Enfermedades hereditarias del tejido conectivo. Trastornos hereditarios del tejido conectivo Presentamos a nuestro invitado

Darwin J. Prockop

Las enfermedades hereditarias del tejido conectivo se encuentran entre los síndromes genéticos más comunes. Estos incluyen con mayor frecuencia la osteogénesis imperfecta, los síndromes de Ehlers-Danlos y Marfan.

La clasificación de estos síndromes suele basarse en los resultados del trabajo de McKusick, quien analizó los signos, síntomas y cambios morfológicos en un gran número de pacientes. Sin embargo, la clasificación se complica por la heterogeneidad de estos síndromes. Los pacientes, miembros de algunas familias, carecen, por ejemplo, de uno o más signos cardinales. En otras familias se identifican pacientes con dos o tres síndromes diferentes. La heterogeneidad también se puede encontrar entre miembros de una misma familia. Por ejemplo, algunos pacientes de la familia tienen dislocación articular característica del síndrome de Ehlers-Danlos, otros tienen fragilidad ósea típica de la osteogénesis imperfecta y otros con el mismo defecto genético no presentan ningún síntoma. Debido a estas dificultades, la clasificación basada en datos clínicos eventualmente tendrá que dar paso a la clasificación basada en el análisis de defectos moleculares en genes individuales.

Organización y composición química del tejido conectivo. El tejido (o tejidos) conectivo tiene una definición bastante vaga: componentes extracelulares que sostienen y unen células, órganos y tejidos. Los tejidos conectivos incluyen principalmente huesos, piel, tendones, ligamentos y cartílagos. Incluyen tales vasos sanguíneos y espacios y fluidos sinoviales. De hecho, el tejido conectivo forma parte de todos los órganos y tejidos en forma de membranas y tabiques.

Los tejidos conectivos contienen grandes cantidades de líquido en forma de filtrado sanguíneo, que contiene casi la mitad de la albúmina total del cuerpo. La mayoría de los tejidos conjuntivos están llenos o rodeados de fibrillas o fibras de colágeno (cuadro 319-1) y contienen proteoglicanos.

Las diferencias entre los tejidos conectivos se deben en cierta medida a ligeras variaciones en el tamaño y la orientación de las fibrillas de colágeno. En los tendones se agrupan en gruesos haces paralelos; en la piel están menos ordenados. En los huesos, las fibrillas están estrictamente organizadas alrededor de los canales de Havers y la hidroxiapatita imparte rigidez a esta arquitectura. El colágeno principal de tendones, piel y huesos (colágeno tipo I) está formado por dos cadenas polipeptídicas, productos de diferentes genes estructurales. Las diferencias entre los tejidos enumerados están asociadas en gran medida con la diferente expresión de los genes estructurales del colágeno tipo I, es decir, con diferentes cantidades de colágeno sintetizado, el grosor y la longitud de las fibrillas formadas y su ubicación.

Algunas diferencias entre los tejidos conectivos se deben a la presencia de productos genéticos específicos de tejido u órgano. Los huesos contienen proteínas que desempeñan un papel fundamental en la mineralización del colágeno, la elastina de la aorta y la proteína microfibrilar que la acompaña, varios tipos de colágeno y otros componentes. La membrana basal subyacente a todas las células epiteliales y endoteliales contiene colágeno tipo IV y otras macromoléculas específicas de tejido, y la piel y algunos otros tejidos conectivos contienen pequeñas cantidades de tipos especiales de colágeno.

Cuadro 319-1. Composición del tejido conectivo en diferentes órganos.

"Las estructuras de proteoglicanos no se han estudiado lo suficiente. Se han identificado aproximadamente cinco núcleos de proteínas, y uno o más tipos de mucopolisacáridos están unidos a cada uno. Los principales mucopolisacáridos de la piel y los tendones incluyen el sulfato de dermatán y el sulfato de condroitina-4, de la aorta. - condroitina-4-sulfato y dermatán sulfato, cartílago - condroitina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato y queratán sulfato La membrana basal contiene heparán sulfato.

