Сердце делает сильный удар и перехватывает дыхание. Чувство замирания сердца при всд. Что такое замирание сердца
Алкаптонурия – наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение аминокислотного обмена, связанное с отсутствием в организме фермента гомогентизиназы. Это приводит к тому, что метаболизм аминокислот заканчивается на стадии образования гомогентизиновой кислоты. Данный метаболит выводится через почки, а также накапливается в разных тканях (в склерах, сухожилиях, суставных хрящах, кожных покровах и др.).
Алкаптонурия встречается редко. Она диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Согласно медицинской статистике, заболевание чаще всего выявляется у лиц мужского пола, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.
Внимание! Фотография шокирующего содержания.
Для просмотра нажмите на .
Причины
Алкаптонурия – это энзимопатия, обусловленная генетическими (наследственными) причинами. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания ребенок должен получить мутантный ген и от отца, и от матери. Если он получит патологический ген от одного из родителей, то заболевание не разовьется и обмен аминокислот будет соответствовать норме, однако ребенок будет носителем измененного гена и в дальнейшем может передать его потомству.
Мутация, приводящая к развитию алкаптонурии, затрагивает находящийся на длинном плече третьей хромосомы ген (3q 21-23), ответственный за синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты (гомогентизиназы). Названный фермент необходим для правильного метаболизма фенилаланина и тирозина. В норме при расщеплении данных аминокислот образуется промежуточное вещество – гомогентизиновая кислота, – которое затем под влиянием гомогентизиназы превращается в малеилацетоуксусную кислоту, распадающуюся на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Эти две кислоты в дальнейшем используются в различных биохимических циклах.
Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.
В организме больных алкаптонурией гомогентизиназа отсутствует. Это приводит к тому, что гомогентизиновая кислота не может подвергнуться дальнейшему распаду. Она превращается в пигмент алкаптон (хиноновый полифенол), способный откладываться в различных тканях. Алкаптон в больших количествах выводится из организма почками, отсюда и название заболевания, которое дословно переводится как «алкаптон в моче».
Симптомы
Заподозрить наличие у ребенка алкаптонурии можно уже в первые дни его жизни на основании характерного окрашивания мочи и появления на мокрых пеленках темных разводов, отстирать которые практически невозможно. При отстаивании моча очень быстро приобретает темный цвет, что объясняется высоким содержанием в ней гомогентизиновой кислоты. Со временем алкаптонурия приводит к возникновению мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита и калькулезного простатита.
К 30 годам у пациентов с алкаптонурией становится хорошо заметным кожный синдром:
- серо-коричневая пигментация кожных покровов в области лица, шеи, подмышек, живота, ладоней и паха;
- серо-голубое окрашивание и уплотнение ушных раковин;
- серо-голубая пигментация конъюнктивы и склеры.
Алкаптон откладывается и в хрящах гортани, что со временем приводит к появлению боли при глотании, дисфагии, одышки, охриплости голоса.
Алкаптонурия нередко осложняется атеросклерозом и кальцификацией аорты, развитием пороков митрального и (или) аортального клапана. Также он может откладываться в других органах (селезенке, поджелудочной железе, яичках, надпочечниках, щитовидной железе), что приводит к нарушению их функций.
После 35–40 лет у больных алкаптонурией проявляются поражения опорно-двигательного аппарата. Первоначально в патологический процесс оказываются втянутыми позвоночник и крупные суставы. В грудном и поясничном отделах позвоночника развивается деформирующий спондилез. Постепенно уменьшается выраженность поясничного лордоза, возникает скованность при движениях, появляются боли в спине.
Для возникновения алкаптонурии необходимо, чтобы ребенок получил мутантный ген и от отца, и от матери.
Отложение алкаптона в суставной ткани становится причиной деформирующего остеоартроза, поражающего тазобедренный, плечевые и коленные суставы. Для этой суставной патологии характерны:
- реактивный синовит (припухлость пораженных суставов);
- крепитация;
- ограничение подвижности;
- формирование сгибательной контрактуры.
Также при алкаптонурии нередко наблюдается поражение лонного сочленения и крестцово-подвздошных суставов.
Диагностика
В большинстве случаев диагностика алкаптонурии осуществляется еще в первые годы жизни ребенка. Важное диагностическое значение имеет триада признаков:
- Быстрое потемнение мочи на воздухе.
