Орган продуцент тропных гормонов. Выведение гормонов из клеток продуцентов. Меланокортины и актг
Гормоны – биологически активные соединения, вырабатываемые в кровь железами внутренней секреции и влияющие на обмен веществ. Известно более 50 гормонов. 10 – 10 ммоль/л – физиологическая концентрация гормонов. -6 —
Секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС. Сигналы поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез рилизинг-гормонов: либеринов (7), статинов (3). Рилизинг-гормоны стимулируют или тормозят синтез тропных гормонов гипофиза, которые стимулируют синтез и секрецию гормонов эндокринных желёз. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях подавляет синтез гормонов, действуя на эндокринные железы либо на гипоталамус. Синтез тропных гормонов подавляется гормонами периферических желёз.
Особенности действия гормонов на органы и ткани дистантность, высокая биологическая активность 10 М, специфичность, действуют на органы – мишени, у органов-мишеней есть рецепторы (гликопротеины). -7 Рецептор для инсулина
Конечные эффекты действия гормонов изменение проницаемости клеточных мембран, изменение активности внутриклеточных ферментов, изменение интенсивности синтеза белков (через регуляцию их синтеза).
Скорость выделения гормонов меняется в течение суток (суточные ритмы). Больше гормонов выделяется зимой, меньше летом. Имеются возрастные особенности выделения гормонов. Выделение гормонов может измениться в любом возрасте, что ведёт к нарушению обмена веществ и развитию патологии. Недостаток тироксина приводит к кретинизму, избыток – к токсическому зобу. Недостаток инсулина ведёт к развитию сахарного диабета, избыток – к гиперинсулинизму.
Нарушения гормональной регуляции могут возникать в результате расстройства высшей нейрогормональной регуляции деятельности эндокринной железы (нарушение управления), из-за прямого поражения железы (инфекция, опухоль, интоксикация, травма), как проявление недостаточности субстрата (нарушается синтез гормона). как нарушение секреции, транспорта гормона, из-за изменений условий действия гормонов (электролитная среда ткани) нарушения рецепторов: — появление антител против рецепторов, -при отсутствии или дефиците рецепторов, -при нарушени регуляции рецепторов, при усиленном выведении гормонов (с мочой, желчью).
Гипосекреция гормонов зависит от генетических факторов (отсутствие фермента синтеза гормона), диетических факторов (гипотиреоз из-за недостаточности йода в диете), токсических факторов (некроз коры надпочечников под действием производных инсектицидов), иммунологических факторов (появление антител, разрушающих железу), наличия инфекции, туберкулёза, опухоли.
Гиперсекреция гормонов при гормонально активных опухолях (акромегалия при опухоли гипофиза), при аутоиммунные процессах (при тиреотоксикозе).
Период полужизни – время существования гормона в крови адреналин существует в крови секунды, стероидные гормоны – часы, тиреоидные гормоны – дни. В периферических тканях некоторые гормоны превращаются в более активные соединения.
Классификация гормонов по месту выработки, по химической природе, по влиянию на обмен веществ, по типу гуморального влияния.
Классификация гормонов по влиянию на обмен веществ По отношению к обмену белков выделяют катаболики и анаболики. По действию на углеводный обмен — гипергликемические и гипогликемические. По отношению к обмену липидов – липолитические и липогенетические.
Классификация гормонов по типу гуморального влияния Гормональное влияние. Из клетки-продуцента гормон поступает в кровь и с током крови подходит к органу-мишени, действуя дистантно. Паракринное влияние. Из клетки-продуцента гормон поступает во внеклеточное пространство и действует на клетки-мишени, которые расположены вблизи. Изокринное влияние. Из клетки-продуцента гормон поступает во внеклеточное пространство и в тесно контактирующую с ним клетку-мишень. Нейрокринное влияние. Гормон секретируется в синаптическую щель. Аутокринное влияние. Клетка-продуцент является и клеткой-мишенью.
Классификация гормонов по химической природе Белки: простые – инсулин, СТГ, сложные – ТТГ, ФСГ, Пептиды: вазопрессин, окситоцин, глюкагон, тиреокальцитонин, АКТГ, соматостатин. Производные АМК: адреналин, тироксин. Гормоны стероидной природы. Производные жирных кислот: простагландины.
Классификация гормонов по локализации рецепторов Гормоны, связывающиеся с внутриклеточными рецепторами в клетках-мишенях. К ним относятся стероидные и тиреоидные гормоны. Все они липофильны. После секреции связываются с транспортными белками, проходят сквозь плазматическую мембрану и связываются с рецептором в цитоплазме или ядре. Образуется комплекс гормон-рецептор. Он транспортируется в ядро, взаимодействует с ДНК, активируя или ингибируя гены, что приводит к индукции или репрессии синтеза белка, изменению количества белков (ферментов). Основной эффект достигается на уровне транскрипции генов.
Механизм действия липофильных гормонов Секреция гормона Связывание с транспортными белками Транспорт сквозь плазматическую мембрану Связывание с рецептором в цитоплазме или ядре Образование комплекса гормон-рецептор Транспорт комплекса в ядро Взаимодействие с ДНК Индукция синтеза белка Изменение количества белков (ферментов) Активация генов Ингибирование генов Репрессия синтеза белка
Гормоны, связывающиеся с рецепторами на поверхности клетки водорастворимые, белковой природы, Гормон действует на рецептор, а затем действие идёт через вторичных посредников: ц. АМФ, ц. ГМФ, кальций, инозитол-3 -фосфат (И-3 -Ф), диацилглицерол (ДАГ). Так действуют гормоны: СТГ, пролактин, инсулин, окситоцин, фактор роста нервов.
Циклические нуклеотиды – универсальные посредники действия различных факторов на клетки и организм. АТФ ц. АМФ + ФФн ГТФ ГМФ + ФФн гуанилатциклаза аденилатциклаза
Аденилатциклаза имеет две субъединицы: рецепторную, каталитическую. Гормон взаимодействует с рецепторной субъединицей, что переводит каталитическую в активное состояние.
Белок G встроен в мембрану и в комплексе с ионами магния и ГТФ активирует аденилатциклазу. Преобразование сигнала G -белками
Рецептор гормона, белок G , аденилатциклаза – 3 независимых белка, которые сопряжены функционально.
ц. АМФ вторичный посредник для АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, МСГ, вазопрессина, катехоламинов, глюкагона, паратгормона, кальцитонина, секретина, тиролиберина, липотропина.
Гормоны, ингибирующие аденилатциклазу ацетилхолин, соматостатин, ангиотензин II , фосфодиэстераза катализирует превращение циклических нуклеотидов в нециклические 5 -нуклеозидмонофосфаты.
Гуанилатциклаза – гем-содержащий фермент. NO при взаимодействии с гемом гуанилатциклазы способствует быстрому образованию ц. ГМФ, который снижает силу сердечных сокращений. ц. ГМФ действует через протеинкиназу.
Механизм действия Содержание кальция внутри клеток мало. 1. Гормон действует на рецептор G -белок Са поступает в клетку Са действует на активность ферментов, ионных насосов, каналов проницаемости.
2. Механизм действия: Са-кальмодулин Инициация Фосфорилирование протеинкиназы белков
Комплекс Са-кальмодулин изменяет активность ферментов двумя способами: 1. путём прямого взаимодействия с ферментом-мишенью, 2. через активируемую этим комплексом протеинкиназу. активирует аденилатциклазу только при низких концентрациях кальция, а при дальнейшем повышении концентрации кальция происходит ингибирование аденилатциклазы. способен активировать фосфодиэстеразу млекопитающих.