Biosíntesis del tejido conectivo. La síntesis de tejido conectivo implica el autoensamblaje a partir de subunidades moleculares con tamaño, forma y propiedades de superficie precisos. La molécula de colágeno es una varilla larga y delgada que consta de tres cadenas de polipéptidos α retorcidas en una estructura rígida similar a una cuerda (fig. 319-1). Cada cadena β consta de secuencias de aminoácidos repetitivas simples en las que uno de cada tres residuos está representado por glicina (Gly). Dado que cada cadena α contiene aproximadamente 1000 residuos de aminoácidos, su secuencia de aminoácidos puede designarse como (-Gly-X-Y-)zzz, donde X e Y son cualquier aminoácido excepto glicina. El hecho de que uno de cada tres residuos sea una glicina (el aminoácido más pequeño) es muy importante, ya que debe encajar en el espacio estéricamente restringido en el que convergen las tres hebras de la triple hélice. Las dos cadenas β del colágeno tipo I son idénticas y se denominan α1(1). El tercero tiene una secuencia de aminoácidos ligeramente diferente y se llama ?2(1). Algunos tipos de colágeno constan de tres cadenas idénticas. Aquellas secciones de las cadenas α en las que hay prolina en el sitio X o hidroxiprolina en el sitio Y, imparten rigidez a toda la molécula de colágeno y la mantienen en forma de triple hélice. Los aminoácidos hidrofóbicos y cargados en las posiciones X e Y aparecen como grupos en la superficie de la molécula y determinan la forma en que una molécula de colágeno se asocia espontáneamente con otras, formando las formas cilíndricas características de cada fibrilla de colágeno (ver Fig. 319- 1).

Arroz. 319-1. Representación esquemática de la síntesis de fibrillas de colágeno tipo I en fibroblastos.

Etapas intracelulares del ensamblaje de la molécula de procolágeno (a): la hidroxilación y glicosilación de las procadenas a comienza poco después de que sus extremos N penetran en las cisternas del retículo endoplásmico rugoso y continúa después de los propéptidos C de las tres. las cadenas se acercan entre sí y se forman enlaces disulfuro entre ellas. Escisión del procolágeno para formar colágeno, autoensamblaje de moléculas de colágeno en filamentos poco adyacentes y entrecruzamiento de ellos en fibrillas (b): la escisión de los propéptidos puede ocurrir en las criptas del fibroblasto o a cierta distancia de la célula (reproducido con autorización de Prockop y Kivinkko).

Aunque la estructura y función de la molécula de colágeno son bastante simples, su síntesis es muy compleja (v. fig. 319-1). La proteína se sintetiza como un precursor llamado procolágeno, cuya masa es aproximadamente 1,5 veces la masa de la molécula de colágeno. Esta diferencia se debe a la presencia de secuencias de aminoácidos adicionales en el procolágeno tanto en el extremo N como en el C. La formación de filamentos de colágeno requiere la acción de una N-proteinasa específica, que escinde los propéptidos N-terminales, y una C-proteinasa específica, que escinde los propéptidos C-terminales. A medida que las cadenas pro-β del colágeno se ensamblan en los ribosomas, estas cadenas penetran en las cisternas del retículo endoplásmico rugoso. Los "péptidos señal" hidrófobos en los extremos N se escinden y comienzan una serie de reacciones postraduccionales adicionales. Los residuos de prolina en la posición Y se convierten en hidroxiprolina por la acción de una hidroxilasa específica que requiere ácido ascórbico. Otra hidroxilasa, en presencia de ácido ascórbico, hidroxila de manera similar los residuos de lisina en la posición Y. El requerimiento de ácido ascórbico para la acción de ambas hidroxilasas probablemente explica por qué las heridas no cicatrizan en el escorbuto (véase el capítulo 76). Muchos residuos de hidroxilisina sufren modificaciones adicionales al ser glucolizados por galactosa o galactosa y glucosa. Un oligosacárido grande rico en manosa está unido a los propéptidos C-terminales de cada cadena. Los propéptidos C-terminales se acercan y se forman enlaces disulfuro entre ellos. Cuando cada cadena pro-β contiene aproximadamente 100 residuos de hidroprolina, la proteína se pliega espontáneamente adquiriendo una conformación de triple hélice. Una vez coagulada, la proteína se convierte en colágeno bajo la acción de las proteinasas N y C.

