Ранняя диагностика рака предстательной железы. Иммунотерапия Что собой представляет иммунотерапия рака простаты
Что такое раковый процесс?
Это разрастание раковых клеток, которые иммунная система должна распознавать и уничтожать. В сутки в организме появляется около 80000 раковых клеток - вот это поле деятельности иммунной системы.
Если она знает как те выглядят и распознаёт их все - нет проблем. Организм вовремя очищается от опасных клеток. Но если хоть часть из них не будет распознана иммунитетом, возникает почва для развития рака.
Как проводится профилактика рака? Как донести до иммунных клеток информацию об опасности? Существует ли такое лекарство? - Не существует. Фармакологических препаратов с подобными свойствами попросту нет.
Теперь обратимся к такому вопросу: существует ли возможность у самого организма обнаруживать и обезвреживать раковые клетки? - Да, есть! Тогда почему этого не происходит и некоторые страдают от раковых заболеваний?
Натуральные киллеры - уничтожители раковых клеток
В 1987 году учёными были открыты натуральные киллеры - единственные клетки иммунной системы, которые способны уничтожать раковые клетки и вирус-инфицированные клетки. Только натуральные киллеры компетентны в уничтожении мутировавших, генно-изменившихся, опухолевых клеток собственного организма. Остальные иммунные клетки компетентны в уничтожении чужеродных агентов. Однако натуральные киллеры не обладает иммунной памятью - столкнувшись с изменёнными клетками, они их не узнают без должной информации. Возникает вопрос - откуда они её берут? Исследователи пошли дальше и выяснили, что эта информация приходит из тимуса в виде трансфер факторов - белковых молекул, на которых записана инструкция для натурального киллера.
Если тимус не снабжает натуральных киллеров трансфер факторами в должном количестве и надлежащего содержания получается следующее: единственно компетентные в борьбе против раковых клеток иммунные клетки (натуральные киллеры) оказыватся слепы и бездействуют, опухоль разрастается со всеми вытекающими последствиями.
Можно вырезать очаг опухоли, воздействовать на неё лучом или химиотерапией. Но означает ли это, что та не появится вновь? , опухоль - это лишь следствие. А причина - в неграмотности иммунной системы, отсутствии информации, отсутствии трансфер факторов. Не поработав с причиной, есть риск повторения следствия - рецидивов рака. Но этого можно и нужно избежать.
Профилактика рака - иммунопрофилактика
Есть клинически подтверждённые результаты. Активность натуральных киллеров может быть повышена и при упорной профилактике опасность рака может полностью отступить.
Онколог понимает, что лучше провести иммунопрофилактику, чтобы иммунные клетки могли заранее распознавать и уничтожать раковые клетки, чтобы избежать возникновения опухоли. Но до сих пор он этого делать не мог - просто нечем было.
После того, как онколог провёл раковому больному химио- или лучевую терапию иммунопатология ещё больше углубилась, т.е. уровень работоспособности иммунной системы опустился ещё ниже. И нужно провести иммунореабилитацию, потому, что велика вероятность рецидива. Но, опять же, нечем было проводить.
Так вот, сейчас ситуация изменилась - профилактику рака и иммунореабилитацию есть чем проводить! О чём хорошо сказано в
Иммунная система играет важную роль в поддержании гомеостаза при развитии злокачественных новообразований. Возникновение опухолевоспецифических и опухолевоассоциированных антигенов и способность организма реагировать на выработку этих чужеродных субстанций иммунологическими реакциями составляют основу иммунологического «надзора» или контроля. В связи с разработанной гипотезой противоопухолевой иммунной защиты организма и расширением представлений об иммунологических процессах в последние годы повысился интерес к иммунной терапии злокачественных новообразований. Длительно существовали противоречивые сведения о связях предстательной железы с иммунной системой. Это в значительной степени объяснялось представлением, что лишена лимфатических сосудов и в связи с этим представляет собой «иммунологически привилегированный орган». Отсутствием иммунного контроля за происходящими в предстательной железе процессами объясняли высокую частоту латентно протекающего рака предстательной железы. В 80-х годах текущего столетия работами R. Ablin доказана роль иммунной системы в патогенезе рака предстательной железы. В семенной жидкости выявлен иммуносупрессивный фактор, который при воздействии на ткань предстательной железы стимулирует злокачественный рост и определяет высокую частоту рака предстательной железы. К этому же времени появились убедительные данные о существовании в предстательной железе функционирующей системы лимфатических сосудов. Иммунологические свойства предстательной железы подтверждаются характером развивающихся в ней воспалительных процессов, в патогенезе которых играют роль антитела спермы, которая, просачиваясь в паренхиму железы, вызывает лимфоцитарную инфильтрацию ткани.
Ярким примером иммунологической гиперчувствительности предстательной железы к токсическим веществам, попадающим в экстравазат простатической жидкости, является развитие гранулематозного простатита.
В развитии рака предстательной железы участвуют клеточные и гуморальные механизмы иммунитета. Оценка состояния различных звеньев иммунного механизма у больных раком предстательной железы основывается на проведении широкого спектра иммунологических исследований. Клеточный иммунитет у больных раком предстательной железы оценивается на основании определения абсолютного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, определения Т-розеткообразующих клеток, реакции гиперчувствительности замедленного типа. Для проведения последнего теста широко применяют внутрикожные пробы с введением туберкулина, динитрохлорбензола или фитогемагглютинина, которые при взаимодействии с протеинами рогового слоя кожи индуцируют кожно-аллергическую реакцию спустя 48 - 72 ч. Если индурация кожи охватывает поле, равное половине площади аппликации динитрохлорбензола, то реакция считается положительной. Оценка этой реакции у больных раком предстательной железы свидетельствует о значительной частоте ее депрессии, особенно при распространенном опухолевом процессе.
Гуморальные факторы иммунного механизма рака предстательной железы определяются содержанием в крови иммуноглобулинов (А, М, G), комплемента С"З. Анализ изменений содержания иммуноглобулинов в плазме крови используется для оценки иммунной реактивности организма лишь в сочетании с другими показателями иммунного состояния. Для оценки противоопухолевого клеточного иммунитета у больных раком предстательной железы используют высокоспецифичный тест угнетения прилипания лейкоцитов (LAI-тест). Лейкоциты, полученные из крови больных раком предстательной железы, после инкубации in vitro с экстрактами опухолевой ткани предстательной железы утрачивают свою адгезивную способность из-за связывания с опухолевыми антигенами. С помощью этого теста удалось показать, что у многих больных раком предстательной железы отсутствует или слабо выражена антиопухолевая иммунная реактивность.
