Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: подагра; Синдром Леша-Найхана. Нарушение пуринового обмена: причины, симптомы и лечение Связь нарушения обмена пуринов и анемии
Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.
ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ
Амелина Светлана Сергеевна - профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории
Дегтерева Елена Валентиновна - ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории
Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна
Большой интерес представляет исследование генетических основ широко распространенного обменного заболевания, возникающего в результате нарушения метаболизма уратов, - подагры. Известно, что подагра часто сочетается с эссенциальной гипертонией, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией и атеросклерозом. Это дает основания для споров между сторонниками полигенного и мономерного наследования этой патологии.
Предполагаются 4 возможных механизма возникновения подагры: 1) повышенное поступление пуринов с пищей; 2) повышение их эндогенного образования; 3) дефект выделения с мочой; 4) дефект экстраренального (через кожу, кишечник) выделения пуринов. McKusick (1968) считает, что, хотя на возникновение подагры влияют многие генетические и средовые факторы и хотя уровень мочевой кислоты сыворотки крови определяется как генетическими, так и негенетическими влияниями, классическая семейная подагра является мономерно наследуемым доминантным заболеванием. Очевидно, в повышении уровня мочевой кислоты имеет значение как повышенная скорость ее синтеза, так и сниженная скорость выведения ее почками. В некоторых семьях с обоими больными родителями дети заболевают необычно рано и тяжело, что, вероятно, обусловлено их гомозиготностыо по мутантному гену. В то же время ряд авторов разделяют точку зрения о полигеином наследовании подагры.
Существует также представление, что подагра является высокогетерогенной категорией заболеваний, представляющих собой большой биохимический интерес.
Kelley с сотр. (1971), а также ряд других исследователей, нашли, что у некоторых больных подагры имеет место частичная недостаточность фермента пуринового обмена, необходимого для превращения гипоксантина и гуанина в нуклеотиды, гипоксантин-гуанил-фосфорибозил-трансферазы. Этот фермент отличается у больных и гетерозиготных носителей мутантного гена повышенной степенью устойчивости к нагреванию. Это свидетельствует об изменении физических свойств фермента и, следовательно, о структурных изменениях, снижающих энзиматическую активность. Интересно, что недостаточность этого же фермента выявляется при синдроме Lesch - Nyhan, наследуемом рецессивно, сцеплению с Х-хромосомой. У детей с этой патологией наблюдается умственное недоразвитие, спазмирование мышц, насильственное самоповреждение, повышение содержания мочевой кислоты в крови и моче. Последнее обстоятельство является причиной образования мочекислых камней с последующим развитием почечной недостаточности.
Нередко у больных развиваются симптомы подагры. Отсюда второе название заболевания; первичная подагра. В эритроцитах и фибробластах больных выявляется резкая недостаточность гипоксантин-фосфорибозил-трансферазы.
Описана повышенная концентрация оксипуринов (гипоксантин и ксантин) в цереброспинальной жидкости больных, что позволяет предполагать повышенный синтез пуринов в мозгу. В связи с этим допускают возможную роль высокой концентрации оксипуринов в цереброспинальной жидкости в развитии неврологического синдрома.
Кроме подагры, к числу наследственных нарушений обмена пуринов и пиримидинов относятся ксантинурия, оротовая ацидурия и Р-аминоизомасляная ацидурия.
Ксантинурия
Первичным биохимическим дефектом является недостаточность ксантиноксидазы.
Патогенез заболевания связан с блокадой окисления ксантина в мочевую кислоту. Поэтому у больных ксантин, а не мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена. В случаях ксантинурии с повышенным выделением мочевой кислоты, по- видимому, имеет место другой метаболический дефект.
Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем.
Имеющийся метаболический дефект приводит к образованию ксантиновых мочевых камней и обусловливает типичную клиническую картину почечнокаменной болезни. В моче больных содержится большое количество ксантина при одновременно резком снижении содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче. Однако в некоторых случаях ксантинурии у больных выделяется одновременно большое количество мочевой кислоты. Ксантиновые камни редко выявляются рентгенологически. Поэтому диагноз ксантинурии ставится на основании симптомов почечнокаменной болезни в сочетании с повышенным содержанием ксантина в моче.
Для лечения применяется диета с ограниченным содержанием пуринов (ограничение мясных продуктов), прием больших количеств жидкости и веществ, ощелачивающих мочу.
Оротовая ацидурия
В основе заболевания лежит недостаточность пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты (соответственно 1,5 и 22% от нормы).
