodobnosť liek má preniknúť k vstupnému bodu infekcie. Zdvojnásobenie dávky je indikované pri liekoch, ktorých účinnosť je určená predovšetkým vzťahom medzi MIC a plazmatickou koncentráciou liečiva (napr. fluorochinolóny, aminoglykozidy, metronidazol). Kratší dávkovací interval je indikovaný pre antibiotiká, ktoré sú účinné, keď plazmatické koncentrácie liečiva prekročia MIC počas väčšiny dávkovacieho intervalu (napr. beta-laktámy a „bakteriostatické“ antibiotiká). Parenterálne a najmä intravenózne podanie je indikované na boj proti infekciám, ktoré ohrozujú život pacienta. Môžu sa tiež použiť, keď je potrebné maximalizovať koncentrácie liečiva v tkanivách.

Vyhnite sa zbytočným kombináciám antibiotík
Indikácie pre kombinovanú liečbu sú:

1. dosiahnutie širokého spektra antimikrobiálneho účinku pre empirickú terapiu;
2. vplyv na polymikrobiálnu infekciu vrátane mikroorganizmov, ktoré nie sú citlivé na rovnaké lieky;
3. zníženie pravdepodobnosti vzniku rezistencie na antibiotiká
4. zníženie rizika nežiaducich reakcií znížením dávky potenciálne toxínových antibiotík.

Racionálne použitie kombinácie rôznych antibiotík je často účinnou metódou na zvýšenie účinnosti antimikrobiálneho účinku liekov používaných na liečbu pacientov v kritickom stave. Hlavnými dôvodmi odmietnutia kombinovanej liečby sú zvýšené riziko superinfekcie, pravdepodobnosť akumulácie liečiv v tele v toxických dávkach, ak sú obe liečivá potenciálne toxické, vysoká cena tejto metódy a s ňou spojené nepríjemnosti. Kombinácie antimikrobiálnych liekov by sa mali vyberať v závislosti od typu mikroorganizmu, ktorý majú ovplyvniť, ako aj od mechanizmu účinku liekov (obr. 1).

Kombinácia antibiotík môže viesť k antagonistickým, aditívnym alebo synergickým antimikrobiálnym účinkom. Antagonistické pôsobenie je potrebné sa vyhnúť, najmä ak je obranyschopnosť tela pacienta oslabená. Vo väčšine prípadov by sa lieky, ktoré inhibujú ribozómy a tým rast mikroorganizmov (napríklad chloramfenikol, tetracyklín a erytromycín), nemali používať s liekmi, ktorých mechanizmus účinku závisí od syntézy bielkovín a rastu mikroorganizmov (beta-laktámy) alebo tvorby bielkovín. , na ktoré liečivo má pôsobiť (t.j. fluorochinolóny). Existuje dostatok dôkazov o antagonizme medzi beta-laktámami a bakteriostatickými ribozómovými inhibítormi. Antagonizmus medzi ribozomálnymi inhibítormi a fluórovanými chinolónmi je menej výrazný, hoci bol zdokumentovaný antagonizmus medzi chloramfenikolom a ciprofloxacínom. Chemický antagonizmus medzi dvoma alebo viacerými antibiotikami je tiež možný. Aminoglykozidy sa chemicky inaktivujú pri dostatočnej koncentrácii penicilínov. Chemický antagonizmus medzi týmito látkami je však vo väčšine klinických situácií nepravdepodobný. Výnimkou môže byť súčasné intravenózne podanie oboch liekov vo veľkých dávkach.

Vo väčšine prípadov spôsobujú drogy aditívny efekt. Pravdepodobnosť aditívnych účinkov je tiež vysoká, ak sa aktívne metabolity vyrábajú z aktívnej materskej zlúčeniny, napríklad pri užívaní ciprofloxacínu počas metabolizmu. Antagonistický účinok však môže byť dôsledkom konkurencie medzi liečivami o obmedzený počet cieľov (chloramfenikol a erytromycín).

Spolupráca(vzájomné zosilnenie účinku liekov) možno vo väčšine prípadov pozorovať, ak dve antimikrobiálne látky ničia baktérie pomocou nezávislých mechanizmov účinku alebo postupným ovplyvňovaním a inhibíciou metabolických dráh. Príkladom synergizmu spôsobeného sekvenčnou inhibíciou metabolických dráh je kombinácia trinitoprimu a sulfónomidu alebo amoxicilínu a kyseliny klavulanovej. Príkladom synergie spôsobenej deštrukciou mikroorganizmov prostredníctvom nezávislých metabolických dráh je synergia medzi beta-laktámami a aminoglykozidmi. Ich mechanizmus účinku sa navzájom dopĺňa.
Okrem toho sa ich účinnosť zvyšuje vďaka tomu, že aminoglykozidy ľahšie prenikajú baktériami v dôsledku zvýšenia priepustnosti bunkovej steny spôsobenej expozíciou beta-laktámu. Okrem toho synergické kombinácie zahŕňajú kombináciu beta-laktámov s fluorochinolónmi. Táto kombinácia môže ovplyvniť Pseudomonas sp., ktorý je necitlivý na fluorochinolóny. Amynbglykozidy pôsobia synergicky s potencovanými kombináciami sulfónomidov na Nokardia A Actinomyces sp. Synergicky pôsobia aj beta-laktámy a najmä penicilíny Nokardia A Actinomyces sp.

Voľba kombinovanej liečby s antibiotikami je niekedy spôsobená polymikrobiálnou infekciou. Aminoglykozidy alebo fluorochinolóny sa často používajú v kombinácii s beta-laktámami, metronidazolom alebo klindamycínom na zacielenie aeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych infekcií alebo infekcií spôsobených aeróbnymi aj anaeróbnymi mikroorganizmami.

Prevencia je lepšia ako liečba
Existujú rozdiely medzi používaním antibiotík na liečbu a ich používaním na prevenciu. Pre infekciu alebo podozrenie na bakteriálnu infekciu v dôsledku infekcie (otvorená zlomenina; kontaminácia brušného obsahu črevnou tekutinou) sú skôr indikácie na antimikrobiálnu liečbu ako na antimikrobiálnu profylaxiu. Ak je potrebná antimikrobiálna profylaxia v kombinácii s invazívnou manipuláciou (chirurgickým zákrokom), pri rozhodovaní je potrebné zvážiť nasledovné:

1. antibiotikum by malo pôsobiť na najpravdepodobnejší patogénny mikroorganizmus (stafylokoky alebo gramnegatívne koliformné baktérie vo väčšine chirurgických zákrokov, ako aj anaeróbne mikroorganizmy v zubnom lekárstve);
2. pred momentom potenciálnej infekcie musí byť dosiahnutá primeraná koncentrácia liečivej látky na vstupnej bráne infekcie;
3. zvolené antibiotikum by malo mať dlhý polčas alebo by sa pri dlhých procedúrach mali podávať opakované dávky;
4. je potrebné zvoliť najmenej toxickú liečivú látku;
5. Antibiotiká by sa mali užívať čo najkratšiu dobu.

Vo väčšine prípadov je potrebné podať jednu dávku liečiva tak, aby sa maximálna koncentrácia liečiva v tkanivách dosiahla v momente expozície baktériám. Pri chirurgických zákrokoch môže byť druhá dávka podaná intraoperačne alebo pooperačne. V zubnom lekárstve sa môže pred začatím liečby podať niekoľko dávok antibiotika na zníženie počtu baktérií v ústach.

Nevyberajte si nevhodné terapie len kvôli nižšej cene alebo väčšiemu pohodliu
Súlad majiteľa domáceho maznáčika s odporúčaniami lekára môže mať významný vplyv na účinnosť lieku. Liek, ktorý možno podávať dvakrát denne, bude pravdepodobne účinnejší ako liek podávaný každých 8 hodín. Náklady na antibiotiká určite ovplyvňujú výber, ale cena by sa mala brať do úvahy až po zohľadnení všetkých ostatných faktorov. Niekoľko lacných, ale menej účinných antibiotík môže stáť viac ako silné, ale drahé antimikrobiálne látky.

Zlepšenie klinického stavu pacienta možno očakávať 48-72 hodín po nasadení antibiotík. Príznaky naznačujúce potrebu antibiotickej liečby sú horúčka a leukocytóza, ale existujú aj iné príčiny zápalu a horúčky, ktoré nesúvisia s infekciou. Okrem toho sa u pacienta s oslabenou imunitou nemusí pozorovať leukocytóza. Nedostatok pozitívnych výsledkov liečby môže byť spôsobený nesprávnym výberom alebo použitím antibiotika, nesprávnou dávkou alebo intervalom medzi dávkami udržiavacej dávky, ako aj niektorými faktormi spôsobenými stavom tela pacienta. Prvé dva dôvody zlyhania liečby možno určiť systematickým zaznamenávaním, zaznamenávaním a vyhodnocovaním vedľajších účinkov liekov, ako aj kultiváciou baktérií a testovaním citlivosti.

Pri predpisovaní iných antibiotík, ak zvolený priebeh liečby neprináša pozitívne výsledky, je potrebné zvoliť najlacnejšie a najmenej toxické antibiotikum, ktorého účinnosť je potvrdená kultiváciou baktérií a testovaním citlivosti in vitro za predpokladu, že účinná látka môže dostať sa do miesta infekcie. Je tiež potrebné použiť antibiotikum s najužším spektrom účinku, aby sa minimalizovala inhibícia normálnej mikroflóry a riziko vzniku rezistencie na antibiotiká. Zmiešaná odpoveď na antibiotiká môže naznačovať potrebu použiť ďalšie antimikrobiálne látky na usmrtenie potenciálne rezistentných organizmov. Na úplné vyriešenie zápalového procesu by sa antibiotiká mali užívať dostatočne dlhú dobu. Priebeh liečby antibiotikami by mal byť zároveň dostatočne krátky, aby sa vylúčila možnosť ich hromadenia v organizme v toxických dávkach, ako aj tvorba rezistencie a výskyt superinfekcie. Trvanie antimikrobiálnej liečby v mnohých prípadoch závisí od závažnosti ochorenia. Pri granulocytopénii, septikémii alebo iných závažných ochoreniach má byť priebeh liečby antibiotikami zvyčajne 10-14 dní. Zároveň pri menej závažných infekčných ochoreniach môže stačiť užívanie antibiotík počas 7-10 dní. Ak je teplota vysoká, pacient by mal byť liečený antibiotikami, kým teplota nebude normálna počas 4-5 dní.

Dôvody neúčinného účinku antimikrobiálnych liekov:

1. primárna alebo sekundárna (získaná) rezistencia mikroorganizmov na špecifické antimikrobiálne lieky;

2. nesprávny výber liečebného režimu a/alebo spôsobu podávania antimikrobiálnych liekov;

3. nesprávny výber dávok antimikrobiálnych liekov;

4. používanie liekov, o ktorých je známe, že nemajú žiadny vplyv na tento typ infekčného agens;

5. neskoro začatá antimikrobiálna liečba;

6. nedodržiavanie frekvencie podávania antimikrobiálnych liekov;

7. predčasné ukončenie antimikrobiálnej liečby;

8. nesprávna kombinácia rôznych skupín antimikrobiálnych liekov;

9. inkompatibilita antimikrobiálnych liekov so súbežne užívanými liekmi iných farmakologických skupín.

Teoreticky by liečba akejkoľvek infekčnej choroby mala začať identifikáciou citlivosti patogénnej mikroflóry konkrétneho pacienta na špecifické antimikrobiálne liečivo a až potom začať etiotropickú liekovú terapiu. Vo všetkých prípadoch zistenia infekčného ochorenia je preto potrebné odobrať infekčný materiál (krv, moč, spútum, hnisavý výtok a pod.) na mikrobiologické vyšetrenie na identifikáciu pôvodcu infekcie a stanovenie spektra jeho citlivosti. na antimikrobiálne lieky.

V praxi to však nie je vždy možné dosiahnuť z objektívnych a subjektívnych dôvodov: dlhý čas na identifikáciu infekčného agens a stanovenie jeho citlivosti na antimikrobiálne lieky (3 - 5 dní od momentu odberu materiálu a jeho kultivácie). ) a liečba by sa mala začať okamžite. Navyše, pomerne často sa ani po mikrobiologickom vyšetrení plodín nepodarí izolovať u daného pacienta patogénny mikroorganizmus, ktorý ochorenie spôsobil.