- Уплотнение и пигментация кожных покровов.
- Прогрессирующее поражение суставного аппарата – прежде всего крупных суставов и позвоночника.
Для подтверждения диагноза и выявления возможных осложнений проводят ряд лабораторных и инструментальных исследований, также показаны консультации смежных специалистов.
Инструментальное обследование включает:
- рентгенографию позвоночника и крупных суставов;
- диагностическую артроскопию;
- пиелографию;
- УЗИ суставов, почек, мочевого пузыря, простаты;
- УЗДГ аорты;
- ЭхоКГ;
- ларингоскопию.
Биохимическое исследование мочи при помощи метода жидкостной хроматографии или спектрофотометрии позволяет провести патогенетическую диагностику алкаптонурии, основанную на выявлении в моче бензохиноуксусной и гомогентизиновой кислот.
Диагностическое значение имеют цвет мочи, а также ее быстрое потемнение при подщелачивании, кипячении или хранении на открытом воздухе.
При необходимости проводится исследование синовиальной (суставной) жидкости. В ней выявляют частицы охронотического пигмента, при этом признаки воспалительного процесса отсутствуют. Биопсия сустава с последующим гистологическим анализом позволяет выявить характерные для алкаптонурии изменения.
Алкаптонурия диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Заболевание чаще всего выявляется у мужчин, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.
Алкаптонурия требует проведения дифференциальной диагностики с такими заболеваниями:
- липопротеиноз;
- аргироз;
- амилоидоз;
- порфирия;
- болезнь Бехтерева;
- остеохондроз.
Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.
Лечение
При алкаптонурии поражаются многие органы и системы, поэтому ее лечением занимаются врачи разных специализаций: генетики, кардиохирурги, урологи, нефрологи, ортопеды, дерматологи, ревматологи.
Специфического лечения не существует. Некоторые специалисты рекомендуют пациентам соблюдать диету с ограниченным содержанием белка, так как это способствует уменьшению избыточного образования гомогентизиновой кислоты.
Улучшить метаболизм тирозина позволяют высокие дозы аскорбиновой кислоты, поэтому оправдано их назначение.
В основном медикаментозное лечение направлено на устранение имеющихся патологических симптомов, то есть носит симптоматический характер. В схему терапии включают:
- спазмолитики;
- нестероидные противовоспалительные средства;
- хондропротекторы;
- физиотерапию (парафиновые аппликации, грязелечение, радоновые ванны);
- лечебную физкультуру;
- массаж.
Возможные осложнения и последствия
По мере прогрессирования болезни деформация крупных суставов становится настолько выраженной, что существенно ограничивается подвижность больного. В таких ситуациях показана ортопедохирургическая коррекция, заключающаяся в замене пораженных суставов искусственными, то есть эндопротезирование суставов.
Поражение клапанного аппарата сердца при алкаптонурии может привести к значимым гемодинамическим нарушениям. Устранить их медикаментозными средствами не всегда возможно, в этом случае прибегают к протезированию аортального или митрального клапана.
Прогноз
Алкаптонурия – генетическое заболевание, вылечить которое в настоящее время не представляется возможным. Оно имеет прогрессирующее хроническое течение, постепенно развиваются необратимые нарушения во многих внутренних органах, что приводит к стойкой инвалидизации.
Профилактика
Специфической профилактики не существует. Если в роду были случаи алкаптонурии, на этапе планирования беременности необходима консультация генетика.
Алкаптонурия — редко встречающееся наследственное заболевание, для которого характерен врожденный дефицит фермента гомогентизиназы, вызывающий неполное расщепление гомогентизиновой кислоты (алкаптона), ее выведение с мочой и отложение в тканях.
| МКБ-10 | E70.2 (E70.210) |
|---|---|
| МКБ-9 | 270.2 |
| OMIM | 203500 |
| DiseasesDB | 409 |
| MedlinePlus | 001200 |
| eMedicine | ped/64 |
| MeSH | D000474 |
Общие сведения
Впервые данное заболевание упоминается в датируемых 1584 годом трудах немецкого философа и врача Вильгельма Адольфа Скрибониуса (Scribonius).
Вещество, которое при алкаптонурии придает моче при соприкосновении с воздухом черный цвет, в 1859 г. Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном.