Недостаточность указанных ферментов блокирует превращение оротовой кислоты в уридиловую и цитидиловую кислоты, представляющие собой этапы синтеза пиримидинового кольца. Отсутствие в организме указанных кислот, тормозящих по типу обратной связи синтез оротовой кислоты, обусловливает ее избыточный синтез.
Описан случай заболевания у пятимесячного мальчика, родители которого состояли в кровном родстве. Заболевание проявилось клинической картиной тяжелой мегалобластической анемии, сопровождавшейся выделением с мочой большого количества кристаллов оротовой кислоты. У родителей, брата и сестры больного было обнаружено снижение активности пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты.
У описанного больного диагноз был поставлен на основании обнаружения кристаллов оротовой кислоты в моче.
Улучшения состояния больного удалось добиться с помощью применения гормонов коры надпочечников. Полное излечение наступило в результате приема уридиловой и цитидиловой кислот, которые, видимо, по типу отрицательной обратной связи затормозили избыточный синтез оротовой кислоты (А. Хорст, 1967).
Отмечается высокая частота гетерозиготности по оротовой ацидурии в населении.
1-аминоизомасляная ацидурия
Первичный биохимический дефект, обусловливающий развитие этого заболевания, неизвестен.
В отношении патогенеза (1-аминоизомасляной ацидурии предполагают, что повышенное ее выделение может быть обусловлено усиленным распадом ДНК, так как предшественниками 3-аминоизомасляной кислоты являются тимин и валин.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.
Какая-либо явная клиническая патология при этом метаболическом дефекте отсутствует. Некоторые лица ежедневно выделяют с мочой 200-300 мг аминоизомасляной кислоты. Процент лиц-выделителей р-аминбизомасляной кислоты довольно высок (10% белого населения США, 30% негров, 40% китайцев и японцев).
Пурины и пиримидины могут быть синтезированы de novo или переработаны в реутилизационном пути нормального катаболизма. Конечным продуктом полного катаболизма пуринов является мочевая кислота; при катаболизме пиримидинов образуются промежуточные соединения цикла лимонной кислоты.
Расстройства реутилизации пуринов
Синдром Леша - Нихана. HPRT-дефицит приводит к нарушению пути реутилизации гипоксантина и гуанина. Вместо этого пурины деградируют до мочевой кислоты. Кроме того, уменьшение инозитол монофосфата и гуанозил монофосфата приводит к усилению конверсии 5-фосфорибозил-1-пи-рофосфата (PRPP) в 5-фосфорибозиламин, что еще больше усиливает перепроизводство мочевой кислоты. Гиперурикемия предрасполагает к развитию подагры и ее осложнений. Пациенты также имеют ряд когнитивных и поведенческих нарушений, этиология которых неясна; считается, что они не связаны с мочевой кислотой.
Заболевание обычно проявляется в возрасте 3-12 мес с появлением оранжевых песчинок (ксантин)в моче;оно прогрессирует до поражения ЦНС с умственной отсталостью, спастическим церебральным параличом, непроизвольными движениями и самокалечащим поведением (в частности, укусами). Позже хроническая гиперурикемия вызывает симптомы подагры (например, мочекаменную болезнь, нефропатию, подагрический артрит, тофусы).
Диагноз предполагают при сочетании ди-стонии, умственной отсталости и членовредительства. Уровни мочевой кислоты в сыворотке обычно повышены, но обычно проводят подтверждение с использованием HPRT-ферментного анализа.
Способы лечения нарушений функций ЦНС неизвестны; ведение поддерживающее. Самокалечение может потребовать принятия физических мер, удаления зубов, а иногда и лекарственной терапии; применялись различные препараты. Гиперурикемию лечат с применением диеты с низкими дозами пуринов (например, избегая мясные продукты, бобы, сардины) и аллопуринола, ингибитора ксантин оксидазы (последний фермент пути катаболизма пуринов). Аллопуринол предотвращает превращение накопления гипоксантина в мочевую кислоту, потому что гипоксантин хорошо растворим, он выделяется.
Дефицит аденин фосфорибозилтранс-феразы. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к неспособности реутилизировать аденин для синтеза пуринов. Накопленный аденин окисляется до 2,8-дигидроксиаденина, который осаждается в мочевыводящих путях, что приводит к возникновению таких же проблем, что и при вызванной мочевой кислотой нефропатии (например, почечных колик, частых инфекций, и если диагноз установлен поздно, почечной недостаточности). Болезнь может возникнуть в любом возрасте.