V týchto prípadoch sa uskutočňuje empirická farmakoterapia infekčného procesu.

Pravidlá pre empirické stanovenie patogénov infekčných chorôb:

1. zber epidemiologickej anamnézy (služobné cesty, endemické ohniská, prepuknutie chorôb);

2. určenie typu patogénneho mikroorganizmu na základe klinického obrazu choroby so zameraním na frekvenciu chorôb spôsobených jedným alebo druhým patogénom:

Infekčné ochorenia gastrointestinálneho traktu - enterobaktérie a gramnegatívne baktérie - shigella;

Pyelonefritída a iné infekčné choroby MVP - Escherichia coli a iné gramnegatívne mikroorganizmy;

Pneumónia - pneumokoky, Haemophilus influenzae, streptokoky Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, catarrhalis, mykoplazma;

Meningitída - meningokoky, Haemophilus influenzae, pneumokoky;

Erysipelas, lymfadenitída - streptokoky;

Abscesy mäkkých tkanív, flegmóny, karbunky, vriedky, mastitída - stafylokoky;

1. identifikácia pôvodcu ochorenia mikroskopickým vyšetrením náteru farbeného Gramovou metódou (grampozitívne a gramnegatívne mikroorganizmy).

Pravidlá pre výber antimikrobiálneho lieku po identifikácii patogénu alebo jeho empirickom stanovení:

1. Liečba sa má začať úzkospektrálnymi antibiotikami kvôli nižšiemu riziku vedľajších účinkov:

1. antibiotiká aktívne proti gramnegatívnym mikroorganizmom:

Amidinopenicilíny (amidinocilín, bakamdinocilín, acidocilín);

Monobaktámy (azteronam);

Polymyxíny (polymyxín M, polymyxín B, polymyxín E);

2. antibiotiká účinné proti grampozitívnym mikroorganizmom:

Prírodné penicilíny (benzylpenicilíny, bicilíny, fenoxymetylpenicilín);

izoxazolenicilíny (oxacilín, kloxacilín, flukloxacilín);

Glykopeptidové antibiotiká (vankomycín, teikoplanín);

Linkosamidy (klindamycín, linkomycín);

Ristomycín;

fusidín;

3. antibiotiká účinné proti patogénnym hubám:

Polyénové antibiotiká (amfotericín B, levorín, mykoheptín, nystatín);

4. na liečbu zmiešanej (kombinovanej) infekcie by sa mali používať širokospektrálne antibiotiká: aminopenicilíny, karboxypenicilíny, ureidopenicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, karbapenémy, chloramfenikol, makrolidy, rifampicíny, tetracyklíny, fosfomycín;

5. na liečbu ťažkých a generalizovaných foriem infekcie, oslabených pacientov a pacientov so zníženou imunitou (novorodenci, starší a senilní ľudia, pacienti užívajúci imunosupresíva a pod.) je potrebné použiť baktericídne antibiotiká (účinok sa dostaví po 1 - 2 dňoch , kurz terapie - 7 dní);

6. na liečbu ľahkých a stredne ťažkých infekčných ochorení sa používajú bakteriostatické antibiotiká (účinok - po 2 - 4 dňoch, priebeh liečby - 10 - 14 dní);

7. na liečbu infekcií rezistentných na monoterapiu alebo pacientov s neidentifikovaným patogénom sa používa kombinovaná antibiotická terapia (kombinácia 2 - 3 liekov z rôznych skupín, lepšia ako dve, pretože je menšie riziko vzniku vedľajších infekcií).

Skupiny antibiotík podľa mechanizmu účinku:

1. Skupina I - baktericídne antibiotiká ktoré narúšajú syntézu bakteriálnych buniek v rastovej fáze (karbapenémy, monobaktámy, penicilíny, cefalosporíny, glykopeptidy, ristomycín, fosfomycín);

2. Skupina II - baktericídne antibiotiká, narušenie funkcie cytoplazmatických membrán mikroorganizmov (aminoglykozidy, polyénové antibiotiká, polymyxíny, glykopeptidy);

3. Skupina III - bakteriostatické antibiotiká ktoré narúšajú syntézu ribonukleovej kyseliny (chloramfenikol, linkozamidy, makrolidy, rifampicíny, tetracyklíny, fusidín).

Kombinácie antibiotík:

1. antibiotiká skupiny I medzi sebou (penicilíny + cefalosporíny; aminopenicilíny + monobaktámy; cefalosporíny + fosfomycín atď.) ®súhrn ich baktericídneho účinku;

2. antibiotiká skupiny I a II ® zosilnenie ich baktericídneho účinku;

3. antibiotiká skupiny II medzi sebou (aminoglykozidy + glykopeptidy);

4. antibiotiká skupiny II s antibiotikami skupiny I a III ® súhrn ich baktericídneho účinku a vedľajších účinkov;

5. antibiotiká III. skupiny medzi sebou len v tých prípadoch, keď pôsobia na rôzne podjednotky (štrukturálne prvky) ribozómov ® súčet ich bakteriostatického účinku (pri pôsobení na rovnaké ribozomálne podjednotky ® kompetitívny antagonizmus a zníženie ich bakteriostatického účinku):

30-S ribozomálna podjednotka je ovplyvnená aminoglykozidmi a tetracyklínmi;

Linkozamidy, makrolidy, chloramfenikol a fusidín pôsobia na 50-S ribozomálnu podjednotku.

Vlastnosti antimikrobiálnej terapie:

1. terapeutická koncentrácia liečiva v krvnej plazme a/alebo tkanivách a tekutinách tela by mala byť 4 až 5-krát vyššia ako minimálna koncentrácia antimikrobiálneho liečiva, ktoré má baktericídny alebo bakteriostatický účinok na mikroorganizmy;

2. pri užívaní liekov vylučovaných močom u pacientov s ochoreniami obličiek je potrebné upraviť dávku liekov ® sa hromadia v organizme a majú naň škodlivý (toxický) účinok;

3. pri liečbe infekčných ochorení močových ciest závisí účinnosť radu antimikrobiálnych liekov od pH moču:

Penicilíny, polymyxíny, rifampicín a tetracyklíny sú aktívne v kyslom moči (pH 5,0 - 6,5) ® paralelne by sa mali predpisovať látky okysľujúce moč - vitamín C, chlorid vápenatý a mäsitá strava;

Aminoglykozidy, linkomycíny a makrolidy - v prípade alkalickej reakcie moču (pH 7,5 - 8,5) ® paralelne predpisovať činidlá na alkalizáciu moču - alkalické minerálne vody a rastlinnú stravu;

1. pri užívaní antimikrobiálnych liekov (izoxazolenicilíny, cefalosporíny tretej generácie, linkozamidy, makrolidy, doxycyklín a minocyklín, rifampicín a fusidín), vylučovaných pečeňou, sa u pacientov s ochoreniami pečene môžu hromadiť v organizme a pôsobiť toxicky.

Kontrolné otázky:

1. Vymenujte skupiny syntetických antimikrobiálnych liečiv.

2. Vymenujte zástupcov sulfónamidov.

3. Aké sú indikácie na predpisovanie sulfónamidov?

4. Aké vedľajšie účinky sa pozorujú pri užívaní sulfónamidov?

5. Vymenujte zástupcov chinolónovej skupiny.

6. Aké lieky patria do skupiny fluorochinolónov?

7. Aké sú indikácie na použitie fluorochinolónov?

8. Aké nežiaduce účinky sa vyskytujú pri užívaní fluorochinolónov?

9. Aké sú zásady predpisovania antimikrobiálnych liekov?

Antibiotiká– látky, ktoré sú produktmi životnej činnosti mikroorganizmov, ktoré potláčajú rast a vývoj určitých skupín iných mikroorganizmov.

Hlavné skupiny antibiotík:

1. Penicilíny:

benzylpenicilín (prírodné antibiotikum);

semisyntetické penicilíny: rezistentné na penicilázu - oxacilín, meticilín, ampicilín, amoxicilín;

kombinované: ampiox, augmentin, unasin.

2. Cefalosporíny: cefazolín, cefamandol, cefaclor, kefzol, cefuroxím, ceftriaxón, cefpirom.

3. Aminoglykozidy: streptomycín, gentamicín, kanamycín, tobramycín, sisomycín, amikacín, netromycín.

4. Tetracyklíny: tetracyklín, metacyklín, doxycyklín.

5. Makrolidy: erytromycín, oleandomycín, roxitromycín, azitromycín, klaritromycín.

7. Linkosamidy: Levomecitín.

8. Rifampicíny: rifampicín.

9. Antifungálne antibiotiká : levorín, nystatín.

10. Polymyxín c.

11. Linkosamíny: linkomycín, klindamycín.

12. Fluorochinolóny: ofloxacín, ciprofloxacín atď.

13. Karbapenémy: impeném, meropeném.

14. Glykopeptidy: vankomycín, eremomycín, teikoplanín

15. Monbaktams: Aztrenoam, karumonam.

16. Chloramfenikoly : Levomecitín.

17 . Streptogramíny: synercid

18 . Oxazolidinóny: linezolid

Základné princípy antibakteriálnej terapie

Antibiotiká používajte iba na prísne indikácie.

Predpísať maximálne terapeutické alebo pri ťažkých formách infekcie subtoxické dávky antibiotík.

Udržujte frekvenciu podávania počas dňa, aby ste udržali konštantnú baktericídnu koncentráciu liečiva v krvnej plazme.

Ak je potrebná dlhodobá liečba antibiotikami, musia sa meniť každých 5-7 dní, aby sa zabránilo adaptácii mikroflóry na antibiotiká.

Zmení antibiotikum, ak je neúčinné.

Pri výbere antibiotika vychádzať z výsledkov štúdie citlivosti mikroflóry.

Pri predpisovaní kombinácie antibiotík, ako aj antibiotík a iných antibakteriálnych liekov zvážte synergizmus a antagonizmus.

Pri predpisovaní antibiotík dávajte pozor na možnosť vedľajších účinkov a toxicity liekov.

Aby ste predišli alergickým komplikáciám, starostlivo zozbierajte alergickú anamnézu, v niektorých prípadoch je povinné vykonať alergický kožný test (penicilíny) a predpísať antihistaminiká.

Pri dlhých kurzoch antibiotickej terapie predpisujte antifungálne lieky na prevenciu dysbakteriózy, ako aj vitamíny.

Použite optimálny spôsob podávania antibiotík.

Spôsoby podávania antibiotík:

pokrytie rany antibiotickým práškom;

zavedenie tampónov s antibiotickými roztokmi;

podávanie cez drenáže (na zavlažovanie dutín);

podávanie antibiotík injekčnou ihlou po punkcii a odstránení hnisu z dutín.

endotracheálne a endobronchiálne podanie cez katéter zavedený do nosa a priedušnice, cez bronchoskop alebo punkciou priedušnice;

injekcia antibiotického roztoku do zápalových infiltrátov (injekcia pod infiltrát);

intraoseálne podanie (pri osteomyelitíde).

endolumbálna injekcia (hnisavá meningitída);

intravenózne podanie;

intramuskulárne podávanie;

intraarteriálna aplikácia sa používa pri ťažkých hnisavých končatinách a niektorých vnútorných orgánoch - antibiotiká sa podávajú do tepny punkciou, v prípade potreby dlhodobou intraarteriálnou infúziou cez katéter zavedený do príslušnej arteriálnej vetvy;

užívanie antibiotík per os;

endolymfatické podávanie antibiotík umožňuje vytvárať ich vysokú koncentráciu v orgánoch a tkanivách pri zápalovom purulentnom procese.

Použité metódy:

a) priama injekcia, keď sa lúmen izolovanej lymfatickej cievy naplní ihlou alebo permanentným katétrom;

b) injekciou do veľkých lymfatických uzlín;

c) subkutánne v projekcii lymfatických kolektorov.

Endolymfatické podávanie antibiotík vytvára 10-krát väčšiu koncentráciu v mieste infekcie v porovnaní s tradičnými spôsobmi podávania, čo zaisťuje rýchlejšiu úľavu od zápalového procesu.