Механизм противоопухолевой защиты тесно связан с функцией эффекторных клеток лимфоидного типа, называемых киллерами. Они обладают сильным противоопухолевым эффектом. Активация киллеров приводит к снижению опухолевого роста и частоты метастазов. Стимуляция этих клеток может предотвратить гематогенное или лимфогенное распространение опухолевых эмболов из первичной опухоли и очагов метастазов.
Целесообразность иммунологических исследований у больных раком предстательной железы определяется возможностью проведения иммунокорригирующей терапии. Показания к иммунотерапии определяются результатами иммунологических исследований. Определение иммунной «стадии» рака предстательной железы основывается на анализе широкого спектра показателей неспецифической и специфической (противоопухолевой) иммунокомпетентности, что позволяет решать вопрос о лечебной тактике. Наибольшее распространение в иммунотерапии рака предстательной железы получили БЦЖ и криохирургия. Клинический опыт использования трансуретральной криохирургии в лечении диссеминированной формы рака предстательной железы с обструкцией в области шеечно-уретрального сегмента показал, что наряду с восстановлением пассажа мочи при этом наблюдаются регресс метастазов в легких и костях, уменьшение болевого синдрома. Повышение содержания γ-глобулинов у больных раком предстательной железы после криодеструкции опухоли служит показателем усиления иммунологической реакции организма с активацией факторов, блокирующих рост рака и цитотоксических антител. Криодеструкция в зависимости от состояния иммунокомпетентности в организме больного раком предстательной железы может давать различный характер иммунной реакции, направленной на стимуляцию или подавление роста опухоли. В связи с этим возникает необходимость в использовании модуляторов иммунологической реактивности для усиления иммунных реакций, направленных на подавление роста опухоли. Рациональным является дополнительное лечение БЦЖ при криодеструкции ткани рака предстательной железы.
Вакцинация БЦЖ относится к неспецифическому методу иммунотерапии рака предстательной железы, который дополняет эндокрино-, химио- и лучевую терапию. Вакцину БЦЖ вводят внутрикожно в область наружной поверхности плеча каждые 4 мес. Рационально также введение вакцины внутрикожно в область внутренней поверхности средней трети бедра, чем достигается стимуляция регионарных для предстательной железы лимфатических узлов малого таза, которые активно участвуют в механизме противоопухолевой защиты. Попытки интрапростатического введения БЦЖ чреваты опасностью развития простато-прямокишечных свищей и некроза ткани предстательной железы. Адъювантная иммунотерапия вакциной БЦЖ значительно увеличивает продолжительность жизни больных диссеминированным раком предстательной железы, уменьшает частоту интеркуррентных инфекций и осложнений, связанных с гормональной терапией, и повышает чувствительность опухоли к ней.
В последние годы указывается на перспективность применения интерферона как антиметастатического средства в комплексной терапии злокачественных новообразований. Человеческий интерферон - это группа секреторных гликопротеинов, продуцируемых клетками организма человека после соответствующей стимуляции. Интерферон обладает сильной биологической активностью, включающей не только антивирусные, но и антипролиферативные и иммунорегулирующие свойства, что ценно для лечения онкологических больных. Классификация и номенклатура интерферонов основываются на свойствах их антигенности, клеточной природе и химической структуре. Интерферон а («лейкоцитарный интерферон») продуцируется В-лимфоцита-ми, лимфобластами, лимфоцитами и макрофагами в ответ на воздействие вирусов, инородных тел, В-митогенов. Интерферон Р («фибробластический интерферон») образуется при стимуляции фибробластов или эпителиальных клеток естественной или синтетической РНК. Интерферон у («иммунный интерферон») вырабатывается Т-лимфоцитами путем сенситизации Т-митогенов или чужеродных антигенов. Интерферон обладает свойством модуляции иммунных реакций, угнетает клеточную пролиферацию нормальных и злокачественных клеток и изменяет клеточную макромолекулярную реактивность. Активность интерферона включает увеличение фагоцитоза макрофагов и активацию киллеров. Установлены фармакокинетика и фармакологические свойства интерферона, его безопасность при внутривенном или внутримышечном введении 3 раза в неделю в дозах 10 - 30 млн ME естественного интерферона а или Р. Побочный эффект интерферона зависит от дозы (лихорадка, озноб, головная боль, утомляемость, потеря аппетита, лейкопения, транзиторное повышение аминотрансфераз в крови). Побочное действие препарата не угрожает жизни больного и быстро исчезает после прекращения лечения интерфероном. Интерферон быстро выделяется из крови, и его катаболизм происходит в печени и почках; он разрушается в лизосомах клеток почечных канальцев после реабсорбции из клубочкового фильтрата и, таким образом, не экскретируется с мочой. К настоящему времени накоплен клинический опыт применения интерферона а в лечении рака молочной железы, рака почки, миеломы, папиллярных опухолей мочевого пузыря. Наряду с этим предприняты исследования о возможности использования интерферона (3 в лечении метастатического рака предстательной железы . Лечению подвергались 16 больных диссеминированным раком предстательной железы с развившейся гормональной резистентностью опухоли после предшествующей эстрогенотерапии. Схема лечения включала внутривенное введение интерферона в дозе 6 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 нед. Лихорадка и озноб отмечались у 10 из 16 больных, умеренная лейкопения - у 4 больных. Стабилизация заболевания в течение 6,3 мес наблюдалась у 3 больных, а прогрессия заболевания - у 13 из 16 больных. Монотерапия интерфероном диссеминированного рака предстательной железы, по-видимому, недостаточно эффективна. Интерферон проявляет более благоприятный эффект при лечении рака предстательной железы, когда он используется в качестве адъювантной терапии с химиопрепаратами или лучевой терапией. Клиническая эффективность повышается, когда он используется с препаратами, нарушающими цикличность клеточной активности, что увеличивает популяцию опухолевых клеток, находящихся в состоянии покоя. Интерферон и химиопрепараты проявляют синергизм в их влиянии на различные внутриклеточные медиаторы. Лучевое поражение злокачественной опухоли значительно увеличивается под влиянием интерферона. Эффективность интерферона при его использовании при раке предстательной железы требует дальнейшего исследования.