В 1891 г. Волкову (М. Volkow) и Бауманну (Е. Baumann) удалось выделить из мочи больных алкаптонурией кристаллы гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом распада ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина).
В 1902 г. английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод описал взаимосвязь генов и ферментов, предположив, что алкаптонурию вызывает блокирование определенных метаболических процессов. Гарроду удалось выявить в моче больных значительное количество (ежедневно по несколько грамм) гомогентизиновой кислоты. На основании данных наблюдений Гаррод предположил, что у больных алкаптонурией отсутствует фермент, в норме метаболизирующий эту кислоту.
Взаимосвязь генов и ферментов по принципу «один ген – один фермент» была установлена в 1941 г. Джорджем Бидлом и Эдуардом Татумом.
В 1996-1998 гг. были установлены типы мутаций, выявляющиеся в гене гомогентизиназы у больных алкаптонурией.
Алкаптонурия встречается очень редко — 1:250 000 населения. В большинстве случаев выявляется у мужчин.
У заболевания наблюдается неоднородное географическое распространение – чаще всего алкаптонурию выявляют у жителей Словакии (1:19 000), Чехии и Доминиканской республики, Германии, Индии и США.
Формы
Выделяется алкаптонурия:
- Генетическая. Эта форма заболевания наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез расщепляющего тирозин и фенилаланин фермента.
- Симптоматическая. Возникает вследствие дефицита витамина С. Клинические признаки заболевания при данной форме исчезают после приема больших доз витамина С.
Причины развития
Алкаптонурия является генетически обусловленной энзимопатией (ферментопатией), которая развивается при наличии у ребенка по одной копии мутантного гена каждого из родителей (аутосомно-рецессивный тип наследования).
Ароматическое органическое соединение гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина до тирозина и п-гидроксифенилпировиноградной кислоты.
В процессе дальнейшего метаболизма гомогентизиновая кислота в норме последовательно преобразуется в малеилацетоуксусную, фумарилацетоуксусную кислоту и фумаровую и ацетоуксусную кислоты, однако при мутациях в гене оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD) метаболизм аминокислот прекращается на стадии образования гомогентизиновой кислоты.
Ген HGD локализуется в регионе q 21-23 длинного плеча 3-й хромосомы и состоит из 54363 пар оснований, кодирующих транскрипт из 1715 нуклеотидов.
У больных алкаптонурией воспроизводство фермента гомогентизиназы может нарушаться в результате:
- нуклеотидных замен (миссенс мутаций) — GAG-GCG (42-й кодон), TGG-GGG (97-й кодон), GAC-GGC (153-й кодон), GGG-AGG (161-й кодон), GAG-AAG (168-й кодон), AGC-ATC (189-й кодон), ATT-ACT (216-й кодон), CGT-CAT (225-й кодон), TTC-TCC (227-й кодон), CCC-TCC (230-й кодон), GTA-GGA (300-й кодон), ATG-GTG (368-й кодон);
- сплайсинговой мутации, при которой нуклеотид G заменяется на T или А;
- инсерции;
- комбинированных мутаций (инсерции+делеции).
Патогенез
В результате генетической мутации не подвергающаяся в организме больного дальнейшему метаболизму гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон (относится к хиноновым полифенолам).
Алкаптон в большом количестве выводится из организма почками (до 4-8 г в сутки). Остаток алкаптона постепенно накапливается в соединительных тканях организма, придавая им темный оттенок и хрупкость.
Из-за скопления черного пигмента страдают преимущественно:
- склеры;
- хрящи ушных раковин;
- связки;
- слизистые оболочки;
- суставы.
Отложение алкаптона наблюдается также в некоторых участках кожи, эндотелии сосудов, сердечной мышце и клапанах сердца.
Накопление в организме данного пигмента сопровождается:
- образованием в почках и предстательной железе камней;
- присоединением воспалительных процессов (в первую очередь страдают суставы, которые со временем подвергаются деформации из-за повышенной хрупкости).
Симптомы
Алкаптонурия выявляется практически сразу после рождения, поскольку из-за наличия в организме алкаптона моча быстро темнеет на воздухе. Бурый или черный цвет мочи является основным признаком заболевания.
Другие признаки алкаптонурии проявляются со временем по мере накопления алкаптона в тканях (например, поражения опорно-двигательного аппарата развиваются после 30 лет).