1. Čo znamená exacerbácia chronickej obštrukčnej choroby pľúc?

Infekcie dýchacích ciest sa podľa anatomických a klinických predpokladov tradične delia na infekcie horných a dolných dýchacích ciest. Infekcie horných dýchacích ciest (URTI) majú zvyčajne vírusovú etiológiu, vyznačujú sa miernym priebehom a existuje možnosť spontánneho zotavenia. Infekcie dolných dýchacích ciest (LRTI) majú spravidla bakteriálnu etiológiu, vyznačujú sa závažnejším priebehom a potrebou liečby. LRTI sa zase delia na akútnu bronchitídu, pneumóniu, exacerbáciu chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP) a exacerbáciu bronchiektázie. Tieto ochorenia sa líšia svojou etiologickou štruktúrou, najmä podielom vírusových a bakteriálnych patogénov, závažnosťou priebehu a potrebou špecifických terapeutických zásahov. Tento prístup je však zjednodušený, pretože URTI a LRTI môžu existovať súčasne alebo postupne u toho istého pacienta. Okrem toho sú klinické prejavy ochorení dýchacích ciest dosť nešpecifické a neumožňujú jednoznačne určiť nielen anatomickú oblasť lézie, ale aj infekčnú etiológiu samotnej choroby. Napríklad kašeľ sa vyskytuje pri respiračných infekciách (URTI a LRTI), ako aj pri intersticiálnej pľúcnej patológii, zlyhaní ľavej komory a môže byť prejavom nežiaducich účinkov lieku. Klinické prejavy respiračných infekcií sú teda nejednoznačné, ich interpretácia je značne subjektívna a tomu istému pacientovi s určitým súborom klinických príznakov môžu rôzni lekári stanoviť inú diagnózu.

Faktory, ktoré komplikujú diagnostiku LRTI:

- nedostatok jasného spojenia medzi klinickými príznakmi a anatomickou oblasťou lézie;

— subjektivita pri identifikácii fyzických príznakov respiračných infekcií;

— subjektivita pri interpretácii všetkých klinických príznakov respiračných infekcií;

— nedostatok jasného, ​​všeobecne akceptovaného prístupu k diagnostike LRTI;

— nedostatok všeobecne akceptovanej definície rôznych nozológií počas klinických skúšok, z toho vyplývajúce rozdiely v skúmaných skupinách pacientov av konečnom dôsledku aj vo výsledkoch;

— subjektívny prístup pri výbere tvrdosti žiarenia pri vykonávaní rádiografie hrudníka;

— subjektívny prístup pri posudzovaní röntgenových snímok: výsledky počítačovej tomografie dokazujú možnosť zápalu pľúc pri normálnom röntgenovom snímku pľúc.

Exacerbácia CHOCHP (v anglickej literatúre sa používa termín „acute exacerbation“, ktorý sa doslovne prekladá ako „akútna exacerbácia“) sa vyvíja na pozadí chronického priebehu ochorenia, ktoré má svoju vlastnú definíciu, ktorej diskusia presahuje rámec rozsah tejto práce. Pokračujú snahy o vypracovanie definície exacerbácie CHOCHP (ACOPD), ktorá je prijateľná pre klinické aj výskumné účely.

Smernice British Thoracic Society definujú ACPD ako „zhoršenie predtým stabilného stavu“, ktoré môže zahŕňať zvýšenú hnisavosť a/alebo produkciu spúta, dýchavičnosť, sipot, tlak na hrudníku a zadržiavanie tekutín.

Nedávny konsenzus popisuje ACPD ako „pretrvávajúce zhoršovanie stavu pacienta v porovnaní so stabilným priebehom ochorenia, berúc do úvahy možné každodenné fluktuácie, ktoré je charakterizované akútnym nástupom a vyžaduje si zmenu obvyklej terapie.

Najčastejšie používaná definícia ACPD navrhnutá N.R. Antho nisen a kol. a na základe klinických prejavov tohto stavu. Diagnóza ACPD vyžaduje prítomnosť jedného alebo viacerých z nasledujúcich príznakov: zvýšená hnisavosť spúta, zvýšená tvorba spúta a/alebo zvýšená dýchavičnosť. Ak je prítomná iba jedna z týchto troch zložiek, potom je potrebný aspoň jeden ďalší príznak: bolesť hrdla, nádcha, horúčka, zvýšenie sipotu alebo kašľa alebo zvýšenie frekvencie dýchania alebo srdcovej frekvencie o 20 % v porovnaní s východiskovými hodnotami.

Podľa novšieho prístupu je ACPD definovaná ako prítomnosť aspoň dvoch závažných symptómov (dýchavičnosť, hnisavosť spúta, množstvo) alebo jeden závažný a jeden mierny symptóm (nádcha/upchatý nos, suchý sipot, bolesť hrdla, kašeľ) počas dvoch dní po sebe.

Množstvo štúdií má veľmi liberálny prístup, spoliehajúc sa na názor lekára.

Ďalší problém v diagnostike súvisí s možnosťou CHOCHP prejaviť sa vo forme exacerbácie, t.j. keď sa exacerbácia rozvinie u pacienta bez predtým stanovenej diagnózy CHOCHP. Príčiny tohto stavu sú rôzne: napríklad skutočný prejav CHOCHP v podobe jej exacerbácie alebo chybnej diagnózy, keď namiesto už existujúcej CHOCHP bola stanovená diagnóza „bronchiálna astma“. Situáciu zhoršujú ťažkosti s diagnostikovaním CHOCHP počas exacerbácie, pretože overenie diagnózy inštrumentálnymi výskumnými metódami (spirometria) nie je počas exacerbácie vždy možné a spoľahlivé. Okrem toho je vysoká frekvencia prekrývania medzi rôznymi nozologickými formami LRTI. Použitie počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením teda umožnilo identifikovať predtým nediagnostikované bronchiektázie u 29 % pacientov s ACPD.

Výsledkom je, že ak vezmeme do úvahy rôznorodosť diagnostických prístupov a vplyv subjektívneho faktora, syndrómová diagnóza LRTI môže byť stanovená s vyššou mierou presnosti ako izolovaním konkrétnej nosológie zahrnutej v celkovom počte LRTI. Je možné, že v budúcnosti bude tento prístup považovaný za vhodný.

Jedným z najuznávanejších zdrojov informácií pre lekárov o diagnostike a liečbe rôznych ochorení sú klinické odporúčania pripravované poprednými medicínskymi špecialistami na základe moderných dôkazov. Vo vzťahu k problému diagnostiky a liečby pacientov s komunitne získanými LRTI to boli odporúčania Európskej respiračnej spoločnosti publikované v roku 1998.

V nasledujúcich rokoch však predstavy o LRTI prešli významnými zmenami: objavili sa moderné údaje o etiológii respiračných infekcií; Získali sa nové informácie o rezistencii kľúčových bakteriálnych patogénov a rozšíril sa arzenál antibakteriálnych liečiv. Okrem toho sa výrazne zvýšila základňa dôkazov, ktorá tvorí základ súčasných odporúčaní; Bolo publikované veľké množstvo kontrolovaných klinických štúdií, metaanalýz a systematických prehľadov. Všetky tieto okolnosti predurčili vznik nových odporúčaní, ktoré pripravili odborníci z Európskej respiračnej spoločnosti (ERS) a Európskej spoločnosti klinickej mikrobiológie a infekčných chorôb (ESCMID). Podľa týchto odporúčaní je exacerbácia CHOCHP prejavom prirodzeného priebehu ochorenia a vyznačuje sa zvýšenou dýchavičnosťou, kašľom a/alebo tvorbou hlienu v porovnaní s bežným priebehom ochorenia, berúc do úvahy jeho denné výkyvy, tzv. závažnosť si vyžaduje zmeny v plánovanej liečbe pacienta.

Táto definícia s malými úpravami tvorí základ definície ACPD podľa usmernenia GOLD (revízia z roku 2006). Podľa týchto usmernení je exacerbácia CHOCHP prejavom prirodzenej anamnézy choroby, ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi príznakmi: 1) zmena dýchavičnosti, kašľa a/alebo tvorby spúta v porovnaní s ich obvyklou úrovňou, pričom sa berie do úvahy denné výkyvy účtu; 2) akútny nástup; 3) môže vyžadovať zmeny predchádzajúcej liečby CHOCHP.

2. Aká je úloha bakteriálnej infekcie pri vzniku exacerbácie CHOCHP?

Exacerbácie CHOCHP môžu spôsobiť neinfekčné (fajčenie, environmentálne faktory) aj infekčné agens (vírusová, bakteriálna infekcia). Úloha bakteriálnej infekcie je kontroverzná, keďže, ako ukazujú výsledky štúdií s použitím bronchoskopie, bakteriálna kontaminácia dolných dýchacích ciest sa vyskytuje u niektorých pacientov počas stabilného priebehu CHOCHP (25 %) a najmenej u 50 % pacientov počas exacerbácia.

Chronická bronchiálna kolonizácia nie je v žiadnom prípade „ľahostajná“ k makroorganizmu, pretože napr. H.influenzae stimulujú tvorbu bronchiálnych sekrétov a aktivujú IgA proteázy, čím negatívne ovplyvňujú lokálnu nešpecifickú rezistenciu. Následne môžu opakované epizódy respiračnej infekcie pôsobiť ako hlavná príčina exacerbácie ochorenia.

Dýchacie cesty u pacientov s CHOCHP sú teda nesterilné, baktérie osídľujú dýchacie cesty aj počas obdobia remisie bez toho, aby spôsobovali klinické príznaky. Chronická bronchiálna kolonizácia odzrkadľuje určitý rovnovážny stav, keď protiinfekčná obrana makroorganizmu je schopná iba obmedziť prítomnosť baktérií v dolných dýchacích cestách, ale nie je schopná eliminovať mikroorganizmy. V dôsledku toho sa pozoruje chronický exsudatívno-deštruktívny zápal, ktorý je založený na poruche mukociliárneho klírensu, proteázovo-antiproteázovej rovnováhe, defektoch polymorfonukleárnych leukocytov, poruche spolupráce imunokompetentných buniek a pod. Rozmnožovanie a šírenie baktérií v bronchiálnej sliznici stimuluje rozvoj zápalovej reakcie organizmu. Akútny zápal spôsobený bakteriálnymi agens vedie k tvorbe veľkého počtu prozápalových mediátorov v epitelových bunkách (tumor nekrotizujúci faktor α, interleukíny-6, 8, IL). V tomto prípade je bronchiálna stena infiltrovaná aktivovanými neutrofilmi. Ich produkcia proteáz a reaktívnych foriem kyslíka prevyšuje potenciál ochranných faktorov mikroorganizmu. Tieto agresívne faktory spôsobujú poškodenie epitelu a stimulujú tvorbu hlienu. V dôsledku toho je mukociliárny klírens narušený, infekcia pokračuje a zápalový proces sa stáva chronickým. Neutrofilná elastáza indukuje produkciu IL-8 epitelovými bunkami, čím podporuje zvýšenie počtu neutrofilov v sliznici. Okrem toho deštrukcia protilátok, komponentov a receptorov komplementu narúša proces fagocytózy. Akútna fáza je sprevádzaná tvorbou sekrečných imunoglobulínov (IgA) - protilátok v obsahu priedušiek, čo vedie k zníženiu koncentrácie bakteriálnych agens. Dlhodobé vystavenie faktorom patogenity bakteriálnych agens a lyzozomálnym hydrolázam polymorfonukleárnych leukocytov spôsobuje deštrukciu strómy spojivového tkaniva pľúc a za týchto podmienok podporuje hromadenie makrofágov a T-lymfocytov v slizniciach a submukóznych membránach priedušiek fibrogenéza. U pacientov s chronickou bakteriálnou kolonizáciou priedušiek a recidivujúcimi infekciami dochádza k neustálej sekrécii bakteriálnych exoproduktov, na ktoré makroorganizmus reaguje zápalovou reakciou s postupným zhoršovaním funkcie bronchiálneho epitelu a poklesom produkcie IgA a tzv. úroveň fagocytózy. Ukázané, to H. influenzae, S. pneumoniae a M. catarrhalis sú schopné produkovať látky, ktoré spôsobujú mukociliárnu dysfunkciu, a H.influenzae má priamy škodlivý účinok na epitel dýchacích ciest. Okrem toho dlhodobá vytrvalosť H.influenzae je spojená s progresívnym zhoršovaním pľúcnej dysfunkcie a skrátením trvania „ľahkých“ intervalov remisie. Tak sa vytvára uzavretý, samostatne sa udržujúci zápalový proces, ktorý prispieva k progresii existujúcich ventilačno-perfúznych porúch.