Рак не возникает внезапно. Продромальный период длится десятилетиями. По данным Международного противоракового союза (1982), фаза индукции рака продолжается 15 - 20 лет, фаза in situ - 5 - 10 лет, фаза инвазии - 1 - 5 лет, фаза диссеминации - 1 - 5 лет. Считается, что в фазе in situ возможны обратные изменения. Evans (1986) приводит доказательства существования иммунного противоопухолевого ответа in situ, рассматривает значение опухолеассоциированных лейкоцитов и макрофагов, обсуждает пути активации иммунной цепи in situ с помощью адоптивной иммунотерапии. Следовательно, в течение срока, предшествующего фазе инвазии, можно сделать многое, чтобы прекратить (или хотя бы замедлить) развитие опухоли в организме: оценить иммунный статус, выявить иммунологическую дисфункцию, постараться устранить последнюю и таким образом заложить основу для профилактики злокачественного новообразования. В начале 80-х годов, когда на стыке генетики, биохимии, вирусологии, молекулярной биологии и онкологии родилось новое научное направление - молекулярная онкология, началось изучение онкогенов, суммировавших все известное ранее о химических и физических канцерогенах, а также онковирусах как индукторах патологических изменений в геномах клетки, подвергающейся раковой трансформации. Исследование онкогенов приближает нас не только к пониманию причин возникновения, но и к разработке способов лечения и профилактики рака. Изучаются этиологические механизмы опухолевого роста как результата изменения генетического кода клетки вследствие многокомпонентных воздействий факторов внешней и внутренней среды организма на ее геном. Появилась возможность разработки практических мер по устранению (ослаблению) раздражающих влияний на генетический аппарат отдельных клеток, уменьшению мутационного риска в целом, изменению патогенетических процессов злокачественного перерождения в нужном организму-хозяину направлении.
Этапы профилактики рака
стадия повреждения генетического (эпигенетического) аппарата клетки;
стадия изменения клеточного фенотипа, этап клинических проявлений;
стадия формирования предопухолевых состояний;
прогрессия опухоли.
Все программы профилактики рака, как бы сложны они ни были, объединяются в два главные направления:
защита внешней и внутренней среды организма от канцерогенных воздействий;
стимулирование его сопротивляемости, способности противостоять опухолевому процессу.
В онкоцентрах ряда стран накоплен опыт обследования больных в группах риска той или иной локализации рака. Разработаны программы комплексного клинического и лабораторного обследования таких больных. Например, у лиц с полипозом кишечника, которые находятся под наблюдением в группе риска рака толстой кишки, помимо нарушения регуляции размножения некоторых клеток эпителия толстой кишки, в крови найдены аномальные белки, выявлены изменения иммунного статуса. Установлено, что эти изменения опережают появление опухолей и служат сигналом тревоги.
Иммунотерапия
Иммунная система стремится уничтожить опухоль. Однако она в силу ряда причин часто не в состоянии это сделать. Иммунотерапия помогает иммунной системе бороться с опухолью, заставляя её атаковать опухоль эффективнее или делая опухоль более чувствительной. Вакцина Вильяма Коли, а также вариант данной вакцины - пицибанил, являются эффективными при лечении некоторых форм новообразований благодаря стимулированию активности натуральных киллеров и выработке ряда цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-12. Одним из очевидных способов иммунотерапии злокачественного роста основан на принципе специфической стимуляции иммунной системы. В эксперименте иммунизация животных убитыми опухолевыми клетками создает специфическую защиту от живых трансплантируемых клеток. Одной из характеристик злокачественно трансформированных клеток является появление у них новых, неизвестных для нормальных клеток антигенных особенностей. Антигенная модифекация происходит за счет индуцируемых или спонтанных мутаций генов клеток. Опухолевые антигены инициируют развитием противоопухолевого иммунитета, однако сила иммунного ответа к опухолям часто незначительно из-за недостаточной иммуногенности опухолевых антигенов либо в силу продукции злокачественного изменениями клетками супрессорных факторов. Задача онкологов сводится к разработке приемов повышения иммунной реактивности пораженного организма.Один из наиболее эффективных подходов к иммунотерапии опухолей состоит в использовании молекулярно-генетических приемов управления противоопухолевым иммунитетом.
10-занятие
1.Тема: Патогенез, лабораторная диагностика и клинические проявления атопической аллергии. Патогенез анафилактического шока.
2. Цель занятия: объяснить актуальность аллергических заболеваний, современный взгляд на факторы их развития и этиологию, дать знания о механизмах развития, патогенезе анафилактического шока, научить поставить правльный диагноз и оценить лабораторные методы исследования.
Заболеваемость раком довольно высока, однако почему большинство людей все же проживают свой век без онкологии? Одни скажут, что влияет среда, экологическая обстановка, другие факторы, и они будут отчасти правы. Однако далеко не все заболевают, живущие в примерно одинаковых условиях. Другие ответят, что влияет наследственность. И это лишь отчасти верно. Мутантные раковые гены наследуются в среднем в 5% случаев рака (от 1 максимум до 10%).
Что собой представляет иммунотерапия рака простаты?
Наукой установлено, что ежедневно в организме образуются тысячи клеток, способных дать начало раковой опухоли. Но все они разрушаются клетками иммунной системы, и лишь когда она ослаблена и не выполняет сполна своих функций, начинается атипичный рост клеток. Эта теория распространяется на все виды опухолей, в том числе и . Установлено, что у мужчин, ведущих здоровый образ жизни и имеющих крепкий иммунитет, рак простаты развивается в 3 раза реже. Поэтому и в лечении рака современная онкология активно применяет препараты, повышающие общий и противораковый иммунитет.
Согласно статистики, иммунотерапия рака простаты повышает эффективность комплексного лечения на 30-60%. Она доступна в зарубежных и современных отечественных клиниках.
Какие возможности и преимущества имеет иммунотерапия рака простаты?