Ферменты, регулируемые Са-кальмодулином аденилатциклаза, фосфодиэстераза, гликогенсинтаза, гуанилатциклаза, пируваткиназа, пируватдегидрогеназа, пируваткарбоксилаза, фосфолипаза А 2 , миозинкиназа. Са-кальмодулин – вторичный посредник для вазопрессина и катехоламинов.
Фосфатидилинозитол-4, 5 -бисфосфат предшественник двух вторичных посредников (диацилглицерола, инозитол-3 -фосфата), находится с внутренней стороны плазматической мембраны и подвергается гидролизу в ответ на сигнал от рецептора.
Диацилглицерол и инозитол-3 -фосфат — вторичные посредники для вазопрессина, брадикинина, ангиотензина II , серотонина.
Инозитол-3 -фосфат повышает концентрацию кальция: 1. кальций высвобождается из эндоплазматического ретикулума клетки, митохондрий, 2. регулирует вход кальция через канал.
Диацилглицерол повышает сродство протеинкиназы С и кальция. Протеинкиназа С фосфорилирует многие белки. Диацилглицерол – вторичный посредник для: АКТГ, серотонина, ЛГ.
В структуре мембранных рецепторов выделяют 3 функционально разных участка 1. Обеспечивает узнавание и связывание гормона. 2. Трансмембранный. 3. Цитоплазматический участок. У инсулина это тирозинкиназа.
Простагландины – гидроксилированные продукты превращения полиненасыщенных жирных кислот. представляют собой тканевые гормоны, не являются истинными гормонами, но служат вторичными посредниками, состоят из 20 атомов углерода и включают циклопентановое кольцо. В организме человека существует 14 простагландинов.
В зависимости от структуры пятичленного кольца простагландины делят на 4 группы: А, Б, Е, Ф. Число двойных связей указывают в виде индекса: ПГА 1 Субстрат для образования простагландинов – арахидоновая кислота. Ингибиторы биосинтеза простагландинов: группа салициловой кислоты, сульфаниламиды.
Биологическая роль простагландинов способствуют сокращению матки во время родов, антиадгезивное действие, препятствуют тромбозам, провоспалительное действие, антилиполитический эффект, инсулиноподобное действие на обмен глюкозы в жировой ткани, регулируют почечный кровоток, повышают диурез, ПГЕ и ПГФ расслабляют дыхательную мускулатуру, седативное действие, усиливают сократительную способность миокарда, антисекреторный эффект, антиульцерогенное действие, медиаторы лихорадки
Применение простагландинов при астме, для лечения тромбов, для снижения артериального давления, для стимуляции родовой деятельности.
Тромбоксаны синтезируются в — тромбоцитах, — ткани мозга, — лёгких, — селезёнке, — почках. вызывают: — агрегацию тромбоцитов, — мощное сосудосуживающее действие
Простациклины синтезируются в: — эндотелии сосудов, — миокарде, — матке, — слизистой желудка.
Лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, ЖКТ, регулируют тонус сосудов, обладают сосудосуживающим действием. Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалением, аллергией, анафилаксией, иммунными реакциями.
Гормоны белковой и пептидной структуры гормоны гипофиза, гормоны поджелудочной железы, гормоны гипоталамуса. гормоны щитовидной железы, гормоны паращитовидных желёз.
Химическая природа гормонов передней доли гипофиза СТГ – белок, ТТГ – гликопротеин, АКТГ – пептид, ГТГ: пролактин – белок, ФСГ – гликопротеин, ЛГ — гликопротеин. β-липотропин – пептид.
Соматотропный гормон анаболик: стимулирует синтез ДНК, РНК, белка, усиливает проницаемость клеточных мембран для АМК, усиливает включение АМК в белки протоплазмы, уменьшает активность внутриклеточных протеолитических ферментов, обеспечивает энергией синтетические процессы, усиливает окисление жиров, вызывает гипергликемию, которая связана с активацией, а затем с истощением инсулярного аппарата, стимулирует мобилизацию гликогена, повышает глюконеогенез. под влиянием СТГ период роста костей увеличивается, стимулируются клеточные деления, образование хрящей.
Регуляция синтеза СТГ Регуляция секреции СТГ по типу обратной связи осуществляется в вентромедиальном ядре гипоталамуса. Соматолиберин – стимулирующий регулятор секреции. Соматостатин – тормозящий регулятор, ингибирует мобилизацию кальция. Ростостимулирующее действие СТГ опосредуется ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1), который образуется в печени. ИФР-1 регулирует секрецию СТГ, подавляя высвобождение соматолиберина и стимулирует высвобождение соматостатина. Лица с дефицитом ИФР-1 лишены способности к нормальному росту.
Стимулы для секреции СТГ гипогликемия, поступление избытка белка в организм, эстрогены, тироксин. Выделению СТГ способствуют: физические нагрузки, сон (в первые 2 часа после засыпания).
Подавляют секрецию СТГ избыток углеводов и жиров в пище, кортизол. При недостатке СТГ возникает гипофизарный нанизм (карликовость).
Акромегалия возникает, если избыток СТГ наблюдается после периода полового созревания (после зарастания эпифизарных хрящей).
Тиреотропный гормон гликопротеин, молекулярная масса около 30 000, синтез и секреция ТТГ контролируются тиролиберином, связывается с рецепторами плазматических мембран и активирует аденилатциклазу, ТТГ стимулирует все стадии биосинтеза и секрецию трииодтиронина (Т 3) и тироксина (Т 4), повышает синтез белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот в клетках щитовидной железы.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) пептид, синтез и секреция АКТГ контролируются кортиколиберином, регулирует эндокринные функции надпочечников, АКТГ стимулирует синтез и секрецию кортизола.
АКТГ стимулирует: 1. захват ЛПНП, 2. гидролиз запасенных эфиров холестерина в коре надпочечников и увеличение количества свободного холестерина, 3. транспорт холестерина в митохондрии, 4. связывание холестерина с ферментами, превращающими его в прегненолон.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) гликопротеин, продукция ЛГ регулируется гонадолиберином, регулирует синтез и секрецию половых гормонов и гаметогенез, связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига, Роль внутриклеточного сигнала действия ЛГ играет ц. АМФ.
ФСГ гликопротеин, продукция ФСГ регулируется гонадолиберином, регулирует синтез и секрецию половых гормонов и гаметогенез, стимулирует секрецию эстрогенов в яичниках.
Пролактин белок, продукция пролактина регулируется пролактолиберином, участвует в инициации и поддержании лактации, поддерживает активность желтого тела и продукцию прогестерона, действует на рост и дифференцировку тканей.
β-липотропин пептид, действует через ц. АМФ, оказывает жиромобилизующее, кортикотропное, меланоцитостимулирующее действие, обладает гипокальциемической активностью, оказывает инсулиноподобный эффект.
Вазопрессин и окситоцин синтезируются в нейронах гипоталамуса, связываются с белками нейрофизинами и транспортируются в нейросекреторные гранулы гипоталамуса, затем вдоль аксона в заднюю долю гипофиза, где происходит пострибосомальная достройка. Гормоны задней доли гипофиза
Вазопрессин стимулятор аденилатциклазы: ц. АМФ образуется в мембране эпителия почечных канальцев, в результате повышается проницаемость для воды, повышает артериальное давление из-за стимуляции сокращения гладкой мускулатуры сосудов, способствует уменьшению диуреза из-за воздействия на канальцевый аппарат нефрона, повышения реабсорбции воды.
Несахарный диабет возникает из-за нарушения: синтеза, транспорта, секреции вазопрессина. При заболевании с мочой теряется до 40 л воды в сутки, возникает жажда. Несахарный диабет бывает при атрофии задней доли гипофиза. Синдром Пархана возникает из-за повышенной секреции вазопрессина. усиливается реабсорбция воды в почках, появляются отёки.