Chronická bakteriálna kolonizácia dolných dýchacích ciest môže spôsobiť určitý problém pri identifikácii bakteriálneho patogénu počas exacerbácie. Existujú dôkazy, že obdobie exacerbácie je charakterizované zvýšením bakteriálneho titra (tzv. bakteriálna záťaž), objavením sa P. aeruginosa v dolných dýchacích cestách bez ohľadu na titer alebo objavením sa nových kmeňov bakteriálnych patogénov, ktoré pretrvávajú počas obdobia stabilnej CHOCHP.

Preukázalo sa spojenie medzi exacerbáciami CHOCHP a objavením sa nových kmeňov baktérií .

Úloha atypických patogénov je menej jasná. Väčšina štúdií ukazuje etiologický význam C. pneumoniae(v 4-20% exacerbácií), rola M. pneumoniae menej preukázané.

C. pneumoniaečasto sa vyskytujú v spojení s inými bakteriálnymi a vírusovými patogénmi.

Vírusová infekcia je tiež častým etiologickým faktorom pri exacerbácii CHOCHP. Frekvencia izolácie vírusu sa líši v závislosti od použitých metód výskumu. Vírusové infekcie pri exacerbácii CHOCHP môžu predstavovať až 39 % prípadov a najväčší podiel majú rinovírusové a rinosyncytiálne infekcie. Ďalšími bežne izolovanými vírusmi sú pikornavírusy a vírus chrípky A.

Hypotéza o úlohe infekcie vo vývoji a progresii bronchiálnej obštrukcie bola prvýkrát predložená pred viac ako 40 rokmi a nazývala sa britskou hypotézou. Klasická Fletcherova štúdia, ktorej návrh bol zameraný na testovanie tejto hypotézy, však nepreukázala žiadnu súvislosť medzi chronickým kašľom, tvorbou spúta, recidivujúcou infekciou dýchacích ciest a zníženou funkciou pľúc. Dospelo sa k záveru, že chronická bronchitída (kašeľ, tvorba spúta a epizódy exacerbácie bronchitídy) je sekundárna k progresii CHOCHP.

Tento pohľad na patogenézu CHOCHP zostal nezmenený až donedávna, keď výsledky iných štúdií naznačili, že britská hypotéza je stále opodstatnená: dve štúdie ukázali, že prítomnosť rekurentných respiračných infekcií je sprevádzaná rýchlejším poklesom funkcie pľúc u pacientov s CHOCHP a navyše aj stupeň poklesu funkcie pľúc závisí od počtu baktérií v spúte. S cieľom otestovať britskú hypotézu boli vykonané štúdie na markeroch zápalu a spúta u pacientov s CHOCHP. Štúdia Banerjee et al. vykonaná u pacientov so stabilnou stredne ťažkou a ťažkou CHOCHP užívajúcich inhalačné kortikosteroidy, preukázala prítomnosť baktérií v spúte všetkých pacientov a patogénne mikroorganizmy boli izolované v 40 % H. influenzae, M. catarrhalis A S.pnuemoniae. V porovnaní s pacientmi, od ktorých boli izolované nepatogénne mikroorganizmy, mali títo pacienti vyššie hladiny zápalových markerov a viac neutrofilov v spúte, ako aj vyššie hladiny fibrinogénu v krvnej plazme a nižšiu kvalitu života. Výsledky tejto štúdie nám umožnili vyvodiť dva dôležité závery: po prvé, bola potvrdená úloha patogénnych mikroorganizmov v patogenéze CHOCHP; po druhé, získali sa dôkazy o systémovom zápale v reakcii na zápal v bronchiálnom strome. Prítomnosť systémového a lokálneho zápalu počas exacerbácie CHOCHP bola preukázaná v iných štúdiách.

V tejto súvislosti vyvstávajú otázky: po prvé, akú úlohu zohrávajú zápalové procesy pri progresívnom poškodení dýchacieho traktu a najmä pľúc, ku ktorému dochádza tak pri stabilnej CHOCHP, ako aj pri exacerbácii; po druhé, aká je úloha chronickej respiračnej infekcie pri rozvoji zápalu a v patogenéze CHOCHP?

Podľa Banerjee et al. patogénne mikroorganizmy spôsobujú výraznejší zápal v porovnaní s nepatogénnymi mikroorganizmami, aj keď existujú opačné výsledky, ktoré naznačujú, že zápalové markery a rýchlosť poklesu pľúcnych funkcií nezávisia od patogenity mikroorganizmov, ale sú spojené s počtom mikroorganizmov v spúta a dochádza k významnému kríženiu zápalových markerov u pacientov s patogénnymi mikroorganizmami v spúte a bez nich.

Formálne vysvetlenie týchto rozdielov vo výsledkoch môže byť prezentované nasledovne: 1) nepatogénne mikroorganizmy sú schopné spôsobiť zápal v prítomnosti už existujúceho poškodenia dýchacích ciest; 2) vždy existuje možnosť chýb pri zbere spúta a chýbajúcich patogénnych baktérií; 3) chronický zápal dýchacích ciest môžu spôsobiť aj nebakteriálne mikroorganizmy (vírusy).

Okrem toho existuje možnosť, že výsledky získané štúdiom expektorovaného spúta odrážajú procesy prebiehajúce vo veľkých prieduškách, ktoré nehrajú významnú úlohu pri obštrukčných procesoch.

3. Je možné na základe klinických príznakov identifikovať pacientov, u ktorých je exacerbácia CHOCHP spôsobená bakteriálnou infekciou?

Pre exacerbáciu CHOCHP bakteriálnej etiológie je charakteristické uvoľnenie hnisavého spúta, kedy je aktivácia obrany hostiteľa sprevádzaná mobilizáciou veľkého počtu neutrofilov do dolných dýchacích ciest.

Laboratórnym kritériom, ktoré umožňuje jasne rozlíšiť medzi hnisavou a hlienovou povahou spúta, je hladina myeloperoxidázy v spúte. Nízka hodnota tohto ukazovateľa sa pozoruje pri nízkej úrovni bakteriálnej kontaminácie (≤ 10 7 jednotiek tvoriacich kolónie v 1 ml spúta (CFU/ml)), vysoká hodnota - pri vysokom stupni bakteriálnej kontaminácie (> 10 7 CFU/ml).

Ďalším prijateľným spôsobom overenia bakteriálnej genézy exacerbácie CHOCHP môžu byť výsledky sebapozorovania pacientov a údaje o anamnéze. Podľa výsledkov štúdie oznamovanie údajov zo sebapozorovania pacientom o purulentnej povahe spúta s vysokou pravdepodobnosťou naznačuje vysokú úroveň bakteriálnej kontaminácie (> 10 2 CFU/ml pri odbere vzoriek spúta metódou chránenej kefky). Pozitívna prediktívna hodnota takýchto správ je 77%, negatívna - 89%. Zelená farba spúta je tiež vysoko spoľahlivým kritériom pre bakteriálnu povahu exacerbácie CHOCHP (citlivosť 94 % a špecificita 77 %). Na bakteriálnu povahu exacerbácie CHOCHP poukazujú predchádzajúce hospitalizácie, časté (viac ako 4-krát ročne) exacerbácie a závažná bronchiálna obštrukcia (úsilný výdychový objem za 1 sekundu (FEV 1) menej ako 50 %).

4. Aké sú kľúčové príčiny bakteriálnej exacerbácie CHOCHP a ich rezistencia na antimikrobiálne lieky?

Podľa kumulatívnych údajov mnohých štúdií sú bakteriálne patogény detegované u 50-60% pacientov s exacerbáciou CHOCHP. Toto je najčastejšie H.influenzae, S.pneumoniae, M.catarrhalis. V genéze ťažkých exacerbácií CHOCHP zohráva úlohu gramnegatívnych mikroorganizmov, vrátane P. aeruginosa. Podľa štúdie vykonanej u pacientov s klasickými príznakmi exacerbácie CHOCHP (kašeľ, dýchavičnosť, tvorba hnisavého spúta, horúčka, náhly nástup exacerbácie) na pozadí ťažkého štádia CHOCHP počas stabilného priebehu ochorenia, potenciálne patogény boli izolované u 68 % pacientov. Materiálom pre štúdiu bolo spontánne vypudené spútum alebo tekutina z bronchoalveolárnej laváže (BAL), za diagnosticky významný titer sa považoval CFU > 10 6 /ml pre spútum a > 10 4 /ml pre BAL. Dominantnými mikroorganizmami u pacientov s ťažkou ACPD v stabilnom období boli P.aeruginosa a iné typy Pseudomonas(iba 29 %). Obsadilo sa druhé miesto H.influenzae a H.parainfluenzae(iba 20 %), nasledovaný S. pneumoniae(14 %), S. aureus(11 %), M. catarrhalis(10 %), K. pneumoniae(8 %), ostatné typy enterobaktérií boli ešte menej časté, vrátane Acinetobacter spp. , Enterobacter spp. , E.coli Asociácie mikroorganizmov boli identifikované v 16% vzoriek, vo väčšine prípadov boli izolované dva patogény a oveľa menej často - 3 mikroorganizmy.

Pri analýze citlivosti mikroorganizmov na antibiotiká sa zistila pomerne dobrá citlivosť S. pneumoniae na ampicilín (90 %) a erytromycín (90 %), ako aj citlivosť všetkých pneumokokov na cefalosporíny tretej generácie a imipeném.

Všetky kmene Haemophilus spp. boli citlivé na ciprofloxacín, imipeném a ceftazidím, úroveň rezistencie na ampicilín dosiahla 27 %.

Všetky kmene M. catarrhalis boli rezistentné na ampicilín, ale zostali vysoko citlivé na ciprofloxacín, cefalosporíny tretej generácie, aminoglykozidy a imipeném.

Vo vzťahu Pseudomonas spp. Najväčšiu aktivitu vykazovali imipeném (81 %) a ciprofloxacín (81 %).

V niektorých regiónoch sveta zohráva C.pneumoniae určitú úlohu v genéze exacerbácie CHOCHP – až 22 % v Turecku, Legionella spp . - až 17% v Izraeli. Príčinou exacerbácie CHOCHP môžu byť aj vírusové infekcie (až v 30 % prípadov). Identifikácia vírusov a atypických mikroorganizmov je však najčastejšie založená na sérologických metódach, ktoré vyžadujú odber párových sér s odstupom minimálne 2 týždňov, preto informácie získané s ich pomocou majú len epidemiologický význam a málokedy ovplyvňujú taktiku tzv. antimikrobiálna terapia.

V posledných rokoch došlo na celom svete k rýchlemu nárastu rezistencie respiračných patogénov voči antibakteriálnym liekom.

Pre mnohé patogény je vzor rezistencie v rôznych regiónoch sveta podobný. Týka sa to napr M. catarrhalis a atypické mikroorganizmy.

K vlastnostiam M. catarrhalis označuje vysokú frekvenciu produkcie beta-laktamáz, ktoré ničia prírodné a polosyntetické penicilíny, ale sú citlivé na pôsobenie inhibítorov. V Rusku dosahuje frekvencia produkcie beta-laktamázy týmto mikroorganizmom 90-98%. Rezistencia na antibakteriálne lieky iných skupín (fluorochinolóny, makrolidy, tetracyklíny, kotrimoxazol) chýba alebo je minimálna.

Čo sa týka atypických patogénov, nemajú prakticky žiadne problémy s rozvojom získanej rezistencie na antibiotiká.

Avšak pre S. pneumoniae A H.influenzae Prevalencia a závažnosť rezistencie sa výrazne líši medzi krajinami aj medzi regiónmi tej istej krajiny.