Учеными установлено, что основную роль в формировании противоракового иммунитета играют Т-клетки лимфатической системы, способные распознавать атипичные клетки и «специализироваться» против каждого их вида. Когда их в организме вырабатывается недостаточно, разработаны технологии их получения в организме (in vivo) и в лабораторных условиях (in vitro), путем активации выработки ослабленными антигенами опухоли или ее метастазов. В результате получен ряд препаратов – вакцин, применяемых как для профилактики, так и для лечения рака простаты.
Иммунотерапия рака подразделяется на 2 вида:
- активную иммунотерапию;
- пассивную иммунотерапию.
Активная иммунотерапия
заключается в воздействии опухолевого антигена на иммунную систему организма и в ответной выработке ею противораковых Т-клеток. Такие препараты называются вакцинами, применяются для профилактики и лечения.
Пассивная иммунотерапия – это получение подобных клеток из крови в лабораторных условиях – в пробирке. Уже готовые иммунные тела вводятся пациенту при раке для его лечения.
Иммунотерапия применяется в комплексе с другими методами – операцией, радиотерапией, химиотерапией. Особенностью этого метода является способность Т-лимфоцитов при введении в организм отыскивать раковые клетки, что очень важно при наличии метастазов, которые не всегда удается обнаружить и воздействовать на них другими методами.
Важным преимуществом иммунотерапии рака простаты является безопасность метода. Если химиопрепараты и в известной степени воздействуют и на здоровые ткани, то противораковые клетки воздействуют целенаправленно, не повреждая здоровых клеток.
Какие препараты используют для иммунотерапии рака простаты?
Все современные иммунные препараты, применяемые в лечении рака простаты, подразделяются на 2 основные группы:
- лечебные (терапевтические) вакцины;
- иммуномодуляторы.
Лечебные вакцины
Это – биопрепараты для создания активного противоракового иммунитета в организме путем введения антигена, полученного из опухоли.
Вакцина Провенге (Provenge) созданная в 2010 г. Фармацевтической компанией Dendreon Corporation (США), за несколько лет хорошо себя зарекомендовала в урологической онкологической практике. Согласно анализа клинических результатов, она существенно повышает эффективность лечения и увеличивает выживаемость пациентов даже с метастатическими формами рака на 5-7 месяцев. Вакцина запатентована в ряде цивилизованных стран и является объектом постоянного совершенствования, улучшения.
Вакцина РЕСАН, разработанная и производимая в Беларуси, содержит более 40 разновидностей имитаторов опухолевых антигенов, способствует стимуляции иммунного ответа при лечении различных видов рака, в том числе и рака простаты. Уже спустя 1,5-2 месяца отмечается уменьшение опухоли, снижение до нормы уровня ПСА.
Вакцина GVAX компании Aduro Biotech (США) изготовлена на базе перепрограммированных клеток рака, заставляющих иммунную систему вырабатывать антитела. Доказала эффективность в комбинации с антиандрогенной терапией.
Иммуномодуляторы
Представителем этой группы является препарат Ипилимумаб (Ipiliumumab), который также производится в США и применяется с 2011 г. Механизм его действия состоит в стимуляции иммунного ответа, а именно цитотоксичных Т-лимфоцитов. И хотя препарат изначально рекомендован для лечения меланомы, сегодня он успешно проходит клинические испытания в лечении распространенного и гормонорезистентного рака простаты.
Иммунотерапия рака простаты в России
В мире онкологии ведется постоянный поиск новых эффективных и в то же время не токсичных средств лечения рака простаты и других органов. Особое место занимают инновационные 
технологии на основе особых видов дезактивированных вирусов, которые играют векторную роль, направляя иммунный ответ на раковые клетки. Сегодня все эти способы проведения иммунотерапии успешно используются в частных онкологических центрах России.
Представителями таких вакцин, уже успешно применяемых при лечении рака простаты, являются Проствак (Prostvac-VF), выпускаемая компанией Bavarian Nordic(Дания) и ПростАтак (ProstAtac). Установлено, что эти вакцины значительно увеличивают продолжительность жизни больных раком простаты.
Иммунные противораковые препараты (вакцины) вошли в десятку крупнейших открытий в онкологии последних лет, они являются настоящим прорывом в лечении различных видов рака, и сегодня уже доступны в современных онкологических центрах Москвы.
Лечение рака простаты иммунотерапией в центре ЕМС
Стоимость иммунотерапии рака простаты в Москве
Стоимость проведения иммунотерапии рака простаты зависит от сроков проведения лечения, цены на вакцину или иммуномодуляр, установленной производителем, дозировки препаратов, а также от необходимости использования дополнительных методов лечения.
Клиника ЕМС располагает лучшими препаратами для иммунотерапии, одобренными международными организациями и активно используемыми в ведущих мировых клиниках.
Заполните форму контакта на этом сайте, получите срочную бесплатную консультацию врача и определитесь с возможностью лечения иммунотерапией .
Для цитирования:
Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д., Фастовец С.В., Кравцов И.Б. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. №8. С. 476-479
Статья посвящена современной стратегии лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы
Для цитирования. Павлов А.Ю., Гафанов Р.А., Цыбульский А.Д. и др. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы // РМЖ. 2016. No 8. С. 476–479.
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее часто встречаемой форм злокачественных новообразований у мужчин. В структуре всех онкологических заболеваний РПЖ составляет 15%. В 2012 г. всего в мире было диагностировано примерно 1 111 200 новых случаев заболевания . Начиная с 1990-х годов широкое использование простатического специфического антигена (ПСА) оказало значительное влияние как на показатели заболеваемости, так и на раннюю диагностику РПЖ. В большинстве случаев лечение локализованных форм РПЖ характеризуется благоприятными показателями 10-летней выживаемости. Тем не менее у некоторых больных выявляются распространенные или метастатические формы заболевания на момент постановки диагноза или после проведения начальной терапии, что требует системного лечения, включая химиотерапию. Согласно наблюдениям, за период с 2004 по 2010 г. у 81% больных РПЖ в США были диагностированы локализованные или местно-распространенные формы заболевания, и только у 12 и 4% пациентов были выявлены соответственно регионарные и отдаленные метастазы . Достижения в области клинических исследований привели к разработке нескольких стратегий ведения больных РПЖ. Целью данного обзора является обобщение текущих стандартов медицинской помощи при гормоно-чувствительных и кастрационно-резистентных формах рака предстательной железы (КРРПЖ) в свете появившихся новых лекарственных методов лечения.