Окситоцин стимулирует сокращения гладкой мускулатуры матки, гладких мышц кишечника, уретры, стимулирует сокращение мышц вокруг альвеол молочных желёз, способствуя молокоотдаче. Окситоциназа разрушает гормон. При родах её активность падает в 100 раз.
Гормоны поджелудочной железы Инсулин – первый гормон, для которого расшифрована белковая природа. Его удалось получить синтетическим путём. Инсулиноподобные вещества вырабатываются в печени, почках, эндотелии сосудов головного мозга, слюнных железах, гортани, сосочках языка.
Инсулин – простой белок. Состоит из двух полипептидных цепей: а- и в-. а-цепь содержит 21 аминокислотный остаток, в-цепь – 30. Инсулин синтезируется в виде неактивного предшественника проинсулина, который путём ограниченного протеолиза превращается в инсулин. При этом от проинсулина отщепляется С-пептид из 33 аминокислотных остатков.
Основной эффект инсулина – повышение проницаемости клеточных мембран для глюкозы. Инсулин активирует: гексокиназную реакцию, синтез глюкокиназы, гликолиз, все фазы аэробного распада, пентозный цикл, синтез гликогена, синтез жира из глюкозы. Инсулин ингибирует: распад гликогена, глюконеогенез. Инсулин является анаболиком. способствует синтезу гликогена, жира, белка. оказывает белоксберегающий эффект, так как тормозит глюконеогенез из аминокислот.
Органы – мишени инсулина и характер метаболического влияния Антикатаболический эффект Анаболический эффект печень торможение гликогенолиза и глюконеогенеза активация синтеза гликогена и жирных кислот жировая ткань торможение липолиза активация синтеза глицерина и жирных кислот мышцы торможение распада белков активация синтеза белка и гликогена. Орган -мишень
Глюкагон вырабатывается а-клетками островков Лангерганса, состоит из 29 АМК, молекулярная масса 3500. Органы-мишени: печень, жировая ткань. Действует глюкагон через ц. АМФ. Рецепторами являются липопротеины мембран.
Биологическая роль глюкагона стимулирует фосфоролиз гликогена печени, стимулирует глюконеогенез, усиливает липолиз в жировой ткани и печени, увеличивает клубочковую фильтрацию, ускоряет ток крови, способствует экскреции соли, мочевой кислоты, стимулирует протеолиз, увеличивает кетогенез, стимулирует транспорт АМК в печени, снижает концентрацию калия в печени.
Соматостатин пептид, подавляет секрецию СТГ, ингибирует секрецию инсулина и глюкагона, выделен из гипоталамуса, секретируется в поджелудочной железе, желудке.
Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) гормоны мозгового слоя надпочечников, производные тирозина. Органы-мишени: печень, мышцы. Секреция гормонов возбуждается симпатическими нервами.
Механизм действия через ц. АМФ, в клетку не проникают, через изменение концентрации ионов кальция. Оба гормона вызывают гипертонию.
Различия адреналина и норадреналина Адреналин Норадреналин Свободная СН 3 группа Свободная NH 2 группа Возбуждает в-рецепторы Возбуждает а-рецепторы Расширяет бронхи Сужает бронхи Расширяет сосуды мозга, мышц Сужает сосуды мозга, мышц Стимуляция коры, возбуждает ЦНС Действует слабее Тахикардия Брадикардия Расслабляет гладкие мышцы, расширяет зрачок Действует слабее
Биохимическое действие адреналина усиливает распад гликогена в печени, вызывая гипергликемию, усиливает распад гликогена в мышцах, при этом увеличивается концентрация молочной кислоты, стимулирует фосфорилазу, ингибирует гликогенсинтазу, угнетает секрецию инсулина (сбережение глюкозы для ЦНС)
Норадреналин в 4 -8 раз слабее адреналина действует на а-адренергические рецепторы через изменение концентрации кальция (влияет на сокращения гладких мышц),
Катехоламины не проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Их присутствие в мозге объясняется местным синтезом. При некоторых заболеваниях ЦНС (болезни Паркинсона) наблюдается нарушение синтеза дофамина в мозге. ДОФА легко проходит через ГЭБ и служит эффективным средством для лечения болезни Паркинсона. α-метил-ДОФА конкурентно ингибирует ДОФА-карбоксилазу и используется для лечения гипертонии.
ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ (ОБЩАЯ)
ü Понятие о железах внутренней секреции (ЖВС) сформулировано И. Мюллером (1830).
ü Немецкий физиолог Адольф Бертольд (1849) установил, что пересадка кастрированному петуху в брюшную полость семенников другого петуха приводит к восстановлению исходных свойств у кастрата.
ü В 1889 Броун –Секар сообщил об опытах, проведенных на самом себе –вытяжки из семенников животных оказали на старческий организм (ученому 72 года) «омолаживающее действие», но эффект омоложения длился недолго -через 2-3 месяца он пропадал.
ü В 1901 году Соболев Л.В., доказал секрецию панкреатической железой инсулина (1921 г. Бантинг и Ч. Бест).
Эндокринология –наука, изучающая развитие, строение, функции ЖВС и клеток –продуцентов гормонов, биосинтез, механизм действия и особенности гормонов, их секрецию в норме и при патологии, а так же болезни, возникшие в результате нарушения продукции гормонов.
ЖВС - это специализированные в процессе фило- и онтогенеза органы или группы клеток, синтезирующие и выделяющие во внутреннюю среду организма биологически активные вещества (БАВ) – гормоны. ЖВС не имеют выводных протоков. Их клетки оплетены обильной сетью кровеносных и лимфатических капилляров, и их БАВ выделяются непосредственно в кровь и лимфу.
ГОРМОНЫ
Гормоны - это группа высокоспециализированных БАВ, обеспечивающих регуляцию и интеграцию функций органов и всего организма в целом.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГОРМОНОВ В ОРГАНИЗМЕ:
1. Гомеостатическая функция.
2. Влияют на процессы роста , дифференцировки тканей(т. е. на физическое, умственное и половое созревание)
3. Обеспечивают адаптацию организма.
4. Регулируют репродуктивную функцию организма (оплодотворение, беременность, лактация).
5. Регулируют и интегрируют функции организма совместно с ЦНС.
Высшей формой гуморальной регуляции является гормональная . Термин "гормон " был впервые применен в 1902 г. Старлингом и Бейлиссом в отношении открытого ими вещества, продуцирующегося в двенадцатиперстной кишке, -секретина . Термин"гормон " в переводе с греческого означает "побуждающий к действию ", хотя не все гормоны обладают стимулирующим эффектом.
Классификация вариантов действия гормонов (Балаболкин М.М., 1989):
1. Гормональное (или собственно эндокринное) - гормон выделяется из клетки –продуцента, попадает в кровь и с током крови подходит к органу –мишени, действуя на расстоянии от места продукции гормона.
2. Паракринное - из места синтеза гормон попадает во внеклеточное пространство, из него –воздействует на клетки –мишени, расположенные в округе(простагландины).
3. Аутокринное - клетки продуцируют гормон, который сам и воздействует на эту же клетку –продуцент, то есть клетка –мишень = клетка –продуцент.
ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНОВ:
1.Имеют высокую биологическую активность (мг, нг).
2.Секреция гормона - путем экзоцитоза.
3.Гормоны поступают непосредственно в кровь, лимфу или окружающую секреторную клетку интерстициальную жидкость.
4.Гормон обладает дистантностью действия.
5.Гормон обладает высокой специфичностью действия, то есть вызывает строго специфичные ответы определенных органов или тканей-мишеней. В то же время клетки других тканей не реагируют на наличие гормона.
6.Гормон не служит источником энергии для клетки.
Гормоны синтезируются и выделяются тканями, не относящимся к железам внутренней секреции:
- жировой тканью , которая выделяет женские половые гормоны;
- миокардом , выделяющим натрийуретический гормон;
- слюнными железами - эпидермальный фактор роста;
- печенью, мышцами - инсулиноподобные соматомедины.