S. pneumoniae. Hlavná pozornosť je venovaná problémom šírenia odporu medzi S. pneumoniae. Je to spôsobené tým, že tento mikroorganizmus spôsobuje najťažší priebeh respiračných infekcií (predovšetkým zápal pľúc) av niektorých prípadoch môže spôsobiť smrť. Majúc na pamäti nedostatok údajov o monitorovaní úrovne rezistencie respiračných patogénov na Ukrajine a berúc do úvahy podobné tradície v predpisovaní antimikrobiálnych liekov, ktoré zohráva dôležitú úlohu pri rozvoji získanej rezistencie mikroorganizmov na antibakteriálne lieky, na Ukrajine av Rusku , autor sa domnieva, že s vysokou mierou pravdepodobnosti možno údaje o rezistencii získané v Rusku extrapolovať na Ukrajinu, najmä na jej východné oblasti. Možno v západných oblastiach našej krajiny treba brať do úvahy aj údaje o citlivosti respiračných patogénov získané v susedných krajinách (Poľsko, Maďarsko, Slovensko).

Zo všetkých regiónov Ruskej federácie sa šírenie rezistencie na antibiotiká medzi pneumokokmi najpodrobnejšie skúmalo v Moskve, kde sa od roku 1998 uskutočňujú systematické štúdie.

Beta-laktámové antibiotiká sú už dlhé roky liekmi voľby pri liečbe pneumokokových infekcií. Pri miernych infekciách sa používajú aminopenicilíny, pri ťažkých infekciách cefalosporíny druhej a tretej generácie. Keďže produkcia beta-laktamáz pri pneumokokoch nebola opísaná, nemá použitie chránených aminopenicilínov žiadne výhody oproti nechráneným liekom.

Počas celého obdobia pozorovania boli v niektorých rokoch zaznamenané výrazné rozdiely vo frekvencii izolácie kmeňov rezistentných na penicilín a stredne rezistentných kmeňov. Všeobecným trendom však bolo zvýšenie frekvencie izolácie vysoko odolných kmeňov a zníženie frekvencie izolácie stredne odolných kmeňov. Hoci in vitro Medzi penicilínom a hlavným aminopenicilínom na perorálne podávanie - amoxicilínom - sa pozoruje takmer úplná skrížená rezistencia, vzhľadom na farmakokinetiku si posledné uvedené antibiotikum zachováva klinickú a bakteriologickú účinnosť proti stredne rezistentným a niektorým rezistentným pneumokokom. Berúc do úvahy farmakokinetiku amoxicilínu, bolo možné upraviť kritériá citlivosti pneumokokov na toto antibiotikum. Pri interpretácii výsledkov hodnotenia citlivosti na amoxicilín pomocou nových kritérií bolo len niekoľko kmeňov klasifikovaných ako rezistentných počas celého obdobia pozorovania.

Údaje získané pre amoxicilín možno plne preniesť na amoxicilín/klavulanát.

Frekvencia izolácie kmeňov so zníženou citlivosťou na cefotaxím počas celého obdobia pozorovania tiež značne kolísala. Napriek všeobecne nízkej frekvencii izolácie kmeňov so zníženou citlivosťou bol hlavným trendom nárast frekvencie stredne a vysoko odolných kmeňov. Maximálne miery necitlivosti pneumokokov na cefotaxím boli pozorované v roku 2006 – 1,9 a 1,2 %. Treba však vziať do úvahy, že pre cefotaxím existujú rôzne kritériá citlivosti v závislosti od zdroja bakteriálnej izolácie: z dýchacieho traktu alebo z cerebrospinálnej tekutiny počas meningitídy. Pri použití kritérií odporúčaných pre meningitídu bola incidencia kmeňov necitlivých na cefotaxím v roku 2006 7,9 %.

Frekvencia pneumokokovej rezistencie na erytromycín počas celého obdobia pozorovania podliehala významným výkyvom: od 7,4 do 19 %; nebol identifikovaný žiadny zjavný trend k zvýšeniu alebo zníženiu rezistencie. Minimálne hodnoty boli zaznamenané v rokoch 2000-2001 a 2004, maximálne v rokoch 2003 a 2006. Výsledky hodnotenia citlivosti pneumokokov na azitromycín a klaritromycín sa podľa očakávania takmer úplne zhodovali s údajmi získanými pre erytromycín.

Prakticky dôležitým trendom, ktorý sa zreteľne prejavil počas celého obdobia pozorovania, bolo zvýšenie frekvencie izolácie kmeňov pneumokokov, ktoré vykazovali fenotyp MLSb rezistencie. Tento fenotyp sa vyznačuje vysokou úrovňou úplnej skríženej rezistencie medzi makrolidmi, linkosamidmi a streptogramínom B. Genetickým základom tohto fenotypu je prítomnosť génu ermB, kódujúceho enzým metylázu. Koncom 90. rokov dvadsiateho storočia v Moskve kolovali najmä kmene fenotypu M, ktorých rezistenciu voči makrolidom určovali gény mef kódujúce aktívnu elimináciu (eflux) 14- a 15-členných makrolidov, ale nie ovplyvňujúce 16-členné makrolidy a linkozamidy. V súčasnosti prevládajú kmene, ktoré majú súčasne dva determinanty rezistencie (gény erm a mef). Je zrejmé, že časom sa k efluxnému mechanizmu rezistencie pridala metylácia.

Pre prax sa ukázalo, že dôležitý dôsledok týchto procesov je nasledovný: ak v 90. rokoch minulého storočia zostali klindamycín a 16-členné makrolidy aktívne proti kmeňom rezistentným na erytromycín, azitromycín a klaritromycín, potom je teraz takmer úplná skrížená rezistencia sa pozoruje medzi všetkými makrolidmi a linkozamidmi.

Rezistencia pneumokokov na respiračné fluorochinolóny (levofloxacín a moxifloxacín) nie je v súčasnosti pre Ruskú federáciu skutočným problémom. V niektorých rokoch sa izolovalo len niekoľko rezistentných kmeňov (menej ako 1 %) a úroveň rezistencie na moxifloxacín bola nižšia ako na levofloxacín.

Frekvencia pneumokokovej rezistencie na kotrimoxazol a tetracyklín sa počas sledovaného obdobia veľmi líšila: od 8,4 do 44,7 % a od 23,6 do 42,6 %, v uvedenom poradí. Ak bola zistená úroveň šírenia rezistencie, použitie týchto liekov na empirickú liečbu pneumokokových infekcií je nevhodné.

Šírenie rezistencie na antibiotiká medzi pneumokokmi v iných regiónoch Ruskej federácie bolo študované menej podrobne. V období rokov 2004 až 2006 bola frekvencia rezistencie na hlavné antibakteriálne liečivá medzi pneumokokmi cirkulujúcimi v Petrohrade porovnateľná s úrovňou zistenou v Moskve. V iných regiónoch bola frekvencia rezistencie na makrolidy a beta-laktámy približne 2-krát nižšia ako v Moskve a frekvencia rezistencie na kotrimoxazol a tetracyklín bola vo všetkých regiónoch približne na rovnakej úrovni.

Podľa Európskeho systému sledovania antimikrobiálnej rezistencie je frekvencia infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi pneumokokov najvyššia v Španielsku a Grécku – viac ako 30 %, Belgicku, Poľsku, Maďarsku a Slovinsku – 10 – 29 % a v Nemecku, Rakúsku, Holandsko a Bulharsko - najmenšie (menej ako 3%).

Podľa práce si väčšina kmeňov pneumokokov u pacientov s exacerbáciami CHOCHP zachováva citlivosť na ampicilín (90 %) a erytromycín (90 %).

H.influenzae . V porovnaní s pneumokokmi je spektrum prirodzenej citlivosti Haemophilus influenzae na antibiotiká o niečo užšie. Mikroorganizmus je necitlivý na penicilín, spomedzi beta-laktámov sa najväčšou aktivitou vyznačujú aminopenicilíny, chránené aminopenicilíny a cefalosporíny druhej a tretej generácie. Práve tieto lieky tvoria základ liečby ľahkých aj ťažkých infekcií spôsobených H.influenzae. Hlavný mechanizmus rezistencie H.influenzae na beta-laktámy je produkcia beta-laktamáz, ktoré ničia aminopenicilíny, nepôsobia na cefalosporíny a sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (kyselina klavulanová a sulbaktám). Kmene produkujúce beta-laktamázy sú rezistentné na ampicilín, ale citlivé na amoxicilín/klavulanát a cefalosporíny. Druhým, menej relevantným mechanizmom rezistencie voči beta-laktámom je modifikácia cieľov účinku týchto antibiotík – proteínov viažucich penicilín. Ak je prítomný tento mechanizmus, baktérie vykazujú rezistenciu na ampicilín aj amoxicilín/klavulanát. Sú možné kombinácie dvoch opísaných mechanizmov. Údaje o dynamike šírenia odporu H.influenzae na hlavné betalaktámy v Moskve naznačujú, že vo všetkých rokoch pozorovania bola hlavným mechanizmom rezistencie na ampicilín produkcia betalaktamáz, pričom celková frekvencia rezistencie v období rokov 2002 až 2005 sa pohybovala od 3,0 do 4. 9 %. V roku 2006 bol pozorovaný nárast frekvencie rezistencie na ampicilín na 10,7 %, najmä v dôsledku produkcie beta-laktamáz. Neboli identifikované žiadne kmene rezistentné na ceftriaxón.

Pri interpretácii výsledkov hodnotenia citlivosti H.influenzae Pri beta-laktámoch je potrebné vziať do úvahy jednu vlastnosť. Dokumenty upravujúce hodnotenie citlivosti na antibiotiká neobsahujú kritériá citlivosti mikroorganizmu na amoxicilín. V praxi sa posudzuje citlivosť na ampicilín a výsledky sa prenášajú na amoxicilín.

Interpretácia výsledkov hodnotenia citlivosti H.influenzae na makrolidy je kontroverzný bod. Z mikrobiologického hľadiska H.influenzae možno považovať za citlivé na makrolidové antibiotiká, zatiaľ čo najväčšiu prirodzenú aktivitu proti mikroorganizmu charakterizuje azitromycín, erytromycín je horší ako tento a klaritromycín je ešte menej aktívny. Prítomnosť aktívneho metabolitu v klaritromycíne zvyšuje jeho aktivitu proti H.influenzae v dôsledku súčtu antimikrobiálnych účinkov antibiotika a jeho metabolitu.

Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) všetkých makrolidov pre tento mikroorganizmus je výrazne vyššia ako pre grampozitívne baktérie. Táto skutočnosť sa vysvetľuje prítomnosťou H.influenzae konštitutívne fungujúci systém aktívneho vylučovania makrolidov. Farmakodynamické výpočty naznačujú, že koncentrácie makrolidových antibiotík vytvorených v mieste infekcie sú nedostatočné na eradikáciu H.influenzae. Tieto údaje sú potvrdené klinickými pozorovaniami nedostatočnej bakteriologickej účinnosti makrolidov pri infekciách hemophilus influenzae.

Uvedené skutočnosti dostatočne podporujú názor, že H.influenzae by sa mali považovať za prirodzene rezistentné voči makrolidovým antibiotikám a odôvodňujú skepticizmus voči mnohým publikáciám o nízkej frekvencii rezistencie H.influenza e na makrolidy.

Z ďalších antibakteriálnych liekov používaných na liečbu infekcií spôsobených H.influenzae, treba poznamenať fluorochinolóny. Ciprofloxacín, ofloxacín a moxifloxacín majú podobnú aktivitu proti H.influenzae, rezistencia na tieto lieky nebola v Ruskej federácii zaregistrovaná.

Frekvencia rezistencie na tetracyklín a kotrimoxazol medzi H.influenzae kolíše medzi 8-10% a 30-40%.

Frekvencia kmeňov produkujúcich beta-laktamázu H.influenzae v Európe sa výrazne líši a dosahuje 22 % vo Francúzsku, Veľkej Británii – 18,0 %, Nemecku – 6,7 %, Poľsku – 2,0 %, Taliansku – 2,0 %.

Odpor je závažný problém P.aeruginosa . Podľa štúdie komunitne získané respiračné kmene Pseudomonas spp.. boli rezistentné na ceftazidím v 29 % prípadov, na amikacín v 24 % a na imipeném a ciprofloxacín v 19 % prípadov.