Las fibrillas formadas por el autoensamblaje de una molécula de colágeno tienen una alta resistencia a la tracción, y esta resistencia aumenta aún más debido a reacciones cruzadas con la formación de enlaces covalentes entre las cadenas α de moléculas vecinas. La primera etapa de la reticulación es la oxidación de los grupos amino en los residuos de lisina e hidroxilisina por la enzima lisina oxidasa para formar aldehídos; estos últimos forman entonces fuertes enlaces covalentes entre sí.

Las fibrillas y fibras de colágeno en todos los tejidos, excepto el hueso, son estables durante casi toda la vida y se desintegran sólo cuando el tejido carece de alimento o se agota. Sin embargo, los fibroblastos, las células sinoviales y otras células son capaces de producir colagenasas que escinden la molécula de colágeno en un punto aproximadamente 3/4 de la longitud de la molécula desde el extremo N y, por lo tanto, desencadenan una mayor destrucción de las fibrillas y fibras de colágeno por parte de otras proteinasas. . En los huesos se produce continuamente la destrucción y resíntesis de las fibrillas de colágeno, lo que constituye una condición necesaria para la reestructuración ósea. Por tanto, el ensamblaje y mantenimiento de las fibrillas de colágeno en los tejidos requiere la expresión coordinada de varios genes, cuyos productos son necesarios para la formación postraduccional de estas fibrillas o están implicados en el metabolismo del colágeno.

El ensamblaje de las fibrillas de colágeno tipo I es similar al de las fibrillas de colágeno tipo II en el cartílago y al colágeno tipo III en la aorta y la piel. Durante la formación de colágenos no fibrilares, como el tipo IV en las membranas basales, los dominios globulares en los extremos de las moléculas no se separan. Cuando se conservan, estos dominios participan en el autoensamblaje de monómeros en redes densas. Las fibras de elastina se ensamblan de la misma forma. Sin embargo, el monómero de elastina es una única cadena polipeptídica sin una estructura tridimensional clara, que autoforma fibras elásticas amorfas.

La síntesis de proteoglicanos es similar a la síntesis de colágeno en que comienza con el ensamblaje de una cadena polipeptídica llamada núcleo proteico. En las cisternas del retículo endoplásmico rugoso, el núcleo proteico se modifica mediante la adición de residuos de azúcar y sulfato, que forman grandes cadenas laterales de mucopolisacáridos. Después de la secreción en el espacio extracelular, el núcleo proteico con sus cadenas laterales de mucopolisacáridos se une a la proteína de unión y luego al ácido hialurónico de cadena larga, formando un proteoglicano maduro con un peso molecular relativo de varios millones.

La construcción del hueso sigue los mismos principios que el ensamblaje de otros tejidos conectivos (véase también el capítulo 335). La primera etapa es el depósito de tejido osteoide, que consiste principalmente en colágeno tipo I (fig. 319-1). Además, “la mineralización del tejido osteoide se produce de una manera que aún no se ha dilucidado por completo; Proteínas especiales, como la osteonectina, se unen a sitios específicos de las fibrillas de colágeno y luego quelan el calcio, iniciando la mineralización.