ВИДЫ ВОЗДЕЙСТВИЙ ГОРМОНОВ НА КЛЕТКИ-МИШЕНИ:
1. Прямое воздействие: гормон непосредственно сам вызывает изменения в клетках или тканях, органах.
2. Пермиссивное воздействие: через облегчения воздействия другого гормона на данную ткань. Например, глюкокортикоиды, сами не влияя на тонус мускулатуры сосудов, создают условия, для адреналина, который увеличивает АД.
3. Сенсибилизирующее воздействие: повышение чувствительности ткани к действию гормонов.
4. Синергическое воздействие: один гормон усиливает эффект другого гормона. Например, однонаправленное действие адреналина и глюкагона. Оба гормона активируют распад гликогена в печени до глюкозы и вызывают увеличение сахара в крови.
5. Антогонистическое воздействие. Так, инсулин и адреналин оказывают на уровень глюкозы крови противоположенное влияние: инсулин вызывает гипогликемию, а глюкагон - гипергликемию.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ
1.По месту действия:
эффекторные гормоны: действуют непосредственно на органы-мишени;
тропные гормоны: действуют на другие эндокринные железы;
гипоталамические факторы (рилизинг-факторы) : действуют на гипофиз
Ø высвобождающие (либерины)
Ø ингибирующие (статины).
2. По биологическим функциям:
Гомеостаз жидкости и электролитов: АДГ, альдостерон, ангиотензин, натрийуретический гормон;
Регуляция Са: паратиреоидный гормон, кальцитонин, витамин Д.
Признаки гормона. Классическое определение гормона предусматривает наличие специализированного органа, продуцирующего данный гормон (эндокринная железа), дистантность его действия (т.е. транспорт кровотоком) и способность вызывать специфическое действие в тканях-мишенях при незначительных его концентрациях в крови. В настоящее время незыблемой остается только третья характеристика гормона. Многочисленными исследованиями установлено, что физиологические концентрации гормонов в крови составляют от 10"6 до 10"12 моль/л. Первые же две характеристики подверглись пересмотру и трактуются теперь значительно шире.
Выяснилось, что гормоны могут синтезироваться не только в эндокринных железах. Широко применяющиеся иммуноцитохимические методы позволили обнаружить некоторые гормоны в ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других тканях организма. Более того, была подробно исследована и описана так называемая АПУД-система, которая представляет собой диффузно располагающиеся в организме клетки, продуцирующие те или иные гормоны. Таким образом, уникальность желез внутренней секреции как обособленных продуцентов гормонов была поставлена под сомнение. Показано, например, что у гипофизэктомированных животных в крови продолжают циркулировать, хотя и в небольших количествах, некоторые гормоны передней доли гипофиза. Гипоталамические гормоны - либерины и
стагины обнаружены в больших количествах в поджелудочной железе, кишечнике и т.д. Разумеется, жизненно важна роль каждой эндокринной железы, и другие источники ее гормонов лишь в очень редких случаях могут компенсировать дефицит последних при удалении. Тем не менее присутствие гормонов в неэндокринных тканях является установленным фактом и заставляет проводить углубленные исследования их функций.
Кроме того, в последние десятилетия идентифицирована большая группа биологически активных соединений, которые синтезируются не в классических железах внутренней секреции, но по своим свойствам могут быть отнесены к группе, обозначаемой понятием “гормоны”. Примером служат гормоны иммунной системы, инсулиноподобные ростовые факторы (ИФР-1, ИФР-П), эндорфины, энкефалины, лейкотриены и др.
Дистантность действия гормонов как необходимый критерий также пересматривается в настоящее время. Обязательное использование кровотока для передачи гормональной информации клеткам-мишеням соблюдается, например, при транспорте гипоталамических гормонов в переднюю долю гипофиза. Однако расстояние между этими двумя образованиями настолько мало, а пребывание рилизинг-гормонов в крови воротных вен гипофиза настолько мимолетно, что “дистантность действия” в этом случае носит чисто условный характер. Еще более показательным является использование внутриорганной капиллярной системы для обмена гормональными сигналами между разными клетками одной и той же эндокринной железы. Такого рода общение показано между а-, (3- и 6-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, различными тропными элементами аденогипофиза, клетка ми трех зон коры и мозговым слоем надпочечника. Обнаружены альтернативные пути транспорта гормонов, не связанные с сосудистой системой. Так, гормоны, синтезирующиеся в нейронах гипоталамуса, достигают срединного возвышения и задней доли гипофиза по нервным волокнам. Более того, химическая, в том числе и гормональная, информация может передаваться соседним клеткам непосредственно через тканевую жидкость, заполняющую межклеточное пространство, или через межклеточные щелевые контакты.
Количество биологически активных веществ, причисляемых к семейству гормонов, многократно возросло и постоянно пополняется за счет вновь открываемых (преимущественно пептидных) соединений. Этому способствует разработка методов определения аминокислотной последовательности белков и пептидов и в большей степени - методов определения нуклеотидной последовательности, что послужило основой исследования генов, кодирующих биосинтез белковых и пептидных гормонов. В настоящее время создаются компьютерные банки данных о структуре вновь выявляемых гормонов и гормоноподобных соединений. Значительно расширился ареал продуцирующих гормоны клеточных элементов.
С современных позиций, с известной долей условности гормон можно характеризовать как эндогенное химическое соединение, вызывающее в очень низких концентрациях конкретную биохимическую или биофизическую реакцию в клетке-мишени посредством связывания со специфическим белком-рецептором и передающее регуляторный сигнал к внутриклеточным эффекторам либо непосредственно, либо через систему “вторых посредников” и каскад ферментных реакций.
- Кгассификация гормонов
Разнообразие структуры и функций гормонов, локализации мест их продукции, способов их доставки к клеткам-мишеням затрудняет создание единой классификации гормональных соединений.
По химической структуре гормоны делятся на следующие группы.
Стероиды: эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон (Т), дигид- ротестостерон, кортизол, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), альдостерон, метаболиты витамина D и др.
Производные аминокислот: адреналин, норадреналин, гистамин, ацетилхолин, дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). серотонин, мелатонин и др. В этой группе особо выделяют йодтирони- н ы - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), гормоны щитовидной железы, биологическая активность которых зависит от наличия йода в их молекуле.
Производные жирных кислот: простагландины, тромбокса- ны, лейкотриены, простациклин. Все они являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, их можно квалифицировать как тканевые гормоны. Некоторые из них могут выполнять роль вторых посредников, поскольку сама арахидоновая кислота является продуктом метаболизма фосфолипидоЕ клеточных мембран.
Пептиды: гипоталамические либерины и статины, окситоцин, вазопрессин, панкреатический полипептид, АКТГ, p-эндорфин, энкефалины ангиотензин II, меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) и др.
Белки: гормон роста, пролактин, плацентарный лактоген, инсулин паратгормон (ПГ) и др. В этой группе особо выделяют гликопротеины - белковые гормоны, имеющие в своей структуре углеводный компонент - фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ тиреотропный гормон (ТТГ), хорионический гонадотропин (ХГ). Эти гор моны состоят из двух субъединиц а и (3, причем а-субъединица для все гормонов одинакова.
Для проявления биологической активности белковых гормонов сущ ственную роль, помимо аминокислотной последовательности, играют i конформационные особенности, вторичная и третичная структура их м лекул.
В другом виде классификации - системно-анатомическом - гормоь подразделяются по принадлежности к эндокринным железам, в котор] осуществляется в основном их синтез (табл. 1.1).