V každom prípade, keďže riziko infekcie rezistentnou mikroflórou u konkrétneho pacienta úzko súvisí s predchádzajúcim užívaním antibiotík, pri individuálnom výbere počiatočnej empirickej antimikrobiálnej liečby treba vždy brať do úvahy informácie o predtým užívaných antibiotikách.

5. Je možné predpovedať etiológiu bakteriálnych exacerbácií CHOCHP na základe akýchkoľvek príznakov bez vykonania mikrobiologického rozboru spúta?

Štúdie vykonané u pacientov s miernymi exacerbáciami CHOCHP, ktorí nevyžadovali hospitalizáciu, ukázali, že najčastejšími etiologickými agens boli H.influenzae(netypovateľné a nezapuzdrené), S. pneumoniae A M. catarrhalis. U pacientov so závažnou exacerbáciou CHOCHP vyžadujúcich umelú pľúcnu ventiláciu (ALV), u ktorých FEV 1 dosahoval v priemere 30 % predpokladanej hodnoty, boli tieto mikroorganizmy izolované oveľa menej často, ale zvýšil sa význam gramnegatívnych bacilov a P. aeruginosa.

Iné štúdie preukázali jasnú závislosť etiologickej štruktúry exacerbácie CHOCHP od FEV 1 . U pacientov s miernou exacerbáciou CHOCHP je prevládajúcim patogénom S. pneumoniae, ako FEV 1 klesá, úloha H.influenzae A M. catarrhalis. U pacientov s ťažkou exacerbáciou CHOCHP, častými exacerbáciami, ktorých úľava si vyžaduje použitie antimikrobiálnych liekov a glukokortikosteroidov, je etiologická štruktúra zložitejšia, s prevahou gramnegatívnych tyčiniek a P. aeruginosa(obr. 1).

6. Aké sú rizikové faktory infekcie P. aeruginosa u pacientov s exacerbáciou CHOCHP?

Infekcia spôsobená P. aeruginosa, si zaslúži najväčšiu pozornosť, keďže si vyžaduje špecifickú a dlhodobú antimikrobiálnu terapiu. Podľa štúdií o problémoch respiračných infekcií (exacerbácia CHOCHP, nozokomiálna pneumónia, bronchiektázie) môže byť vysoké riziko infekcie Pseudomonas aeruginosa spojené s nízkymi funkčnými ukazovateľmi pľúc, frekvenciou antimikrobiálnej liečby, liečbou systémovými steroidmi , vyčerpanie pacienta a prítomnosť bronchiektázie. Podľa ruskej štúdie s použitím modelu logistickej regresie bol jediným významným nezávislým prediktorom infekcie Pseudomonas aeruginosa počet hospitalizácií pacientov viac ako 4-krát za rok. Faktor, ktorý bol významný v univariantnom modeli, opakované cykly liečby systémovými steroidmi, stratil svoju silu v multivariantnom modeli, čo možno vysvetliť vysokou koreláciou medzi počtom cyklov steroidnej terapie a počtom hospitalizácií. Počet hospitalizácií je však presnejší a je vhodnejší na posúdenie rizika.

V európskych usmerneniach pre skupiny s vysokým rizikom infekcie z roku 2005 P. aeruginosa Patria sem pacienti, na ktorých sa vzťahujú aspoň dve z nasledujúcich kritérií: 1) nedávny pobyt v nemocnici; 2) časté (viac ako 4-krát za rok) alebo nedávne (v priebehu predchádzajúcich 3 mesiacov) užívanie antibiotík; 3) závažná CHOCHP (FEV 1< 30 %); 4) выделение P. aeruginosa počas predchádzajúcich exacerbácií CHOCHP alebo dôkazu kolonizácie dýchacích ciest pacienta P. aeruginosa.

7. V akých prípadoch by pacienti s exacerbáciou CHOCHP mali podstúpiť mikrobiologické vyšetrenie spúta?

Hlavné ciele mikrobiologických štúdií u LRTI, vrátane exacerbácie CHOCHP: 1) identifikovať pacientov, ktorým antibakteriálna terapia (ABT) prinesie zjavné výhody overením bakteriálnej genézy exacerbácie CHOCHP a 2) poskytnúť možnosť „cieleného“ etiotropná liečba antimikrobiálnym liekom s úzkym spektrom účinku na zabránenie vzniku rezistencie mikroflóry, zníženie počtu nežiaducich účinkov liekov a zníženie nákladov na liečbu. V niektorých prípadoch sú mikrobiologické štúdie zamerané na identifikáciu špecifických patogénov, ktoré predstavujú vážnu hrozbu pre spoločnosť, ako sú tuberkulózne bacily alebo legionely.

Hľadanie etiologického agens exacerbácie CHOCHP v bronchiálnom sekréte pomocou kultivačných metód predstavuje určité problémy. Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že u niektorých pacientov s CHOCHP je aj pri stabilnom priebehu ochorenia dokázaná prítomnosť mikroorganizmov v dýchacom trakte (kolonizácia), samotný fakt detekcie baktérií v bronchiálnom sekréte zatiaľ neslúži ako dôkaz bronchiálnej infekcie. Iba dôkaz o zvýšení bakteriálnej záťaže v distálnom dýchacom trakte je znakom akútneho infekčného procesu.

Ďalšou ťažkosťou pri vyšetrení spúta je orofaryngeálna kontaminácia. Tento problém je možné prekonať bioptickou metódou pomocou chránených kefiek, pri ktorých vzorka sekrétu z distálnych dýchacích ciest neprichádza do styku s orofaryngeálnym sekrétom, čím sa zabraňuje kontaminácii materiálu mikroorganizmami z horných dýchacích ciest. Avšak napriek niektorým výhodám techniky chránenej kefovej biopsie je jej použitie v bežnej klinickej praxi nákladné a ťažkopádne.

Jednoduchšou a dostupnejšou metódou je kultivácia vypudeného spúta (alebo menej často BAL tekutiny). Pred mikrobiologickým vyšetrením takto získaného materiálu je potrebné predbežné posúdenie jeho vhodnosti. Kritériá vhodnosti vzorky spúta sú pomerne prísne, zamerané na získanie čo najspoľahlivejšieho výsledku a musia spĺňať kritériá Murray-Washington (< 10 эпителиальных клеток и >25 leukocytov na zorné pole (pri zväčšení × 100)). Okrem toho má diagnostický význam aj koncentrácia baktérií: > 10 6 CFU/ml. Treba však vziať do úvahy, že existuje len veľmi málo štúdií o diagnostickej hodnote Gramovho farbenia vzoriek spúta a štúdie skúmajúce schopnosť tejto metódy overiť respiračné patogény u hospitalizovaných pacientov s infekciami NPD odhalili nízku citlivosť tejto metódy. .

Nevýhody a obmedzenia metódy Gramovho farbenia v spúte sa vzťahujú aj na metódy kultivácie v spúte a na stanovenie pneumokokových antigénov v spúte a moči. Dôvody rezervovaného postoja k uvedeným metódam sú: 1) ich nízka senzitivita - pravdepodobný respiračný patogén sa zistí len u 20-50% pacientov; 2) nemožnosť spoľahlivo rozlíšiť medzi kolonizáciou a novou bakteriálnou infekciou.

Vzhľadom na vyššie uvedené je potrebné poznamenať, že mikrobiologické štúdie v bežnej klinickej praxi u pacientov s ACPD nie sú povinné. Empirická antimikrobiálna liečba sa vykonáva s prihliadnutím na posúdenie závažnosti klinických prejavov CHOCHP a údaje o lokálnej citlivosti respiračných patogénov.

Vykonanie mikrobiologického vyšetrenia (kultivačné vyšetrenie spúta alebo endotracheálneho aspirátu u pacientov na mechanickej ventilácii) je indikované: 1) u pacientov s ťažkou exacerbáciou CHOCHP; 2) pacienti s rizikovými faktormi pre infekciu určitými patogénmi ( P. aeruginosa); 3) pacienti s rizikovými faktormi infekcie rezistentnou mikroflórou (predchádzajúca liečba antibiotikami, systémovými steroidmi, dlhotrvajúca CHOCHP, viac ako 4 exacerbácie za rok, AHF 1< 30 %); 4) в случае неэффективности стартовой антимикробной терапии .

8. Ovplyvňuje antibakteriálna liečba priebeh a prognózu CHOCHP?

Existujúce dôkazy o úlohe bakteriálnej infekcie pri rozvoji ACPD, potvrdené kultivačnými štúdiami v spúte, bronchoskopickými štúdiami, typizáciou kmeňov respiračných patogénov, imunologickými metódami, ako aj zhoršením progresie CHOCHP v dôsledku opakujúcich sa exacerbácií by Zdá sa, že slúžia ako solídny teoretický predpoklad účinnosti antimikrobiálnej terapie pri liečbe ACPD. Napriek tomu jeho účinnosť naďalej vyvoláva diskusiu z dvoch hlavných dôvodov: 1) pretrvávajúca kolonizácia dýchacieho traktu počas stabilného priebehu ochorenia, často rovnakými mikroorganizmami, ktoré sú izolované od pacientov počas exacerbácie CHOCHP; 2) prítomnosť iných, nebakteriálnych príčin exacerbácie CHOCHP.

Výsledky štúdií skúmajúcich úlohu bakteriálnej infekcie a účinnosť antimikrobiálnej liečby u pacientov s exacerbáciou CHOCHP sú rozporuplné. Analýza účinnosti antimikrobiálnej liečby ACPD sa vykonáva v týchto hlavných oblastiach: 1) vplyv na priebeh epizódy exacerbácie CHOCHP; 2) schopnosť antibiotík predchádzať exacerbácii CHOCHP; 3) ich schopnosť zabrániť progresívnemu poklesu funkcie pľúc charakteristickej pre CHOCHP.

V metaanalýze placebom kontrolovaných štúdií skúmajúcich účinok antibiotík na ACPD bolo užívanie antibiotík spojené s malými, ale významnými zlepšeniami úľavy od exacerbácií a maximálneho výdychového prietoku.

Väčšina štúdií hodnotiacich vplyv antimikrobiálnej liečby na krátkodobú prognózu (definovaná ako významné zlepšenie klinických symptómov, ktoré umožňuje prerušenie antimikrobiálnej liečby) však porovnáva jedno antibiotikum s druhým. To vedie k porovnaniu heterogénnych skupín pacientov s rôznou závažnosťou ochorenia. Okrem toho väčšina takýchto štúdií nemá dostatočné sily na preukázanie antimikrobiálneho prínosu. Výsledkom je, že takmer všetky takéto štúdie preukazujú klinickú ekvivalenciu, aj keď jeden z porovnávaných liekov poskytuje výrazne lepšiu eradikáciu patogénu. Tento rozpor sa vysvetľuje nasledovne: väčšina respiračných infekcií, ktoré spôsobujú exacerbáciu CHOCHP, je povrchová, hoci môže postihnúť sliznicu, a pri dostatočnej imunitnej ochrane makroorganizmu je možné spontánne zotavenie. Pravdepodobnosť zistenia rozdielov v účinnosti rôznych antibiotík by preto mala byť väčšia u pacientov s ťažšou CHOCHP alebo u pacientov s rizikovými faktormi zlého výsledku. Zároveň u pacientov, u ktorých antimikrobiálna liečba neviedla k eradikácii respiračných patogénov, je možné klinické zlepšenie v dôsledku zníženia počtu baktérií (bakteriálnej záťaže), hoci úľava od exacerbácie bude neúplná a s rýchlejšou nástup recidívy, čo si u chorých vyžaduje štúdie s dlhodobým sledovaním.

Vo všeobecnosti ABT neovplyvňuje počet epizód exacerbácie CHOCHP, ale znižuje počet nimi spôsobených dní práceneschopnosti, hoci u pacientov s ťažkou bronchiálnou obštrukciou, najmä u tých, ktorí produkujú hnisavé spútum, antimikrobiálna liečba výrazne skracuje trvanie klinické prejavy exacerbácie a má výhody z hľadiska pomeru nákladov/účinnosti“ .

Nedávna štúdia preukázala nadradenosť moxifloxacínu oproti štandardnej liečbe, pokiaľ ide o úplnosť eradikácie, čo sa odrazilo v dlhšom období bez infekcie počas prvých 5 mesiacov po exacerbácii. Získalo sa tak nepriame potvrdenie, že účinná antimikrobiálna terapia, ktorá vedie k úspešnej eradikácii respiračných patogénov, môže zabrániť relapsom exacerbácií aspoň počas prvých mesiacov po liečbe.