В отличие от многих других злокачественных опухолей неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не является утвержденным стандартом в лечении РПЖ. В течение последних двух десятилетий в качестве системной химиотерапии при метастатическом КРРПЖ (мКРРПЖ) были утверждены препараты таксанового ряда: доцетаксел и кабазитаксел. В 2015 г. в итоге систематического анализа данных всех имеющихся клинических исследований и публикаций на конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU) в Мадриде были опубликованы рекомендации для ведения пациентов с мКРРПЖ . Основным препаратом для использования в качестве первой и второй линий лечения мКРРПЖ является доцетаксел. Американская ассоциация урологии (AUA) также рекомендует химиотерапевтическое лечение на основе доцетаксела, но, главным образом, в терапии симптоматического мКРРПЖ . Митоксантрон же был рекомендован больным мКРРПЖ с удовлетворительным соматическим статусом, а также тем, кто по каким-либо причинам не имеет возможности получать доцетаксел. Химиотерапия, включающая митоксантрон, улучшает качество жизни больных, но не увеличивает показатели выживаемости.
Кастрационная терапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией обеспечивает значительный и устойчивый положительный клинический эффект у мужчин с локализованным и местно-распространенным РПЖ. У большинства же пациентов с метастатическим заболеванием, которые получают длительную андроген-депривационную терапию (АДТ), со временем развивается резистентность к гормональной терапии, как это происходит при большинстве гормонозависимых злокачественных опухолей. На сегодняшний день только два исследования оценили использование химиотерапии в качестве медикаментозной опции к дистанционной лучевой терапии. Однако в настоящее время практика показывает, что эта терапевтическая стратегия генерирует только неубедительные результаты в плане клинических исходов и дополнительной токсичности. В исследовании GETUG 12 было рандомизировано 413 пациентов с местно-распространенными формами РПЖ. Проводилась дистанционная лучевая терапия в сочетании с неоадъювантной АДТ и доцетакселом, эстрамустином и преднизоном или только гормоно-лучевая терапия . В исследовании не отмечалось статистически достоверной разницы в общей выживаемости (ОВ) при медиане наблюдения 7,6 года. В клиническом исследовании RTOG 99-02 оценили дополнительное преимущество комбинации паклитаксела, этопозида и эстрамустина в сочетании с долгосрочной гормональной и дистанционной лучевой терапией в сравнении с АДТ и лучевой терапией у 397 больных с высоким риском прогрессирования РПЖ. Исследование было прекращено досрочно из-за высокой частоты нежелательных явлений в виде тромбоэмболических осложнений, а также проявлений гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Таким образом, в настоящее время при неметастатической форме РПЖ химиотерапия не применяется и должна рассматриваться только в рамках клинических исследований .
Химиотерапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ)
У небольшого количества пациентов, даже при полноценном лечении, болезнь может прогрессировать вплоть до наступления мРПЖ. У больных с первично-диагностированным мРПЖ, как правило, болезнь является гормоночувствительной, и в лечении в качестве первой линии используется АДТ . Тем не менее при больших объемах метастатического поражения дополнительное применение цитостатических препаратов таксанового ряда в сочетании с преднизолоном увеличивает показатели ОВ. В исследовании CHAARTED было рандомизировано 790 мужчин с лечебно-наивным, гормоночувствительным мРПЖ, из которых 65% имели большой объем метастатического поражения . Одна группа больных получала комбинированную терапию: гормональными аналогами лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с химиотерапией доцетакселом (6 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. После 29 мес. наблюдения первые результаты показали значительное преимущество комбинированной терапии над кастрационной терапией относительно ОВ (медиана: 57,6 против 44,0 мес.; отношение рисков (ОР): 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,47–0,80). Ожидаются отдаленные итоги исследования, которые позволят более полноценно интерпретировать полученные на данном этапе результаты. Исследование III фазы GETUG 15 пыталось решить тот же вопрос, что и исследование CHAARTED. В общей сложности были рандомизированы 375 пациентов с кастрационно-чувствительным мРПЖ. В качестве терапии одна группа получала комбинированное лечение в объеме кастрационной терапии в сочетании с химиотерапией доцетакселом (9 циклов доцетаксела 75 мг/м2 1 раз в 3 нед.). Вторая группа получала только АДТ. Разница между медианами ОВ в группах была статистически недостоверна (60,9 против 46,5 мес. соответственно; ОР: 0,9; 95% ДИ: 0,7–1,2) при продолжительности наблюдения 82,9 мес. . В ходе дальнейшего наблюдения не выявлено достоверной разницы в ОВ в исследуемых группах больных (39,0 против 35,1 мес.; (ОР): 0,8; 95% ДИ: 0,6–1,2). Эти расхождения между двумя исследованиями можно частично объяснить различиями в обработке полученного материала. Но по-прежнему неясно, будет ли доцетаксел в последующем использоваться в системной терапии в подгруппе больных с кастрационно-чувствительным мРПЖ. Дальнейшие клинические данные из приведенных выше исследований, возможно, прольют свет на роль и место химио-гормональной терапии в лечении групп больных с неблагоприятным прогнозом мРПЖ.
Лечение метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
За последнее десятилетие были разработаны препараты с различными механизмами действия для лечения больных мКРРПЖ: абиратерона ацетат, энзалутамид, радий-223 и вакцина (сипулейцел-Т). Все вышеприведенные подходы, кроме сипулейцела-Т, показали улучшенные результаты в виде радиологического ответа со стороны костных метастазов. Все новые лекарственные агенты, в том числе сипулейцел-Т, показали достоверное увеличение ОВ и слабую связь между костными метастазами и выживаемостью. Тем не менее не получено никаких доказательств превосходства одного лечебного средства над другими. Кроме того, критерии включения пациентов в исследования отличались. Выбор терапии для мКРРПЖ четко не определен и зависит от степени распространенности метастатического заболевания, а именно количества метастазов, особенно висцеральных, симптомов, локализации опухолевых очагов и скорости прогрессирования заболевания, а также от профиля токсичности каждого препарата по отношению к побочным эффектам и степени выраженности сопутствующей патологии. Абиратерона ацетат и энзалутамид были оценены в лечении групп больных, ранее не получавших химиотерапию и получавших химиотерапию доцетакселом. Оба препарата продемонстрировали активность в обоих клинических случаях . Терапия радием-223 использовалась для пациентов с обширным метастатическим поражением костей скелета с выраженной клинической симптоматикой без висцеральных метастазов .