Эндокринные органы и секретируемые ими гормоны традицион группируются в три относительно автономные системы, точнее субсисте\ гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников; гипоталамус - гипофиз щитовидная железа и гипоталамус - гипофиз - половые железы. В то
|
Продуценты |
Гормоны и нейрорегуляторы |
|
цнс |
Гистамин, ацетилхолин, ДА, ГАМК, адреналин, нор- адреналин, серотонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензин II, катехолэстрогены, нейропептид Y, бради- кинин, бомбезин, галанин, ТРГ, кортиколиберин, со- матолиберин и др. |
|
Эпифиз |
Мелатонин, ацетил серотонин |
|
Гипоталамус |
Кортиколиберин, соматолиберин, соматостатин, тирео- либерин, гонадолиберин, меланотропин-рилизинг-гор- мон, нейротензин, аргинин-вазотоцин, субстанция Р, окситоцин, вазопрессин |
|
Гипофиз |
АКТГ, ГР, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, p-липотропин, у-липо- тропин, фактор роста фибробластов, МСГ, (3-эндорфин |
|
Кора надпочечников |
Альдостерон, кортизол, кортикостерон, ДГЭА, 11-ДОКСА |
|
Мозговой слой |
Адреналин, энкефалины, норадреналин |
|
надпочечников |
|
|
Щитовидная железа |
Тироксин, трийодтиронин, кальцитонин |
|
Околошитовидные железы |
ПТГ |
|
Яичники |
Эстрон, эстрадиол, эстриол, прогестерон, релаксин, активин, ингибин, антимюллеров гормон |
|
Семенники |
Тестостерон, дегидротестостерон, антимюллеров гормон, ингибин, активин |
|
Поджелудочная железа |
Инсулин, проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид (ПП) |
|
Тимус |
Тимопоэтины, а-тимозин |
|
Плацента |
Плацентарный лактоген, ХГ и др. |
|
ЖКТ |
Гистамин, серотонин, брадикинин, нейротензин, субстанция Р, бомбезин, холецистокинин, энтероглюка- гон, гастрин, секретин, ВИП, ЖИП |
|
Почки |
Эритропоэтин, соматомедины, дигадрокси-витамин |
|
Печень |
Соматомедины |
|
Сердце |
Натрийуретические пептиды |
|
Легкие |
Лейкотриены, тромбоксан А2, простагландины (ПГ), ангиотензин II |
|
Жировая ткань |
Лептин |
|
Тромбоциты |
Тромбоксан В2, тромбоцитарный ростовой фактор |
|
Клетки различных тканей |
Ростовые факторы (эпидермальный, фибробластов, нервов и др.), ПГ, лейкотриены, тромбоксаны, прос- тациклин и др. |
время другие гормоны гипофиза (пролактин, гормон роста, (3-липотропин) не имеют зависимых от них эндокринных желез. Следует, однако, иметь в % виду, что под влиянием гормона роста в печени и других органах синтезируются соматомедины, которые также обладают гормональными свойствами. С помощью клеточных культур было показано, что ГР ускоряет и
секрецию инсулжи --«стетклми поджелудочной железы. Помимо “классических” желез внугреш*ей секреции - гипофиза, щитовидной железы, надпочечников. половых желез, островков Лангерганса поджелудочной железы, по мере открытая 3sct новых и новых гормонов и гормоноподобных соединений к энлокгенньсм образованиям стали причислять и другие органы. Гипоталамус секреткрует нейрогормоны: либерины и статины, поступающие в кровь воротньп: вен гипофиза, тимус и эпифиз, также образующие и выделяющие свои, гормоны в сосудистую систему, и даже почки и печень, вырабатываю Line ссютветственно ренин и соматомедины, могут с полным правом называться железами внутренней секреции, независимо от выполнения своих неэндокринных функций. Активным эндокринным органом является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); в нем продуцируется большое количество так называемых гастроинтестинальных гормонов - гастрин, хо- лецистокинин, секретин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), со- матостатнн. бомбезин, субстанция Р, нейротензин и др. Все эти вещества также могут поступать в кровоток. Многие из них обнаруживаются в различных отделах нервной системы, где выполняют роль нейротрансмиттеров и нейромодуляторов.
К.гассификация гормонов в зависимости от способа их доставки к клеткам-мишеням:
- гормоны, транспортирующиеся классическим эндокринным путем, т.е. от эндокринных органов с кровью (гормоны гипофиза, периферических эндокринных желез);
- гормоны, осуществляющие свое действие паракринным путем, когда секретирующийся гормон действует на соседние клетки, используя внутриорганную микроциркуляцию, или непосредственно через межклеточную жидкость;
- гормоны, воздействующие на свою клетку-продуцент (аутокринный путь);
- гормоны, выделяющиеся нервными окончаниями нейрокринным путем и осуществляющие регуляторное воздействие (норадреналин, серотонин, ацетилхолин). Такой тип регуляции представлен в организме очень широко, в том числе и в эндокринной системе (гипоталамус, задняя доля гипофиза).
С точки зрения четкости и надежности различные виды классификации неоднозначны. Наиболее определенной является, естественно, химическая классификация. Все другие варианты классификации достаточно условны.
Например, некоторые гормоны паракринного или нейрокринного действия определяются в обшей циркуляции и осуществляют свое действие также эндокринным путем. Так, инкрет гастроинтестинальных клеток распространяется эндокринно-циркуляторным, паракринно"локальным и невральным путями. Соматостатин, например, в ЦНС может рассматриваться как нейромедиатор, в системе воротных вен гипофиза как классический гормон, а в поджелудочной железе, желудке и кишечнике как паракринный регулятор.
Биосинтез гормонов. Особенности синтеза гормонов определяются их химической структурой. Белковые и пептидные гормоны, как и все другие белки, синтезируются на рибосомах путем считывания информации с соответствующей мРНК. Как правило, первичная пептидная цепь значительно Х1иннее будущего гормона. Она содержит ряд аминокислотных фрагментов, которые отщепляются по мере преобразования начальной пептидной цепи, называемой препрогормоном, в конечную форму гормона. В ходе так называемого процессинга препрогормон превращается в прогормон, освобождаясь от аминокислотной последовательности, облегчавшей проникновение молекулы через эндоплазматические мембраны. Затем происходит отщепление других участков молекулы и конечный продукт выделяется в кровоток или концентрируется в секреторных гранулах.
ется секреция соответствующего тройного гормона; при гиперфункции железы секреция соответствующего тропина подавляется. Обратные связи не только позволяют регулировать концентрацию гормонов в крови, но и участвуют в дифференцировке гипоталамуса в онтогенезе. Образование половых гормонов в женском организме происходит циклически, что объ¬ ясняется циклической секрецией гонадотропных гормонов. Синтез этих гормонов контролируется гипоталамусом, образующим рилизинг-фактор этих тропинов (гонадолиберин). Если самке пересадить гипофиз самца, то пересаженный гипофиз начинает функционировать циклично. Половая дифференцировка гипоталамуса происходит под действием андрогенов. Если самца лишить половых желез, продуцирующих андрогены, то гипо¬ таламус будет дифференцироваться по женскому типу.
В железах внутренней секреции иннервированы, как правило, только сосуды, а эндокринные клетки изменяют свою активность лишь под дей¬ ствием метаболитов, кофакторов и гормонов, причем не только гипофизарных. Так, ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона. Некоторые гормоны гипоталамуса и гипофиза могут образовываться не только в этих тканях. Например, соматостатин обнаружен также в подже¬ лудочной железе, где он подавляет секрецию инсулина и глюкагона.