9. Pre ktorých pacientov s exacerbáciou CHOCHP je vhodná antimikrobiálna liečba?

Odpoveďou na túto otázku môžu byť výsledky klasickej štúdie Anthonisena et al., ktorá preukázala účinnosť antibakteriálnej terapie, výrazne vyššiu ako u placeba, u pacientov so všetkými tromi príznakmi exacerbácie CHOCHP: zvýšená dýchavičnosť, zvýšený objem a hnisavosť spúta (exacerbácia CHOCHP I. typu podľa Anthonisena). U pacientov s exacerbáciou typu II (dva z troch symptómov uvedených vyššie) a typu III (jeden z troch symptómov) sa účinnosť antibiotík významne nelíšila od účinnosti placeba.

Táto štúdia sa však uskutočnila u ambulantných pacientov a kritériá Anthonisena a kol. neboli testované u pacientov vyžadujúcich hospitalizáciu.

Podľa Cochranovho prehľadu, ktorý zahŕňal 11 randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) vykonaných u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými exacerbáciami CHOCHP, bolo užívanie antibiotík spojené so znížením rizika úmrtia o 77 %, riziko zlyhania liečby o 53 % a hnisavosť spúta o 44 %. Zároveň sa mierne zvýšilo riziko hnačky spojenej s antibiotikami a nezistil sa žiadny vplyv antimikrobiálnej liečby na zloženie arteriálnych krvných plynov a maximálny výdychový prietok. Autori prehľadu dospeli k záveru, že antimikrobiálna liečba je účinná u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými exacerbáciami CHOCHP, ktorí majú zvýšený kašeľ a hnisavé spútum.

Dve randomizované štúdie objasnili indikácie na predpisovanie antimikrobiálnych liekov. Jedna z nich, ktorá zahŕňala ambulantných pacientov s miernou exacerbáciou CHOCHP, nepreukázala žiadny účinok z používania antibiotík; ďalšia, vykonaná u pacientov s ťažkou exacerbáciou CHOCHP vyžadujúcich mechanickú ventiláciu, zistila, že nedostatok antimikrobiálnej liečby je sprevádzaný zhoršujúcou sa prognózou a zvýšenie výskytu nozokomiálnych infekcií.

Ak vezmeme do úvahy získané údaje, súčasné indikácie antimikrobiálnej liečby počas exacerbácie CHOCHP sú: 1) exacerbácia I. typu (zvýšená dýchavičnosť, zvýšená tvorba a hnisavosť spúta); 2) exacerbácia typu II, ak je jedným z dvoch symptómov zvýšená hnisavosť spúta; 3) exacerbácia u pacientov s ťažkou CHOCHP vyžadujúca invazívnu alebo neinvazívnu mechanickú ventiláciu.

10. Čo rozhoduje o voľbe počiatočnej antimikrobiálnej liečby pri exacerbácii CHOCHP?

Pre empirický výber počiatočnej antimikrobiálnej liečby je vhodné stratifikovať pacientov s ACPD do skupín v závislosti od prítomnosti najpravdepodobnejších respiračných patogénov. Takáto stratifikácia by mala brať do úvahy mnohé faktory súvisiace s pacientom: rizikové faktory infekcie konkrétnym mikroorganizmom, predovšetkým kmene S. pneumoniae, penicilín- a makrolidy rezistentné kmene produkujúce beta-laktamázu H.influenzae, - predovšetkým nedávne používanie antimikrobiálnych liekov; rizikové faktory pre infekciu P. aeruginosa; klinické prejavy exacerbácie CHOCHP. Použitie FEV 1 nie je vždy vhodné na stratifikáciu pacientov, napríklad v núdzovej situácii. Napriek tomu tento ukazovateľ koreluje s etiologickou štruktúrou bakteriálnej exacerbácie CHOCHP a je široko používaný pri výbere počiatočnej empirickej antimikrobiálnej liečby.

Navrhuje sa nasledujúca stratifikácia pacientov do skupín:

Skupina A: pacienti s miernou exacerbáciou (FEV 1 ≥ 80 %), bez sprievodnej patológie; zvyčajne nevyžadujú hospitalizáciu.

Skupina B: pacienti so stredne ťažkou exacerbáciou (FEV 1 od 50 do 80 %) alebo ťažkou exacerbáciou (FEV 1 od 30 do 50 %), bez rizikových faktorov infekcie P. aeruginosa; potrebovať hospitalizáciu.

Skupina C: pacienti so stredne ťažkou až ťažkou a veľmi ťažkou exacerbáciou CHOCHP (FEV 1< 50 %) и факторами риска инфицирования P.aeruginosa; необходима госпитализация.

U pacientov skupiny A sú najčastejšími patogénmi (v zostupnom poradí dôležitosti) H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Liekmi voľby sú amoxicilín, ampicilín alebo doxycyklín, preferovaný spôsob podávania je perorálny.

Pri výbere aminopenicilínov na perorálne podávanie pacientom v tejto skupine, berúc do úvahy farmakokinetické/farmakodynamické vlastnosti liečiv, by sa mal uprednostniť amoxicilín (tabuľka 1).

Avšak v krajinách s vysokou úrovňou rezistencie S. pneumoniae, ako aj s vysokou frekvenciou kmeňov produkujúcich beta-laktamázu H.influenzae Tieto lieky môžu spôsobiť klinické zlyhania.

Amoxicilín vykazuje klinickú a bakteriologickú účinnosť proti stredne rezistentným a niektorým rezistentným pneumokokom. V prípade vysokej frekvencie namáhania H.influenzae produkujúce beta-laktamázy, je vhodné predpísať amoxicilín/klavulanát, prípadne zvýšiť jednorazovú dávku na 875 mg amoxicilínu a 125 mg klavulanátu.

Hoci mnohé kmene pneumokokov (až 30-50%) a H.influenzae sú v krajinách západnej Európy rezistentné na makrolidy, výsledky klinických štúdií poukazujú na dobrú klinickú účinnosť makrolidov, porovnateľnú s inými antibakteriálnymi liekmi, vrátane amoxicilínu a amoxicilínu/klavulanátu. Možným vysvetlením sú protizápalové účinky makrolidov (obr. 2).

Skupina B. Najtypickejšími respiračnými patogénmi u pacientov tejto skupiny sú mikroorganizmy, ktoré sú relevantné aj pre skupinu A, ale frekvencia izolácie gramnegatívnej flóry – zástupcov čeľade Enterobacteriaceae – sa zvyšuje: K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., Enterobacter spp. Neexistujú žiadne rizikové faktory pre infekciu Pseudomonas aeruginosa.

Liekmi voľby sú amoxicilín/klavulanát a respiračné fluorochinolóny. Levofloxacín a moxifloxacín sú vysoko účinné proti S. pneumoniae A H.influenzae a vytvárajú vysoké koncentrácie v bronchiálnych sekrétoch, oveľa vyššie ako MIC pre tieto patogény, a tiež majú vysokú aktivitu proti gramnegatívnym bacilom (moxifloxacín, okrem P. aeruginosa).

Výhodný spôsob podávania je orálny, v prípade potreby je možné aj parenterálne podávanie týchto liečiv.

Alternatívnymi liekmi sú cefalosporíny tretej generácie (ceftriaxón a cefotaxím), ktoré majú tiež dobrú aktivitu proti potenciálnym patogénom. Medzi výhody ceftriaxónu patrí možnosť jednorazovej intramuskulárnej injekcie, takže ho možno použiť aj ambulantne.

Skupina C. Najrelevantnejšie patogény sú rovnaké ako v skupine B, ale existujú aj rizikové faktory infekcie P. aeruginosa.

Najvýhodnejším antimikrobiálnym liekom na perorálne podávanie je ciprofloxacín, ktorý má dobrú účinnosť proti P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis a iné gramnegatívne tyčinky. Nevýhodou je jeho nízka antipneumokoková aktivita, ale u pacientov v tejto skupine je pneumokok ojedinele izolovaný.

Stúpajúci odpor predstavuje vážnu hrozbu P. aeruginosa pozorované vo väčšine európskych krajín. Na prekonanie možnej rezistencie sa odporúča dávka ciprofloxacínu 750 mg každých 12 hodín, čím sa zabezpečia vysoké koncentrácie liečiva v krvnom sére a bronchiálnom sekréte.

Levofloxacín bol schválený FDA (Food and Drug Administration, USA) v dávke 750 mg/deň. ako antipseudomonas, hoci klinické údaje o jeho účinnosti sú v súčasnosti nedostatočné.

Ak je nevyhnutné parenterálne podanie antibiotík, možno použiť ciprofloxacín alebo antipseudomonas beta-laktámy. Zvyčajne sa predpisujú spolu s aminoglykozidmi, hoci neexistujú presvedčivé dôkazy o výhodách kombinovanej antimikrobiálnej liečby.

Výber antimikrobiálnej liečby u pacientov s exacerbáciami CHOCHP je uvedený v tabuľke. 2.

11. Aké je trvanie antimikrobiálnej liečby exacerbácie CHOCHP?

Trvanie antimikrobiálnej liečby ACPD je v priemere 7-10 dní. Množstvo štúdií preukázalo, že účinnosť 5-dňovej terapie levofloxacínom a moxifloxacínom je porovnateľná s účinnosťou 10-dňovej terapie betalaktámovými antibiotikami.

Ak bolo antibiotikum prvýkrát podané parenterálne, je vhodné prejsť na perorálne antibiotiká, keď je pacient klinicky stabilizovaný, zvyčajne 3-5 dní po začatí parenterálnej antimikrobiálnej liečby.

12. Existujú iné faktory okrem skutočnej antimikrobiálnej aktivity lieku, ktoré ovplyvňujú výber antimikrobiálneho lieku na liečbu exacerbácie CHOCHP?

Výsledky metaanalýzy 19 RCT ukázali rovnaký účinok makrolidov, fluorochinolónov a amoxicilínu/klavulanátu na krátkodobú prognózu pacientov s bakteriálnou exacerbáciou chronickej bronchitídy. Fluorochinolóny sa zároveň vyznačovali lepšou mikrobiologickou účinnosťou a nižšou frekvenciou relapsov v porovnaní s makrolidmi a amoxicilín/klavulanát mal najväčší počet nežiaducich účinkov lieku (hlavne hnačky súvisiace s antibiotikami).

Vzhľadom na klinickú ekvivalenciu antimikrobiálnych liekov hlavných tried by sa pri výbere antimikrobiálnych liekov malo samozrejme zamerať na bezpečnostný profil antibiotika, ako aj na hrozbu zvýšenia rezistencie patogénov. A z tohto hľadiska by sa malo obmedziť rozšírené používanie fluorochinolónov u pacientov s miernou exacerbáciou CHOCHP, čo pomôže obmedziť rast rezistencie na túto triedu liekov.

Zároveň u niektorých pacientov môže byť odôvodnená počiatočná liečba fluorochinolónmi. Porovnávacia analýza účinnosti rôznych antimikrobiálnych liekov vykonaná matematickým modelovaním ukázala signifikantne vyššiu klinickú účinnosť fluorochinolónov (levofloxacín, ciprofloxacín, moxifloxacín) a vysokých dávok amoxicilínu/klavulanátu u pacientov s exacerbáciami ľahkej/stredne ťažkej a ťažkej CHOCHP ( 89,2 - 90,5 % a 80,3 - 88,1 %, v tomto poradí). Antimikrobiálne lieky iných skupín (cefaclor, azitromycín, erytromycín a klaritromycín) vykazovali nižšiu klinickú účinnosť pri miernych/stredne závažných a ťažkých exacerbáciách (79,1 – 81,3 %, resp. 51,8 – 55,6 %), čo sa príliš nelíšilo od účinnosti placeba ( 45,5-73,6 %).