Доцетаксел в химиотерапии метастатического кастрационно-наивного РПЖ
В химиотерапии мКРРПЖ первоначально использовалось лечение митоксантроном. В двух рандомизированных исследованиях, с использованием в схеме лечения митоксантрона, полученные результаты показали преимущество данной терапии над симптоматическим лечением мКРРПЖ . В настоящее время роль митоксантрона является минимальной, если вообще присутствует. Доцетаксел (75 мг/м2 1 раз в 3 нед.) в сочетании с приемом преднизолона (5 мг 2 раза в сутки) в настоящее время считается «золотым стандартом» в терапии мКРРПЖ, требующего химиотерапевтического лечения . Эти данные были получены в результате проведения рандомизированного клинического исследования TAX 327, в котором принимали участие 1006 больных мКРРПЖ. Использовались 2 схемы с доцетакселом: 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 30 мг/м2 еженедельно, 3-я группа больных получала митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 нед. . Во всех группах также использовалась сопутствующая терапия преднизолоном. При анализе ОВ в широком диапазоне пациентов терапия доцетакселом показала более успешные результаты в сравнении с терапией митоксантроном (19,2, и 16,3 мес. соответственно). ПСА-ответ был лучше в группе доцетаксела . Однако в этом исследовании при 3-недельном режиме введения доцетаксела отмечалась более высокая частота нейтропении III и IV степени. Пациентам, которые плохо переносят доцетаксел в режиме 75 мг/м2 каждые 3 нед., можно вводить его чаще, что наглядно показало рандомизированное исследование III фазы (NCT00255606), которое включало 361 пациентa с мКРРПЖ . В данном исследовании пациенты получали лечение в 2-х вариантах: доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 50 мг/м2 каждые 2 нед.
Ввиду низкой токсичности доцетаксела значительно реже развивались нейтропения III–IV степени и связанные с ней инфекционные осложнения, что давало возможность продлить лечение больных, не подвергая их перегрузкам. Вместе с тем этот вариант лечения не является стандартом. Также изучены возможности использования доцетаксела у пожилых людей либо в качестве стандартного режима при ECOG ≤1 или адаптированного режима при ECOG ≥2. У 175 пациентов в возрасте 75 лет и старше доцетаксел продемонстрировал дополнительные преимущества в ОВ до 15 мес. и средней выживаемости без прогрессирования до 7,4 мес . Тем не менее недавние рекомендации Международного общества гериатрической онкологии подчеркнули необходимость индивидуального подбора терапии для каждого пациента, учитывая его состояние здоровья . В исследовании III фазы SWOG 99-16 были изучены результаты терапии по 2-м схемам: митоксантроном в сочетании с глюкокортикостероидами и доцетакселом в сочетании с эстрамустином. Вторая схема лечения показала увеличение медианы ОВ на 2 мес. (15,6 и 17,5 мес. соответственно, р=0,02) . Тем не менее сочетание доцетаксела с эстрамустином оказалось весьма токсичным, вследствие чего данная схема больше не используется в лечении мКРРПЖ. В ряде клинических исследований оценивались другие агенты в сочетании с доцетакселом и преднизоном, например дазатиниб , бевацизумаб и афлиберцепт , но все эти комбинации не показали клинической эффективности. Относительно двух доступных на сегодняшний день таксанов клиническое испытание III фазы в настоящее время продолжается (исследование FIRSTANA, NCT01308567). Целью этого исследования является оценка и сравнение эффективности доцетаксела и 2-х разных дозировок кабазитаксела в качестве первой линии терапии у пациентов с мКРРПЖ . В химиотерапии второй линии для лечения мКРРПЖ ЕАU не предлагает окончательной стратегии, но подчеркивает, что кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид и радий-223 могут быть эффективными в условиях прогрессии на фоне или после использования доцетаксела. Доцетаксел также может быть назначен повторно во второй линии химиотерапии мКРРПЖ после первой линии терапии доцетакселом у пациентов с рецидивным течением заболевания, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после ее отмены. Но возникает вопрос, может ли доцетаксел на сегодня занимать это место – при наличии новых тенденций в лечении мКРРПЖ .
Кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии мКРРПЖ
Кабазитаксел – новый препарат таксанового ряда, который продемонстрировал важное клиническое противоопухолевое действие после прогрессии на фоне терапии доцетакселом. Как следствие, кабазитаксел утвержден в качестве второй линии терапии у больных мКРРПЖ, требующих продолжения химиотерапии в сочетании с преднизолоном . Текущие рекомендации ЕАU и Американского общества клинической онкологии выделили кабазитаксел в качестве второй линии химиотерапии у больных мКРРПЖ, в случае прогрессирования заболевания на фоне доцетаксела, с удовлетворительным соматическим статусом . В исследовании TROPIC была изучена стратегия лечения, в которой сравнивали эффективность терапии митоксантроном+преднизон со схемой кабазитаксел+преднизон у 755 мужчин с мКРРПЖ, прогрессирующим на фоне терапии доцетакселом. ОВ была достоверно выше в группе больных, принимавших кабазитаксел (медиана выживаемости: 15,1 и 12,7 мес. соответственно). Однако кабазитаксел показал высокую токсичность: у 82% больных отмечались нежелательные явления в виде нейтропении III степени и выше и у 47% – диарея вплоть до III степени. Эти побочные эффекты могут быть успешно управляемы и даже предотвращены, если пациент находится в окружении опытной врачебной команды . Продолжающаяся III фаза клинических исследований (PROSELICA, NCT01308580), безусловно, предоставит дополнительные данные по эффективности, вариантам дозирования и безопасности использования кабазитаксела в сочетании с преднизолоном у больных мКРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом . Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование оценивает возможности различных схем с применением кабазитаксела. Исследуется эффективность и безопасность препарата в дозах 20 и 25 мг/м2² в сочетании с преднизолоном 10 мг в сутки.