Большинство нервных и гуморальных путей регуляции сходятся на уровне гипоталамуса, и благодаря этому в организме образуется единая нейроэндокринная регуляторная система. К клеткам гипоталамуса подхо¬ дят аксоны нейронов, расположенных в коре большого мозга и подкорко¬ вых образованиях. Эти аксоны секретируют различные нейромедиаторы, оказывающие на секреторную активность гипоталамуса как активирую¬ щее, так и тормозное влияние. Поступающие из мозга нервные импульсы гипоталамус превращает в эндокринные стимулы, которые могут быть усилены или ослаблены в зависимости от гуморальных сигналов, поступа¬ ющих в гипоталамус от желез и тканей, подчиненных ему.
Тропины, образующиеся в гипофизе, не только регулируют деятель¬ ность подчиненных желез, но и выполняют самостоятельные эндокрин¬ ные функции. Например, пролактин оказывает лактогенное действие, а также тормозит процессы дифференцировки клеток, повышает чувствите¬ льность половых желез к гонадотропинам, стимулирует родительский ин¬ стинкт. Кортикотропин является не только стимулятором стероидогенеза, но и активатором липолиза в жировой ткани, а также важнейшим участ¬ ником процесса превращения в мозге кратковременной памяти в долго¬ временную. Гормон роста может стимулировать активность иммунной си¬ стемы, обмен липидов, Сахаров и др.
В задней доле гипофиза (нейрогипофиз) депонируются антидиуретиче¬ ский гормон (вазопрессин) и окситоцин. Первый вызывает задержку воды в организме и повышает тонус сосудов, второй стимулирует сокращение матки при родах и секрецию молока. Оба гормона синтезируются в гипо¬ таламусе, затем транспортируются по аксонам в заднюю долю гипофиза, где депонируются и потом секретируются в кровь.
Характер процессов, протекающих в ЦНС, во многом определяется со¬ стоянием эндокринной регуляции. Так, андрогены и эстрогены формиру¬ ют половой инстинкт, многие поведенческие реакции. Очевидно, что ней¬ роны, точно так же как и другие клетки нашего организма, находятся под контролем гуморальной системы регуляции. Нервная система, эволюционно более поздняя, имеет как управляющие, так и подчиненные связи с эндокринной системой. Эти две регуляторные системы дополняют друг друга, образуют функционально единый механизм.
4.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для изучения функций желез внутренней секреции используются экс¬ периментальные и клинические методы исследования. К наиболее важ¬ ным из них следует отнести следующие.
Изучение последствий удаления (экстирпация) эндокринных желез. После удаления какой-либо эндокринной железы возникает комплекс рас¬ стройств, обусловленных выпадением регуляторных эффектов тех гор¬ монов, которые вырабатываются в этой железе. Например, предположе¬ ние о наличии эндокринных функций у поджелудочной железы нашло подтверждение в опытах И. Меринга и О. Минковского (1889), показав¬ ших, что ее удаление у собак приводит к выраженной гипергликемии
и глюкозурии; животные погибали в течение 2-3 нед после операции на фоне явлений тяжелого сахарного диабета. В последующем было установлено, что эти изменения возникают из-за недостатка инсули¬ на - гормона, образующегося в островковом аппарате поджелудочной железы.
Вследствие травматичности оперативного вмешательства вместо хирур¬ гического удаления эндокринной железы может быть использовано введе¬ ние химических веществ, нарушающих их гормональную функцию. На¬ пример, введение животным аллоксана нарушает функцию В-клеток под¬ желудочной железы, что приводит к развитию сахарного диабета, проявле¬ ния которого практически идентичны расстройствам, наблюдаемым после экстирпации поджелудочной железы.
* Наблюдение эффектов, возникших при имплантации желез. Животному с удаленной эндокринной железой можно ее имплантировать заново в хо¬ рошо васкуляризированную область тела, например под капсулу почки или в переднюю камеру глаза. Такая операция называется реимплантацией. Для ее проведения обычно используют эндокринную железу, полу¬ ченную от животного-донора. После реимплантации постепенно восста¬ навливается уровень гормонов в крови, что приводит к исчезновению нарушений, возникших ранее в результате дефицита этих гормонов в ор¬ ганизме. Например, Бертольдом (1849) было показано, что у петухов пе¬ ресадка половых желез в брюшную полость после кастрации предотвра¬ щает развитие посткастрационного синдрома. Возможна также пересад¬ ка эндокринной железы животному, у которого операция экстирпации ранее не производилась. Последнее может быть использовано для изуче¬ ния эффектов, возникающих при избытке гормона в крови, так как его секреция в данном случае осуществляется не только собственной эндок¬ ринной железой животного, но и имплантированной.
А Изучение эффектов, возникших при введении экстрактов эндокринных
желез. Нарушения, возникшие после хирургического удаления эндок¬ ринной железы, могут быть корректированы посредством введения в ор¬ ганизм достаточного количества экстракта данной железы или соответ¬ ствующего гормона.
А Использование радиоактивных изотопов. Иногда для исследования функ¬ циональной активности эндокринной железы может быть использована ее способность извлекать из крови и накапливать определенное соедине¬ ние. Например, щитовидная железа активно поглощает йод, который за¬ тем используется для синтеза тироксина и трийодтиронина. При гипер¬ функции щитовидной железы накопление йода усиливается, при гипо-
функции наблюдается обратное явление. Интенсивность накопления йода может быть определена путем введения в организм радиоактивного изотопа 1 3 1 1 с последующей оценкой радиоактивности щитовидной же¬ лезы. В качестве радиоактивной метки вводят также соединения, кото¬ рые используются для синтеза эндогенных гормонов и включаются в их структуру. В последующем можно определить радиоактивность различ¬ ных органов и тканей и оценить, таким образом, распределение гормона
в организме, а также найти его органы-мишени.
* Определение количественного содержания гормона. В ряде случаев для выяснения механизма какого-либо физиологического эффекта целесо¬ образно сопоставить его динамику с изменением количественного со¬ держания гормона в крови или в другом исследуемом материале.
К наиболее современным относятся методы радиоиммунологического определения концентрации гормонов в крови. Эти методы основаны на том, что меченный радиоактивной меткой гормон и гормон, содержащий¬ ся в исследуемом материале, конкурируют между собой за связывание со специфическими антителами: чем больше в биологическом материале со¬ держится данного гормона, тем меньше свяжется меченых молекул гормо¬ на, так как количество гормонсвязывающих участков в образце постоянно.
* Важное значение для понимания регуляторных функций желез внутрен¬ ней секреции и диагностики эндокринной патологии имеют клинические методы исследования. К ним относятся диагностика типичных симпто¬ мов избытка или недостатка того или иного гормона, использование раз¬ личных функциональных проб, рентгенологические, лабораторные и другие методы исследования.
4.3. ОБРАЗОВАНИЕ, ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК, ТРАНСПОРТ КРОВЬЮ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
4.3.1. Синтез гормонов
В поддержании упорядоченности, согласованности всех физиологиче¬ ских и метаболических процессов в организме участвует более 100 гормо¬ нов и нейромедиаторов. Их химическая природа различна (белки, поли¬ пептиды, пептиды, аминокислоты и их производные, стероиды, производ¬ ные жирных кислот, некоторые нуклеотиды, эфиры и др.). У каждого класса этих веществ пути образования и распада разные.
Белково-пептидные гормоны включают все тропные гормоны, либерины и статины, инсулин, глюкагон, кальцитонин, гастрин, секретин, холецистокинин, ангиотензин II, антидиуретический гормон (вазопрессин), паратгормон и др.
Эти гормоны образуются из белковых предшественников, называемых прогормонами. Как правило, сначала синтезируется препрогормон, из ко¬ торого образуется прогормон, а затем гормон.
Синтез прогормонов осуществляется на мембранах гранулярной эндоплазматической сети (шероховатый ретикулум) эндокринной клетки.
Везикулы с образующимся прогормоном переносятся затем в пластин¬ чатый комплекс Гольджи, где под действием мембранной протеиназы от молекулы прогормона отщепляется определенная часть аминокислотной цепи. В результате образуется гормон, который поступает в везикулы, со-
держащиеся в комплексе Гольджи. В дальнейшем эти везикулы сливаются с плазматической мембраной и высвобождаются во внеклеточное про¬ странство.