Диагностику проводят путем выявления повышенного уровня 2,8-дигидроксиаденина, 8-гидроксиаденина и аденина в моче; диагноз подтверждают по данным ферментного анализа; содержание в сыворотке мочевой кислоты в норме.
Лечение состоит в диетическим ограничении пуринов, приеме большого количества жидкости и предотвращении подщелачивания мочи. Аллопуринол может предотвратить окисление аденина; трансплантация почки может быть необходима при терминальной стадии почечной болезни.
Нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов
Повышенная активность фосфорибо-зилпирофосфат синтетазы . Это Х-сцепленное рецессивное заболевание, вызывающее перепроизводство пуринов. Избыточные пурины деградируют, что приводит к развитию гиперурикемии и подагры, а также неврологическим аномалиям и нарушению развития.
Диагноз ставят на основании исследования фермента эритроцитов и в культуре фибробластов кожи.
Лечение состоит в применении аллопуринола и диеты с низким содержанием пуринов.
Дефицит аденилсукциназы. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее глубокую умственную отсталость, аутичное поведение и судороги.
Диагноз ставят на основании выявления повышенного уровня сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозида и сукциниладенозина в спинномозговой жидкости и моче.
Эффективного лечения не существует.
Расстройства катаболизма пуринов
Дефицит миоаденилат деаминазы (или дефицит мышечной аденозин монофосфат дезаминазы) . Фермент миоаденилат дезаминаза преобразует АМФ в инозин и аммиак. Дефицит может быть бессимптомным или вызывать миалгию или спазмы, индуцированные физической нагрузкой; экспрессия варьируется, поскольку, несмотря на высокую частоту мутантного аллеля (10-14%), частота мышечного фенотипа довольно низка у гомозиготных пациентов по этому аллелю. При нагрузке у пациентов с симптомами заболевания не накапливается аммиак или инозинмонофосфат, как это происходит у здоровых людей; так диагностируется это расстройство.
Лечение состоит в подборе нагрузки при необходимости.
Дефицит аденозиндезаминазы . Аде-нозиндезаминаза преобразует аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, которые затем разрушаются и выводятся из организма. Дефицит фермента (из-за одной из >60 известных мутаций) приводит к накоплению аденозина, превращаемого в его рибонуклеотидные и дезоксирибонуклеотидные (дАТФ) формы клеточными киназами. Увеличение содержания дАТФ приводит к ингибированию рибонуклеотидредуктазы и недопроизводству других дезоксирибонукле-отидов. Как результат, снижается репликация ДНК. Иммунные клетки особенно чувствительны к этим дефектам; дефицит аденозин дезаминазы вызывает одну форму тяжелого комбинированного иммунодефицита.
Диагноз ставят на основании низкой активности ферментов эритроцитов и лейкоцитов.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
. Это редкий аутосомно-рецессивный дефицит, характеризующийся иммунодефицитом с тяжелым нарушением функций
Т-клеток и часто с неврологическими симптомами. Проявления включают лимфопению, недостаточность тимуса, рецидивирующие инфекции и гипоурикемию. У многих пациентов выявляют задержку развития, атаксию или спастичность.
Дефицит ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза является ферментом, катализирующим образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Его недостаток вызывает накопление ксантина, который может выпадать в осадок в моче, вызывая образование симптоматических камней с гематурией, колики при мочеиспускани и инфекции мочевого тракта.
Лечение состоит в приеме большого количества жидкости для минимизации вероятности образования камней и применении аллопуринола у некоторых пациентов.
Нарушения метаболизма пиримидинов
Дефицит уридин монофосфат синтезы. Уридин монофосфат является ферментом, катализирующим реакции оротат фосфорибозилтрансферазы и оротидин-5-монофосфат декарбоксилазы. При наличии дефицита происходит накопление оротовой кислоты, вызывая клинические проявления мегалобластной анемии, оротовую кристаллурию и нефропатию, пороки сердца, косоглазие и рецидивирующие инфекции.
Диагноз ставят на основании анализа ферментов в различных тканях.
Лечение состоит в пероральном приеме уридина.
Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.
Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:
1) гиперурикемией;
2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;
3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;
4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;
5) образованием камней из мочевой кислоты.
Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.
Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).
Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое условие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.
Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.
Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.
Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первичной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловленная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:
1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;
2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;
3) ускорением синтеза ФРПФ;
4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке
глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.
Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.
Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.
Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.
Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:
1) бессимптомная гиперурикемия,
2) острый подагрический артрит,
3) межкритический период,
4) хронические подагрические отложения в суставах.
Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается эта болезнь.
Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.
Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обмена мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном состоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокружения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обусловливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жидкость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:
1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;
2) активацией калликреиновой системы;
3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;
4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и выделением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.
Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.
Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.
Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирургической операцией. В течение нескольких часов интенсивность достигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.
Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как правило, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называемая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вообще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.
Однако межкритический период может длиться даже до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится все более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько суставов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продолжительными и сопровождаются лихорадкой.У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и выделять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.
У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введения в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.
Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:
1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристаллов урата натрия в интерстициальную ткань почек;
2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках.
Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 случая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.
Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.
Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекислых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить ядром для образования кальциевых камней.
Принципы патогенетической профилактики и лечения больных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагрический артрит - это воспалительный процесс, то следует проводить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фагоцитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффектов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, недостаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалительных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сустав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ускоряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродукцию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.
Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа рекомендуется:
Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;
Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением;
Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);
Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.
Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).
Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать синтез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачиванию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превращалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.
Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена – это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового обмена, проявляющихся выраженной гиперуринемией, приступами артрита, отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях, уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.
Подагра – полигенное заболевание с пороговым эффектом, определяемым факторами, влияющими на суточный кругооборот пуринов – диетой, приемом алкоголя, физической активностью, локальными геохимическими особенностями. 95% больных подагрой – мужчины. Эстрогены оказывают антиуринемическое действие. Возраст больных обычно старше 50 лет (исключение – при моногенных дефектах пуринового обмена).
Регионы с молибденовыми аномалиями имеют более высокую частоту заболеваний (активация молибденозависимого фермента фосфорибозилпирофосфатсинтетазы).
Подагра и геперуринемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом («недуг аристократов»). Дело не только в различиях диеты. Большое значение имеет влияние мочевой кислоты на уровень умственной активности и интеллектуальную работоспособность. Так как мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперуринемия оказывает определенный допинг – эффект на умственную деятельность.
Отечественный генетик В.П. Эфроимсон обнаружил среди лиц, которых энциклопедии относят к гениям (архивы), около 40% носителей признаков гиперуринемии.
В 80% случаев подагра развивается как первичное заболевание, в остальных – вторичная.
Наиболее четко прослеживается связь подагры с сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ожирением, стеатозом печени, что некоторые авторы считают это проявлением единого конституционально обусловленного синдрома – метаболический Х – синдром или системный дефект натрий – водородных трансмембранных противопереносчиков.
Этиология подагры.
I. Повышенное образование мочевой кислоты.
1.Диетическая перегрузка экзогенными пуринами.
Богаты пуринами: икра, молоки, печень, почки, анчоусы, мясо, темные сорта пива, красное вино, кофе, какао, шоколад, чай.
Бедны пуринами: молоко, сыры, фрукты, овощи, водка.
2. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы.
3. Повышенная активность ФРПФ – синтетазы. Данный фермент также кодируется в Х-хромосоме. Этот фермент в норме не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой кислотой. В данном случае развивается моногенная наследственная форма подагры(синдром Леша – Нихена и Келли – Зигмиллера).
4. Высокий уровень распада пуриновых нуклеотидов (апоптоз и некробиоз, лечение цитостатиками, псориаз, гемолитические анемии и т.д.).
5.Ускоренный распад АТФ (гипоксия, судороги, физическая нагрузка, гипертиреоз).
II. Нарушение выведения мочевой кислоты.
Снижение фильтрации мочевой кислоты (почечная недостаточность, уремия, поликистоз почек, нефропатия беременных).
Снижение секреции мочевой кислоты (все виды ацидоза, так как мочевая кислота конкурирует с Н за почечные переносчики).
Повышенная дистальная реабсорбция (гиперпаратиреоз, сархаидоз, эндогенный гипервитаминоз D).
Отравление свинцом, бериллием, циклоспоринами.
Болезнь Дауна (причины нарушения выведения неясны).
Болезни нарушения обмена соединительной ткани: синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов. Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1.
Наследственные нарушения циркулирующих белков: гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).
Наследственные болезни обмена металлов: болезнь Коновалова-Вильсона и др.
Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте: муковисцидоз; непереносимость лактозы и др.
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.
Аномалии числа хромосом: Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом: синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики; синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года; синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.
Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом: Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.); полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения; полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.
Болезни, причиной которых является полиплоидия: триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.