Гормональная терапия новыми препаратами
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках. Абиратерон используется в сочетании с ежедневным приемом преднизолона 10 мг в сутки. Он продемонстрировал значительные преимущества в ОВ в ключевых исследованиях III фазы у больных мКРРПЖ . У 1195 больных мКРРПЖ, получавших доцетаксел, абиратерон в сочетании с преднизоном значительно улучшал ОВ, в сравнении с плацебо+преднизон (медиана: 15,8 против 11,2 мес.; ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,64–0,86), а также увеличивал время до прогрессирования по ПСА и радиологической прогрессии . Сопоставимые результаты были получены в исследовании III фазы у 1088 хемо-наивных пациентов, которые были рандомизированы и получали абиратерон плюс преднизон или плацебо плюс преднизон . При медиане наблюдения 49,2 мес. абиратерона ацетат продемонстрировал значительное увеличение ОВ (медиана: 34,7 против 30,3 мес.; ОР: 0,81; 95% ДИ: 0,70–0,93).
Энзалутамид является антагонистом рецептора андрогена и обладает максимальной аффинностью к андрогеновым рецепторам. Его сродство к рецептору андрогенов в несколько раз выше по сравнению с ранее доступными препаратами. Энзалутамид обладает тройным механизмом действия: блокирует связывание лигандсвязывающего домена андрогенового рецептора с активной формой тестостерона, тормозит транслокацию гормон-рецепторного комплекса из цитоплазмы в ядро клетки и препятствует транскрипционной активности этого комплекса в ядре опухолевой клетки. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AFFIRM 1199 пациентов, получавших доцетаксел, были рандомизированы для получения энзалутамида . Медиана наблюдения составила 18,4 мес., были отмечены увеличение ОВ в группах энзалутамида в сравнении с плацебо (17,3 и 13,6 мес. соответственно), лучший радиологический ответ и положительная динамика по уровню ПСА. В исследовании III фазы (PREVAIL) оценили эффективность и безопасность энзалутамида у 1717 хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ. Медиана ОВ была значительно выше в группе больных, принимавших энзалутамид, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В связи с полученными данными, ЕМЕА в октябре 2014 г. расширила показания для применения энзалутамида у хемо-наивных пациентов с мКРРПЖ . Обновленные результаты были представлены на конгрессе EAU 2015 г. Общие результаты исследований показали увеличение ОВ (ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,67–0,88; р=0,0002) в группах больных, получавших энзалутамид (35,3 мес. ) по сравнению с плацебо (31,3 мес. ).
Другие химиотерапевтические стратегии за пределами первой и второй линии
Так как отсутствуют результаты исследований III фазы, на сегодняшний день нет второй линии для пациентов с прогрессирующим заболеванием на фоне терапии кабазитакселом, и методов лечения после неэффективности на фоне препаратов таксанового ряда. Стратегией лечения третьей линии для таких пациентов может стать терапия с применением платиносодержащих препаратов, таких как карбоплатин, в сочетании с доцетакселом (Ross RW et al., 2008) или паклитакселом . Во II фазе клинических исследований обе схемы дали, хотя скромные, но дополнительные преимущества: медиана OВ составила 12,4 и 9,9 мес. соответственно. В трех исследованиях II фазы также оценивали терапию оксалиплатином у больных с мКРРПЖ в комбинации с 5-фторурацилом , капецитабином и пеметрекседом . Медиана ОВ составила 11,4, 5,5 и 11,9 мес. соответственно, показатели токсичности – невысокие. Цисплатин также оценивали в комбинации с преднизолоном у 25 мужчин, у которых была отмечена прогрессия заболевания на фоне доцетаксела. У 23% пациентов с измеримыми метастатическими очагами был получен частичный ответ (медиана выживаемости без прогрессирования заболевания: 6 мес.; OВ: 55 нед.) .
Новые агенты в текущих клинических исследованиях
Новые негормональные методы лечения, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают новые виды иммунотерапии, например зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием противоопухолевой вакцины сипулейцел-Т . Проствак – это вакцина, в которой используют специальные виды вирусов в качестве векторов доставки антигена ПСА с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген ПСА, направляющий работу иммунной системы на атаку раковых клеток . Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом – иммуноглобулином G4 (IgG4), который блокирует взаимодействие между клеточными рецепторами PD-1, PD-L1 и PD-L2, ингибируя пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов . Малые молекулы ингибиторов, такие как кустирсен , который представляет собой сложный фрагмент ДНК, блокирующий рецепторы раковых клеток и тем самым понижающий их сопротивляемость к антираковым препаратам, также исследуется для того, чтобы расширить терапевтический арсенал в лечении больных мКРРПЖ.
Заключение
В отличие от многих других злокачественных опухолей мКРРПЖ приковывает к себе особое внимание исследователей по всему миру. Это связано с тем, что патогенез и механизмы развития кастрационно-резистентности многообразны и недостаточно изучены, а многие ключевые открытия в этом направлении, сделанные в последние десятилетия, все еще не удовлетворяют существующие потребности. В то время как абиратерона ацетат и энзалутамид были впервые оценены в качестве препаратов второй линии после прогрессии заболевания при применении доцетаксела, недавние клинические исследования показали значительно лучшие значения ОВ и хорошие профили безопасности при использовании данных препаратов в лечении хемо-наивных больных с мКРРПЖ. Кроме того, с учетом результатов исследования CHAARTED показания к химиотерапии могут быть применены к гормон-наивным пациентам с мРПЖ. Таким образом, комбинированная терапия доцетакселом и АДТ вполне может бросить вызов существующей парадигме лечения. В настоящее время сложилась некоторая неопределенность в отношении оптимальной лекарственной стратегии, т. к. результаты ранее проведенных клинических исследований зачастую противоречивы. Долгосрочные итоги этих исследований дадут более определенное представление о роли химиотерапии в лечении РПЖ, а также помогут уточнить генеральную стратегию лечения пациентов с мРПЖ.
Литература
1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2013. http://globocan.iarc.fr. 10 April 2015.