Поскольку многие полипептидные гормоны образуются из общего бел¬ кового предшественника, изменение синтеза одного из этих гормонов мо¬ жет приводить к параллельному изменению (ускорение или замедление) синтеза ряда других гормонов. Так, из белка проопиокортина образуются кортикотропин и р-липотропин (схема 4.1), из р-липотропина может обра¬ зоваться еще несколько гормонов: у-липотропин, р-меланоцитостимулиру- ющий гормон, р-эндорфин, у-эндорфин, а-эндорфин, метионин-энкефа- лин.
При действии специфических протеиназ из кортикотропина могут об¬ разовываться а-меланоцитостимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид аденогипофиза. Благодаря сходству структур кортикотропина и а-меланоцитостимулирующего гормона, последний имеет слабую кортикотропную активность. Кортикотропин обладает незначительной способ¬ ностью усиливать пигментацию кожи.
Концентрация белково-пептидных гормонов в крови варьирует в преде¬ лах от 10- 6 до 10- 1 2 М. При стимуляции эндокринной железы концентра¬ ция соответствующего гормона возрастает в 2-5 раз. Так, например, в со¬ стоянии покоя в крови человека содержится около 0,2 мкг АКТГ (в расче¬ те на 5 л крови), а при стрессе это количество возрастает до 0,8-1,0 мкг. В нормальных условиях в крови содержится 0,15 мкг глюкагона и 5 мкг ин¬ сулина. Когда человек голоден, содержание глюкагона может повышаться до 1 мкг, а содержание инсулина снижаться на 40-60 %. После сытного обеда концентрация глюкагона в крови в 1,5-2,8 раза снижается, а содер¬ жание инсулина повышается до 10-25 мкг.
С х е м а 4.1. Образование нескольких белково-пептидных гормонов из одного белкового предшественника под действием стресса
Гипоталамус | |||
Кортиколиберин | |||
Проопиокортин (м.м. 30 000) |
|||
бета -ЛТ(42-134) | |||
гама -ЛТ (42-101) | бета-Эндорфин (104-134) |
||
бета -МСГ(84-101) | мет-Энкефалин (104-108) |
||
Полупериод жизни белково-пептидных гормонов в крови составляет 10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней крови, пече¬ ни, почек.
Стероидные гормоны включают тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогес¬ терон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холесте¬ рина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды).
В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корко¬ вом веществе надпочечников, а кортикостероиды - в половых железах. Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после этого - в цитоплазму.
В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов сти¬ мулируется кортикотропином, а в половых железах - лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участву¬ ющие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активи¬ руют процессы окисления Сахаров и жирных кислот в эндокринных клет¬ ках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материа¬ лом.
Кортикостероиды подразделяют на две группы.Глюкокортикоиды (ти¬ пичный представитель - кортизол) индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц мо¬ лочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в пе¬ чени.
Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Стресс (эмоциональное возбужде¬ ние, боль, холод и др.), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют вы¬ свобождение кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон свя¬ зывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает высво¬ бождение кортикотропина, который с током крови попадает в надпочеч¬ ники и стимулирует там образование глюкокортикоидов - гормонов, по¬ вышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.
Минералокортикоиды (типичный представитель - альдостерон) задер¬ живают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой моче, а также в секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в на¬ правлении высокой концентрации солей.
Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осу¬ ществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему. Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секре¬ цию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидазой, от¬ щепляющей от альфа2 -глобулина крови С-концевой декапептид, который на¬ зывают«ангиотензин /». От ангиотензина I карбоксипептидаза (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ, расположенный на наружной поверх¬ ности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных остатка и образует октапептидангиотензин II - гормон, к которому на мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специаль-
ные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин II стиму¬ лирует образование альдостерона, который действует на дистальные кана¬ льцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличи¬ вает в них реабсорбцию ионов Na+ , Cl- и НСО3 - . В результате в крови по¬ вышается концентрация ионов Na+ и снижается концентрация ионов К+ . Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза белка.
В крови человека около 500 мкг кортизола. При стрессе его содержание повышается до 2000 мкг. Альдостерона в 1000 раз меньше - около 0,5 мкг. Если человек находится на бессолевой диете, содержание альдостерона повышается до 2 мкг.
Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуциру¬ ются интерстициальными клетками яичек и в меньшем количестве яични¬ ками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном явля¬ ется тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клет¬ ке-мишени - превращаться в дигидротестостерон, который обладает бо¬ льшей активностью, чем тестостерон. ЛГ, который стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также пре¬ вращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андрогенные эффекты.
Яичники секретируют эстрадиол, андростендион и прогестерон. Фол¬ ликул яичника представляет собой яйцеклетку, окруженную плоскими эпителиальными клетками и соединительнотканной оболочкой. Изнутри эта капсула заполнена фолликулярной жидкостью и зернистыми клетка¬ ми.
При половом созревании синтез этих гормонов начинает контролиро¬ ваться гонадотропинами. При этом фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует стероидогенез в зернистых клетках, погруженных во внутреннее пространство фолликула, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) действует на клетки, формирующие оболочку капсулы. Так как в оболочке образуются мужские половые гормоны (андростерон и тестостерон), а в зернистых клетках они превращаются в женские половые гормоны (эстрон и эстрадиол), очевидно, что для продукции женских половых стероидов должна осуществляться строгая согласованность синтеза и секреции гонадотропинов в гипофизе.
Образование в гипоталамусе гонадолиберина и стимуляция им секре¬ ции ФСГ и ЛГ инициирует механизмы полового созревания. Время начала секреции и количество секретируемого гонадолиберина детерминировано генетически, однако на его секрецию влияют также нейромедиаторы ЦНС: норадреналин, дофамин, серотонин и эндорфины.
Высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса обычно происходит во время коротких по своей продолжительности периодов секреции, между которыми наблюдается 2-3-часовая «пауза». Спустя несколько минут после выведения гонадолиберина в крови появляются гонадотропины. Секреция гонадотропинов зависит также от уровня половых стеро¬ идов в крови: эстрогены подавляют выведение ФСГ и стимулируют сек¬ рецию ЛГ гипофизом, а прогестерон тормозит секрецию гонадолиберина в гипоталамусе. Таким образом замыкаются регуляторные связи между сигналами из ЦНС и активностью яичников, осуществляющих стероидо¬ генез.
Ключевую роль в циклическом функционировании женских половых желез играет ФСГ, секреция которого стимулируется гонадолиберином и низким уровнем эстрогенов. ФСГ проводит селекцию только одной из
фолликул (доминантная), которая вступает в менструальный цикл. После этого резко усиливается синтез эстрогенов, что вызывает (по механизму отрицательной обратной связи) снижение уровня ФСГ. Почти одновре¬ менно с этим наблюдается резкий подъем уровня ЛГ, который стимулиру¬ ет созревание доминантной фолликулы, ее разрыв и выход яйцеклетки. Сразу же после этого снижается продукция эстрогенов, что приводит (по механизму отрицательной обратной связи) к подавлению секреции Л Г. Наступает фаза созревания желтого тела, которая сопровождается переме¬ щением яйцеклетки в матку. Это «путешествие» длится 8-9 дней, и, если не происходит оплодотворения яйцеклетки, желтое тело постепенно сни¬ жает продукцию эстрогенов и прогестерона, в результате чего наступает менструация.
Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основ¬ ном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизируются.
Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенче¬ ские реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты - усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гор¬ монов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.
Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, по¬ этому их выведение из клетки происходит параллельно с синтезом гормо¬ нов. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоро¬ стей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны (кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.