A hoci výsledky tejto práce treba brať s určitou opatrnosťou, keďže bola vykonaná metódou matematickej predikcie, vysoká pravdepodobnosť pozitívneho klinického výsledku robí túto skupinu liekov pomerne atraktívnou pre pacientov s vysokým rizikom nepriaznivého výsledku. . Táto kategória zahŕňa: starších pacientov (nad 65 rokov); osoby s FEV 1< 50 % в стабильную фазу ХОЗЛ (повышается вероятность инфицирования P. aeruginosa); pacienti s 3 alebo viacerými exacerbáciami CHOCHP počas posledného roka; pacienti, ktorí majú sprievodné patológie (najmä kardiovaskulárne ochorenia); osoby hospitalizované na jednotke intenzívnej starostlivosti v dôsledku ťažkej exacerbácie CHOCHP; pacientov s rizikovými faktormi pre infekciu rezistentnou mikroflórou.

Výber antimikrobiálnych liekov s ohľadom na bezpečnostný profil je uvedený v tabuľke 3.

13. Aké sú dôvody neúčinnosti počiatočnej antimikrobiálnej liečby pri exacerbácii CHOCHP a spôsoby ich korekcie?

Približne u 10 – 20 % pacientov je počiatočná empirická antibiotická liečba neúčinná. Po zvážení možných príčin neúčinnosti terapie, ktoré nesúvisia so samotnou antimikrobiálnou liečbou (neadekvátna sprievodná liečba, nerozpoznaná pľúcna embólia, srdcové zlyhanie a pod.), sa odporúča mikrobiologické vyšetrenie spúta, ktoré umožňuje izolovať patogén a určiť spektrum jeho citlivosti na antibiotiká.

Najčastejšie dôvody zlyhania počiatočnej antimikrobiálnej liečby súvisiace s mikrobiologickými aspektmi: infekcia P.aeruginosa, S.aureus(vrátane kmeňov rezistentných na meticilín), acinetobacter a iné nefermentujúce mikroorganizmy. Menej časté prípady infekcie Aspergillus spp. (najmä u pacientov dlhodobo liečených steroidmi) a vysoko rezistentné kmene S. pneumoniae.

Je tiež možné, že sa môžu vyskytnúť nozokomiálne respiračné infekcie, najmä u pacientov, ktorí dostávajú invazívnu mechanickú ventiláciu.

Po obdržaní výsledkov mikrobiologickej štúdie sa upraví antimikrobiálna terapia. Lieky odporúčané na liečbu respiračných infekcií spôsobených známymi patogénmi sú uvedené v tabuľke. 4.

Bibliografia

1. Woodhead. M. a kol. //Eur. Respira. J. - 2005. - 26: 1138-80.

2. Smernice BTS pre manažment chronickej obštrukčnej choroby pľúc. COPD Guidelines Group Výboru pre štandardy starostlivosti BTS // Thorax. - 1997. - 52 (Suppl. 5). - S1-S28.

3. Rodriguez-Roisin R. // Hrudník. - 2000. - 117 (5 dodatok 2). - 398S-401S.

4. Antonisen N.R. a kol. //Ann. Stážista. Med. - 1987. - 106. - 196-204.

5. Seemungal T.A. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 1998. - 157 (5 Pt 1). - 1418-22.

6. Ball P. a kol. //QJM. - 1995. - 88. - 61-8.

7. O"Brien C. a kol. // Thorax. - 2000. - 55. - 635-42.

8. Z globálnej stratégie pre diagnostiku, manažment a prevenciu CHOCHP, Globálna iniciatíva pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (GOLD) 2006.http://www.goldcopd.org

9. Monso E. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 1995. - 152. - 1316-20.

10. Rosell A. a kol. //Arch. Stážista. Med. - 2005. - 165 (8). - 891-7.

11. Guchev I.A., Sidorenko S.V. // Infekcie a antimikrobiálna terapia. - 2003. - 6 (5).

12. Nonikov V.E., Lenkova N.I. // RMJ. - 2003. - 11 (22). - 1263-5.

13. Fedosejev G.B. Mechanizmy zápalu priedušiek a pľúc a protizápalová liečba. - Petrohrad, 1998.

14. Karaulov A.V., Kokushkov D.V. // Pneumológia a alergológia. - 2005. - (3). - 61-3.

15. Sethi S. a kol. // N. Engl. J. Med. - 2002. - 347. - 465-71.

16. Lieberman D. a kol. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infikovať. Dis. - 2001. - 20. - 698-704.

17. Seemungal T. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 200. - 1618-23.

18. Fletcher C.M. //Dopom. Rev. Respira. Dis. - 1959. - 80. - 483-94.

19. Fletcher C., Peto R., Tinker C., Speizer F.E. Prirodzená história chronickej bronchitídy a emfyzému. — New York; Toronto: Oxford University Press, 1976.

20. Kanner R.E. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 2001. - 164. - 358-64.

21. Donaldson G.C. a kol. // Hrudník. - 2002. - 57. - 847-52.

22. Wilkinson T.M.A. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 2003. - 167. - 1090-5.

23. Banerjee D. a kol. //Eur. Respira. J. - 2004. - 23. - 685-91.

24. Bhowmik A. a kol. // Hrudník. - 2000. - 55. - 114-20.

25. Hill A.T. a kol. //Dopom. J. Med. - 2000. - 109. - 288-95.

26. Sin D.D., Man S.F.P. // Obeh. - 2003. - 107. - 1514-9.

27. Soler N. a kol. // Hrudník. — 2007. — 62. —29.-35.

28. Hill A.T. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 1999. - 160. - 893-8.

29. Stockley R.A. a kol. // Hrudník. - 2000. - 117. - 1638-45.

30. Avdeev S.N. a kol. // Klin. microbiol. antimikrobiálne chemoterapiu - 2005. - 7 (3). - 245-54.

31. Sidorenko S.V. // Consilium-medicum. - 2007. - 9 (1).

32. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.database.www.earss.rivm.nl/PAGINA/interweb-site/home_earss.html

33. Schito G.C. // J. Antimicrob. Chemother. - 2000. - 11.-15.

34. Monso E. a kol. //Eur. Respira. J. - 1999. - 13. - 338-42.

35. Soler N. a kol. //Dopom. J. Respira. Crit. Care Med. - 1998. - 157. - 1498-1505.

36. Eller J. a kol. // Hrudník. - 1998. - 113. - 1542-48.

37. Svätý S.K. a kol. // JAMA. - 1995. - 273. - 957-60.

38. Wilson R. // Eur. Respira. J. - 2001. - 17. - 995-1007.

39. Bandi V. a kol. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2003. - 37. - 69-75.

40. Wilson R. a kol. // Hrudník. - 2006. - 61. - 337-42.

41. Dever L.L. a kol. // Expert. Opin. Vyšetrovať. Drogy. - 2002. - 11 (7). - 911-25.

42. Wilson R. a kol. // Hrudník. - 2004. - 125. - 953-64.

43. Baran F.S. a kol. Antibiotiká na exacerbácie chronickej obštrukčnej choroby pľúc // Cochrane Database Syst Rev. — 19. apríla 2006. — (2). - CD004403.

44. Evans A.T. a kol. // Lancet. - 2002. - 359. - 1648-54.

45. Nouira S. a kol. // Lancet. — 2001. — 358. — 2020-5.

46.Praktický sprievodca protiinfekčnou chemoterapiou / Ed. L.S. Strachunksky, Yu.B. Belousová, S.N. Kozlová. - Moskva: Borges, 2002.

47. Contopoulos-Ioannidisa D.G. // J. Antimicrob Chemother. — november 2001 - 48 (5). - 691-703.

48. Dewan N.A. a kol. // Hrudník. - 2000. - 117. - 662-71.

49. Siempos I.I. a kol. //Eur. Respira. J. - 2007. - 29. - 1127-37.

50. Miravitlles M., Torres A. // Eur. Respira. J. - 2004. - 24. - 896-7.

51. Canut A. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. doi: 10.1093/jac/dkm228 JAC Advance Access zverejnené online 26. júna 2007.

Klinická farmakológia antimikrobiálnych liekov

Viac ako 50% chorôb má infekčnú povahu, to znamená, že sú spôsobené patogénnymi mikroorganizmami. Na liečbu týchto ochorení sa používajú antimikrobiálne látky. Antimikrobiálne látky tvoria 20 % všetkých liekov.

Antimikrobiálne lieky zahŕňajú antibiotiká a syntetické lieky (sulfónamidy, chinolóny atď.). Medzi týmito liekmi zaujímajú najdôležitejšie miesto antibiotiká.

Klasifikácia

1. Antibiotiká

2. Syntetické antimikrobiálne látky

1. Sulfónamidy

2. Chinolóny a fluorochinolóny

3. Nitrofurány

4. Nitroimidazoly

3. Antifungálne látky

4. Antivírusové látky

5. Lieky proti tuberkulóze

Antibiotiká sú látky biologického pôvodu (t. j. odpadové produkty mikroorganizmov a viac organizovaných rastlinných a živočíšnych organizmov), syntetizované predovšetkým mikroorganizmami a majúce selektívny škodlivý účinok na mikroorganizmy na ne citlivé. Ako liečivá sa používajú aj polosyntetické deriváty antibiotík (produkty modifikácie prírodných molekúl) a syntetické antibakteriálne látky.

"Fluorochirollóny sa často nazývajú antibiotiká, ale de-facto sú to syntetické zlúčeniny," Strachunsky.

Princípy antimikrobiálnej terapie

1. Antibiotiká sú etiotropné lieky so špecifickým účinkom, ktoré by sa mali predpisovať v súlade s citlivosťou patogénu na ne.

Liečba infekčného ochorenia by mala začať identifikáciou a identifikáciou patogénu a stanovením citlivosti zistenej patogénnej mikroflóry na antimikrobiálne liečivo, t.j. Pred začatím antimikrobiálnej liečby je potrebné správne odobrať infekčný materiál (náter, sekrét atď.) na bakteriologické vyšetrenie a odoslať ho do nádrže. laboratórium, kde sa stanovuje patogén (v prípade zmiešanej infekcie vedúceho patogénu) a jeho citlivosť na antibiotikum. Len na tomto základe možno urobiť optimálny výber lieku. Výsledok však bude hotový za 4-5 dní, rastlinu často nie je možné vôbec zasiať a identifikovať.

2. Včasná liečba až do množstva patogénu v tele

relatívne malý, a imunita a

iné telesné funkcie. Ale dátová nádrž. výskum zatiaľ nie

pripravený, takže predpisovanie antibiotika sa musí robiť podľa

údajná flóra, na základe nasledujúcich informácií:

1. Mikroskopické údaje Gramovo zafarbeného náteru

2. Klinický obraz. Je známe, že mikroorganizmy majú určitú afinitu k tkanivám vďaka ich adhéznej schopnosti. Napríklad erysipel a lymfadenitída sú často spôsobené streptokokmi; absces mäkkých tkanív, vriedky, karbunky, flegmóna novorodencov - stafylokoky; zápal pľúc - pneumokoky, Haemophilus influenzae, mykoplazma (v nemocnici - Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa (každá nemocnica má svoju mikroflóru); pyelonefritída - Escherichia coli, Proteus, Klebsiella atď. Skupina "-" baktérií.

3. Vek pacienta. Keď je pneumónia diagnostikovaná u novorodencov, príčinou je často stafylokok, zatiaľ čo u ľudí v strednom veku je to pneumokok.

4. Epidemická situácia. Existujú pojmy „domáca“ a „nemocničná“ infekcia, takže je potrebné vziať do úvahy „územnú krajinu“

5. Predchádzajúca liečba, ktorá mení mikroflóru

3. Správny výber dávky (jednorazovo, denne) a spôsobu podania, trvania liečby aby sa zabezpečila účinná (priemerná terapeutická koncentrácia TK) koncentrácia počas celého priebehu liečby.

Výber spôsobu podávania závisí od biologickej dostupnosti, dávkovacieho režimu

do značnej miery závisí od rýchlosti eliminácie (biotransformácie a

vylučovanie). Je potrebné mať na pamäti, že klinické zotavenie

sa vyskytuje vždy pred bakteriologickou.

4 .Voľba antibiotika, jeho dávka a spôsob podávania by mali byť

Súvisiace informácie:

1. Behaviorálne – sociálne ciele. Behaviorálno-sociálne aspekty orálnej terapie sú priamym dôsledkom emocionálnych a kognitívnych cieľov a do určitej miery vyžadujú