Симптомы алкаптонурии включают:
- Изменение кожных покровов. Кожа приобретает коричневый оттенок в области носа, глаз и губ, темный оттенок приобретает также кожа на шее, животе, в паховых складках и в подмышечных впадинах. Ушные раковины не только меняют цвет на голубовато-серый, но и становятся более плотными.
- Появление на склерах коричневых точек и пятен.
- Поражение суставов (в первую очередь крупных) и позвоночника. Патологический процесс обычно затрагивает поясничный и грудной отделы. К ощущению скованности и тупым болям в позвоночнике постепенно присоединяются сглаживание изгибов позвоночника и ограничение движения. Боли в суставах, которые обычно усиливаются при нагрузках и стихают после периода покоя, появляются спустя несколько лет после поражения позвоночника. Если поражение сустава сопровождается воспалением его внутренней оболочки, боли возникают при первых движениях после периода покоя.
- Боль при глотании, которая возникает при отложении пигмента в хрящах гортани.
- при отложении кальция в восходящем отделе аорты и створках клапана (возможно также поражение митрального клапана).
- Развитие мочекаменной болезни, которая может осложняться пиелонефритом.
- Калькулезный простатит, который обычно протекает бессимптомно.
Диагностика
Алкаптонурия диагностируется на основании:
- Изучения анамнеза и жалоб пациента. Важное диагностическое значение имеет указание пациента на темный оттенок мочи при ее стоянии на воздухе, а также на появление характерной пигментации.
- Осмотра больного, при котором можно выявить изменение плотности и оттенка ушных раковин и т.д.
- Анализа мочи, при котором используют ферментативную спектрофотометрию и жидкостную хроматографию. Эти методы позволяют определить количество гомогентезиновой и бензохиноуксусной кислот в моче.
- Генетического анализа, который проводится при помощи метода ПЦР. Позволяет выявить мутированный ген.
- Рентгенографии позвоночника, позволяющей выявить кальцификацию межпозвоночных дисков, сужение межпозвонковых щелей и тел позвонков.
- УЗИ и рентгенографии суставов, позволяющих обнаружить сужение суставных щелей, остеосклероз, наличие остеофитов и свободных остеохондральных тел (в большинстве случаев выявляются в области подколенной ямки или под надколенником), оссификацию хрящей и мягких периартикулярных тканей (иногда поражаются и близлежащие сухожилия).
- Артроскопии коленных и тазобедренных суставов, выявляющей характерную пигментацию хряща.
- УЗИ предстательной железы и почек, пиелографии, позволяющих обнаружить наличие камней в почках и простате.
- УЗДГ аорты и ЭхоКГ, помогающих установить состояние сосудов и клапанов сердца.
- Ларингоскопии, позволяющей определить окраску хрящей гортани (при алкаптонурии она может быть темной).
- Исследований полученной при помощи пункции синовиальной жидкости, которые позволяют выявить частицы алкаптона.
Лечение
Лечение направлено на устранение симптомов, поскольку специфической терапии (замещения недостающего фермента) в настоящее время не существует.
Поскольку в большинстве случаев алкаптонурия сопровождается поражением позвоночника и суставов, пациентам могут назначаться:
- Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и др.).
- Стероидные противовоспалительные препараты, обладающие длительным действием. Поскольку частое применение препаратов данной группы влечет серьезные изменения хрящевой ткани, они применяются при сильных болях не более 1-2 инъекции в год (препараты вводятся в сустав или около него).
- Препараты гиалуроновой кислоты, применяющиеся при выраженных изменениях в суставах.
- Хондропротекторы, которые применяются для улучшения питания хряща, приостанавливая его разрушение.
- Миорелаксанты, которые применяются при стойком напряжении мышц и болях в поясничном отделе позвоночника.
- Аскорбиновую кислоту, которая участвует в процессе разложения тирозина, снижая образование откладывающихся в тканях промежуточных продуктов обмена. Назначается в больших дозах (по 5-6 гр. ежедневно).
Выраженная деформация суставов требует протезирования.
При отсутствии острого воспаления в суставах показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.
Если алкаптонурия сопровождается наличием мочекаменной болезни, назначаются спазмолитики.
Содержание статьи
Алкаптонурия - редко встречающееся заболевание. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки. Волков и Бауман в 1891 г. определили химическую формулу вещества, выделяемого с мочой, - гомогентизиновую кислоту.