Хромосомные перестройки: Транслокации - обменные перестройки между негомологичными хромосомами. Делеции - потери участка хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова). Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов. Дупликации - удвоения участка хромосомы. Изохромосомия - хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах. Возникновение кольцевых хромосом - соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % - на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.
Половое размножение у животных. Образование половых клеток (овогенез и сперматогенез). Осеменение и оплодотворение.
Переход к половому размножению связан с появлением специализированных половых клеток - мужских и женских гамет, в результате слияния которых (оплодотворения) образуется зигота - клетка, из которой развивается новый организм, обладающий новой комбинацией исходных генетических признаков. Половое размножение впервые появилось у простейших, но переход к нему не был связан с немедленной утратой способности к репродукции бесполым путем: ряд животных сохранили ее, обычно чередуя бесполое размножение с половым. Такое чередование поколений наблюдается у некоторых простейших, кишечнополостных и оболочников.
Сперматогене́з - развитие мужских половых клеток (сперматозоидов), происходящее под регулирующим воздействием гормонов. Одна из форм гаметогенеза. Сперматозоиды развиваются из клеток-предшественников, которые проходят редукционные деления (деления мейоза) и формируют специализированные структуры (акросома, жгутик и пр.). У позвоночных животных сперматогенез проходит по следующей схеме: в эмбриогенезе первичные половые клетки - гоноциты мигрируют в зачаток гонады, где формируют популяцию клеток, называемых сперматогониями. С началом полового созревания сперматогонии начинают активно размножаться, часть из них дифференцируется в другой клеточный тип - сперматоциты I порядка, которые вступают в мейоз и после первого деления мейоза дают популяцию клеток, называемых сперматоцитами II порядка, проходящих впоследствии второе деление мейоза и образующих сперматиды; путём ряда преобразований последние приобретают форму и структуры сперматозоида в ходе спермиогенеза.
Овогене́з - развитие женской половой клетки - яйцеклетки (яйца).Во время эмбрионального развития организма гоноциты вселяются в зачаток женской половой гонады (яичника), и всё дальнейшее развитие женских половых клеток происходит в ней.
Оогенез совершается в три этапа, называемых периодами. Период размножения:Попав в яичник, гоноциты становятся оогониями. Оогонии осуществляют период размножения. В этот период оогонии делятся митотическим путем. У позвоночных животных (в том числе у человека) этот процесс происходит только в период эмбрионального развития самки. Период роста: Половые клетки в этом периоде называются ооцитами первого порядка. Они теряют способность к митотическому делению и вступают в профазу I мейоза. В этот период осуществляется рост половых клеток. Период созревания: Созревание ооцита - это процесс последовательного прохождения двух делений мейоза (делений созревания). Как уже говорилось выше, при подготовке к первому делению созревания ооцит длительное время находится на стадии профазы I мейоза, когда и происходит его рост. Из двух делений созревания первое у большинства видов является редукционным, так как именно в ходе этого деления гомологичные хромосомы расходятся по разным клеткам. Таким образом, каждая из разделившихся клеток приобретает половинный (гаплоидный) набор хромосом.
Осеменение и оплодотворение. Процесс осеменения предшествует оплодотворению - слиянию гамет. Различают два способа осеменения (и соответственно оплодотворения): наружное и внутреннее. При наружном осеменении яйца и сперматозоиды выделяются в воду, где сперматозоиды, активно плавая, могут соединиться с яйцом и произвести оплодотворение. Этот способ может быть свойствен только водным (или, как земноводные, сохранившим связь с водной средой) животным. Большую независимость от внешних факторов (в частности, от водной среды) и более экономную продукцию гамет обеспечивает другой способ осеменения - внутреннее, при котором сперматозоиды вводятся непосредственно в женские половые пути. Известен также вариант внутреннего осеменения с помощью сперматофоров - капсул, наполненных сперматозоидами. Такое осеменение называют иногда наружно-внутренним. У саламандры самка захватывает выделенный самцом сперматофор своей клоакой, куда открываются половые протоки; самцы многих паукообразных с помощью своих клешневидных хелицер переносят сперматофор прямо в половое отверстие самки; самец головоногих моллюсков захватывает сперматофор особым видоизмененным щупальцем и переносит его в мантийную полость самки. Но в любом случае оплодотворение происходит внутри тела самки, обычно в яйцеводах. Внутреннее осеменение свойственно ряду водных животных и всем наземным. Оно появилось у плоских червей.