Действующие концентрации стероидных гормонов составляют 10- 1 1 -10- 9 М. Период их полураспада равен 1/2-1 1/2 ч.
Тиреоидные гормоны включают тироксин и трийодтиронин. Синтез этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способно¬ го йодировать тиреоглобулин - тетрамерный белок, содержащий около 120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при учас¬ тии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксида¬ зы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении одной молекулы этого белка образуется 2-5 молекул тироксина (Т4 ) и трийодтиронина (Т3 ), которые секретируются в молярных соотношениях, равных 4:1.
Синтез и выведение тиреоидных гормонов из продуцирующих их кле¬ ток находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреотропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет актив-
ный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щи¬ товидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого происходит йодирование тирозина. Адреналин и простагландин Е2 также могут повышать концентрацию цАМФ в щитовидной железе, при этом они вызывают такое же стимулирующее влияние на синтез тироксина, как и тиреотропин.
Активный транспорт ионов йода в железу при действии тиреотропина происходит против 500-кратного градиента. Тиреотропин стимулирует также синтез рибосомальной РНК и мРНК тиреоглобулина, т.е. происхо¬ дит усиление как транскрипции, так и трансляции белка, служащего ис¬ точником тирозинов для синтеза Т3 и Т4 . Выведение Т3 и Т4 из клеток - их продуцентов - осуществляется посредством пиноцитоза. Частички коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырь¬ ков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреог¬ лобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к выделению Т3 и Т4 . Тиреотропин и другие факторы, повышающие концен¬ трацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида, процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом, тиреотропин ускоряет не только синтез, но и выведение Т3 и Т4 из клетокпродуцентов. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секре¬ ция тиреолиберина и тиреотропина.
Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется, по-видимому, образованием прочной связи с Т4 -связывающими глобули¬ нами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10-100 раз большее сродство к Т4 , чем к Т3 , поэтому в крови человека содержится 300-500 мкг Т4 и лишь 6-12 мкг Т3 .
Катехоламины включают адреналин, норадреналин и дофамин. Источ¬ ником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин. Кате¬ холамины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяют¬ ся в кровь, а не в синаптическую щель, т.е. являются типичными гормона¬ ми.
В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образовани¬ ем дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количе¬ стве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса.
Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулиру¬ ется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холинергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекреторную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлек¬ торных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения ка¬ техоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипок¬ сию, мышечную нагрузку, охлаждение и др. Подобный тип регуляции эн¬ докринной железы, являющийся исключением из обычного правила, мож¬ но объяснить тем, что мозговой слой надпочечника в эмбриогенезе обра¬ зуется из нервной ткани, поэтому у него сохраняется типичный нейрональный тип регуляции. Существуют и гуморальные пути регуляции актив¬ ности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение ка¬ техоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов при гипогликемии.
Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение. В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть адьфа-адре-
нергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецеп¬ торы активируются и оказывают ингибирующее влияние на секрецию ка¬ техоламинов.
Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в мозг. В то же время диоксифенилаланин, их предшественник, легко про¬ никает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в мозге.
Катехоламины инактивируются в тканях-мишенях, печени и почках. Решающее значение в этом процессе играют два фермента - моноаминоксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и кате- хол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.
Эйкозаноиды включают простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они мо¬ гут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение не¬ скольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми типами клеток.
Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацилглицерина в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мем¬ бранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко про¬ никают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межкле¬ точное пространство переносятся на соседние клетки и выходят в кровь и лимфу. Наиболее интенсивно простагландины образуются в яичках и яичниках.
Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены по¬ вышают проницаемость мембран для Са2 + . Поскольку цАМФ и Са2 + сти¬ мулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь в синтезе этих специфических регуляторов.
Период полураспада эйкозаноидов составляет 1-20 с. Ферменты, инактивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их количество содержится в легких.
4.3.2. Выведение гормонов из клеток-продуцентов и транспорт гормонов кровью
Стероидные гормоны благодаря своей липофильности не накапливаются в эндокринных клетках, а легко проходят через мембрану и поступают в кровь и лимфу. В связи с этим регуляция содержания этих гормонов в крови осуществляется путем изменения скорости их синтеза.
Тиреоидные гормоны также липофильны и также легко проходят через мембрану, однако они ковалентно связаны в эндокринной железе с тиреоглобулином, поэтому могут выводиться из клетки только после наруше¬ ния этой связи. Чем больше йодированных тирозилов в составе тиреоглобулина и чем выше скорость протеолиза йодированного белка, тем больше тиреоидных гормонов в крови. Регуляция содержания тиреоидных гормо¬ нов осуществляется двумя путями - ускорением как процессов йодирова¬ ния, так и разрушения тиреоглобулина.
Гормоны, имеющие белковую и пептидную природу, а также катехолами¬ ны, гистамин, серотонини др. - это гидрофильные вещества, которые не могут диффундировать через клеточную мембрану. Для выведения этих
молекул созданы специальные механизмы, чаще всего пространственно и функционально разобщенные с процессами биосинтеза.
Многие белково-пептидные гормоны образуются из предшественников большой молекулярной массы, и выведение этих гормонов становится возможным только после того, как произойдет отщепление «лишнего» фрагмента. Так, выведению инсулина из клетки предшествует превраще¬ ние в В-клетках поджелудочной железы препроинсулина в проинсулин, а затем в инсулин. Биосинтез инсулина и других белково-пептидных гормо¬ нов, а также их транспорт к периферии секреторной клетки занимает обычно 1-3 ч. Очевидно, что воздействие на биосинтез приведет к изме¬ нению уровня белкового гормона в крови лишь через несколько часов. Влияние же на выведение этих гормонов, синтезированных «впрок» и за¬ пасенных в специальных везикулах, позволяет повышать их концентрацию в несколько раз за секунды или минуты.
Для секреции белково-пептидных гормонов и катехоламинов необходи¬ мы ионы Са2 + . Принято считать, что для выведения гормонов важна не собственно деполяризация мембраны, а происходящий при ней вход Са2 + в цитоплазму клетки.
Поступив в кровь, гормоны связываются с транспортными белками, что защищает их от разрушения и экскреции. В связанной форме гормон с током крови переносится от места секреции к клеткам-мишеням. В этих клетках есть рецепторы, которые имеют большее сродство к гормону, чем белки крови.
Обычно лишь 5-10 % молекул гормона находится в крови в свободном состоянии, и только свободные молекулы могут взаимодействовать с ре¬ цептором. Однако, как только они свяжутся с рецептором, равновесие в реакции взаимодействия гормона с транспортными белками сдвигается в сторону распада комплекса и концентрация свободных молекул гормона останется практически неизменной. При избытке гормонсвязывающих белков в крови концентрация свободных молекул гормона может снизить¬ ся до критической величины.
Связывание гормонов в крови зависит от их сродства к связывающим белкам и концентрации этих белков. К их числу относятся транскортин, связывающий кортикостероиды, тестостерон-эстрогенсвязывающий гло¬ булин, тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и др. Едва ли не все гормоны могут связываться с альбумином, кон¬ центрация которого в крови в 1000 раз больше, чем концентрация других гормонсвязывающих белков. Однако сродство к альбумину у гормонов в десятки тысяч раз меньше, поэтому с альбуминами обычно связано 5- 10% гормонов, а со специфическими белками 85-90 %. Альдостерон, по-видимому, не имеет специфических «транспортных» белков, поэтому находится преимущественно в связи с альбумином.
4.3.3. Молекулярные механизмы действия гормонов
Гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вто¬ ричных посредников, стимулируют химическую модификацию белков. Наиболее хорошо изучено фосфорилирование. Регуляция, происходящая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посред¬ ника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и га¬ сится за минуты или десятки минут.