2. National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER stat fact sheets: prostate cancer. http://seer.cancer.gov/. 10 April 2015.
3. Mottet N et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2015. http://uroweb.org/ guideline/prostate-cancer. 19 April 2015.
4. Cookson MS et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline // J Urol. 2013. Vol. 190(2). Р. 429–438.
5. Fizazi K. et al. Docetaxel-estramustine in localized high-risk prostate cancer: results of the French Genitourinary Tumor Group GETUG 12 phase III trial // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32.5s (suppl; abstr 5005).
6. Heidenreich A. et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castrationresistant prostate cancer // Eur Urol. 2014. Vol. 65(2). Р. 467–479.
7. Attard G. et al. Combining enzalutamide with abiraterone, prednisone, and androgen deprivation therapy in the STAMPEDE trial // Eur Urol. 2014. Vol. 66(5). Р. 799–802.
8. Sweeney C. et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32. 5s(suppl; abstr LBA2).
9. Gravis G. et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial // J Clin Oncol. 2015. Vol. 33. (suppl 7; abstr 140).
10. Rathkopf D.E. et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302) // Eur Urol. 2014. Vol. 66(5). Р. 815–825.
11. Fizazi K. et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13(10). Р. 983–992.
12. Scher H.I. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy // New Engl J Med. 2012. Vol. 367(13). Р. 1187–1197.
13. Parker C. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer // N Engl J Med. 2013. Vol. 369(3). Р. 213–223.
14. Kantoff P.W. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study // J Clin Oncol. 1999. Vol. 17(8) Р. 2506–2513.
15. National Institute for Health and Care Excellence. Docetaxel for the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. 2006. https://www.nice.org.uk/ guidance/ta101. 10 April 2015.
16. Tannock I.F. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351(15). Р. 1502–1512.
17. Berthold D.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26(2). 242–245.
18. Kellokumpu-Lehtinen P.L. et al. 2-Weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. 14(2). Р. 117–119.
19. Italiano A et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castrationresistant prostate cancer // Eur Urol. 2009. Vol. 55(6). Р. 1368–1375.
20. Droz J.P. et al. Management of prostate cancer in older patients: updated recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(9). e404–414.
21. Petrylak D.P. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351(15). Р. 1513–1520.
22. Araujo J.C. et al. Docetaxel and dasatinib or placebo in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (READY): a randomised, doubleblind phase 3 trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14(13). Р. 1307–1316.
23. Tannock I.F. et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, doubleblind randomised trial // Lancet Oncol. 2013. Vol. 14(8). Р. 760–768.
24. Sanofi. Cabazitaxel versus docetaxel both with prednisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (FIRSTANA). Clinical trial: NCT01308567. 2015. http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT013 08567?term=NCT01308567&rank=1. 3 December 2014.
25. Ansari J. et al. Role of second-line systemic treatment post-docetaxel in metastatic castrate resistant prostate cancer- current strategies and future directions // Anticancer Agents Med Chem. 2011. Vol. 11(3). Р. 296–306.
26. Sanofi. JEVTANA (cabazitaxel) package insert. http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2010/201023lbl.pdf. 10 April 2015.
27. Basch E. et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline // J Clin Oncol. 2014. 32(30). Р. 3436–3448.
28. Bahl A. et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumourrelated pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial // Ann Oncol. 2013. Vol. 24(9). Р. 2402–2408.
29. Heidenreich A. et al. Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the European compassionate-use programme // Eur J Cancer. 2014. Vol. 50(6). Р. 1090–1099.
30. Sanofi. Cabazitaxel at 20 mg/m² compared to 25 mg/m² with prednisone for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (PROSELICA). Clinical trial: NCT01308580. 2015. http:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01308580?term=NCT01308580&rank=1. 6 December 2014.
31. Ryan C.J. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy // N Engl J Med. 2013. Vol. 368(2). Р. 138–148.
32. Logothetis C.J. et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13(12). Р. 1210–1217.
33. Ryan C.J. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16(2). Р. 152–160.
34. Fizazi K. et al. Effect of enzalutamide on time to first skeletal-related event, pain, and quality of life in men with castrationresistant prostate cancer: results from the randomised, phase 3 AFFIRM trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15(10). Р. 1147–1156.
35. Buonerba C. et al. Phase II trial of cisplatin plus prednisone in docetaxelrefractory castration-resistant prostate cancer patients // Cancer Chemother Pharmacol. 2011. Vol. 67(6). Р. 1455–1461.
36. Kentepozidis N. et al. Paclitaxel in combination with carboplatin as salvage treatment in patients with castrationresistant prostate cancer: a Hellenic oncology research group multicenter phase II study // Cancer Chemother Pharmacol. 2012;. Vol. 70(1). Р. 161–168.
37. Droz J.P. et al. Phase II study of oxaliplatin versus oxaliplatin combined with infusional 5-fluorouracil in hormone refractory metastatic prostate cancer patients // Ann Oncol. 2003. Vol. 14(8). Р. 1291–1298.
38. Gasent Blesa J.M. et al. Phase II trial of oxaliplatin and capecitabine after progression to first-line chemotherapy in androgen-independent prostate cancer patients // Am J Clin Oncol. 2011. Vol. 34(2). Р. 155–159.
39. Dorff T.B. et al. Efficacy of oxaliplatin plus pemetrexed in chemotherapy pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer // Clin Genitourin Cancer. 2013. Vol. 11(4). 416–422.
40. Tombal B. Enzalutamide in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final overall survival analysis of the phase 3 PREVAIL study. 2015. Presented at the 2015 EAU Congress, Madrid, Spain. 28 April 2015.
41. Beer T.M. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy // N Engl J Med. 2014. Vol. 371(5). Р. 424–433.
42. Kantoff P.W. et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSAtargeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer // J Clin Oncol. 2010. Vol. 28(7). Р. 1099–1105.
43. Topalian S.L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer // N Engl J Med. 2012. Vol. 366(26). Р. 2443–2454.
44. Teva Pharmaceutical Industries. Comparison of docetaxel/prednisone to docetaxel/prednisone in combination with OGX-011 in men with prostate cancer (SYNERGY). Clinical trial: NCT01188187. 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01188187. 28 April 2015.