Implicaciones para las enfermedades hereditarias. Nuestro conocimiento de la química y bioquímica de los tejidos conectivos no es completo, pero nos permite comprender algunas de las características clínicas de las enfermedades hereditarias de estos tejidos. Por ejemplo, está claro por qué muchas de estas enfermedades tienen manifestaciones sistémicas. Dado que todo el colágeno tipo I se sintetiza en los mismos dos genes estructurales, cualquier mutación en estos genes debe expresarse en todos los tejidos que contienen colágeno tipo I. La especificidad tisular u orgánica de la enfermedad se puede explicar de dos maneras. Un mecanismo puede ser que la enfermedad sea causada por una mutación en un gen que se expresa sólo en uno o dos tejidos conectivos. Por ejemplo, los pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV tienen mutaciones en los genes del procolágeno tipo III y sus manifestaciones se limitan a cambios en la piel, la aorta y los intestinos, es decir, tejidos ricos en colágeno tipo III. La segunda razón de la especificidad tisular de las enfermedades es más sutil. Diferentes regiones de las moléculas de colágeno realizan diferentes funciones biológicas. Por tanto, si hablamos de colágeno tipo I, entonces la escisión de los propéptidos N-terminales es necesaria para el ensamblaje de grandes fibrillas y fibras de colágeno en ligamentos y tendones. Con la escisión incompleta de los N-propéptidos, la proteína forma fibrillas delgadas. En consecuencia, los pacientes con tales mutaciones en los genes del procolágeno tipo I, que impiden la eliminación eficaz de los N-propéptidos, deberían sufrir predominantemente luxación de la cadera y otras articulaciones grandes. Rara vez experimentan fracturas porque la formación de fibrillas gruesas de colágeno tipo I parece ser menos importante para la función ósea normal que para la función normal del ligamento articular. Por el contrario, en pacientes con mutaciones que afectan la estructura de otras partes de la molécula de procolágeno tipo I, la patología ósea puede predominar.

Los datos modernos sobre la química de las matrices permiten comprender las razones de la heterogeneidad de los síntomas en pacientes con los mismos defectos genéticos. La expresión de un gen de colágeno o proteoglicano depende de la expresión coordinada de genes de enzimas implicadas en la modificación postraduccional de estos compuestos, así como de la expresión de genes de otros componentes de la misma matriz. En este sentido, el efecto final de esta mutación sobre las propiedades funcionales de una estructura tan compleja como el hueso o un vaso sanguíneo grande depende de las diferencias en el "antecedentes genéticos" de diferentes individuos, es decir, de las diferencias en la expresión de una familia numerosa. de otros genes cuyos productos afectan esa misma estructura. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad también deben depender de otros factores que afectan al tejido conectivo, como la actividad física, las lesiones, la nutrición y las anomalías hormonales. En consecuencia, existe una amplia base para la variabilidad en las manifestaciones clínicas en pacientes con el mismo defecto.

Detección de defectos moleculares. Para identificar un defecto molecular en un paciente con una enfermedad hereditaria del tejido conjuntivo se requiere un gran esfuerzo (fig. 319-2). Una de las razones es que dos pacientes no relacionados, incluso con síntomas clínicos idénticos, tienen defectos moleculares diferentes. La segunda razón es que las proteínas y los proteoglicanos del tejido conectivo son moléculas grandes que son difíciles de disolver y obtener en forma pura. Además, en los pacientes, el defecto está determinado por la síntesis de una proteína anormal que se descompone rápidamente. En este sentido, al analizar tejidos, es difícil determinar qué producto genético es anormal. La tercera razón es el gran tamaño de los genes que componen la matriz. En el caso del procolágeno tipo I, el gen de la cadena pro-al(1) consta de 18.000 pares de bases y el gen de la cadena pro-a2(1) consta de 38.000 pares de bases. Cada uno de estos genes tiene aproximadamente 50 exones, la mayoría de los cuales tienen una estructura similar. Utilizando la tecnología de ADN recombinante actualmente disponible, identificar el sitio de mutación de una o más bases es una tarea de increíble dificultad. Sin embargo, es probable que nuevos métodos superen la mayoría de estos problemas.

Osteogénesis imperfecta

Manifestaciones generales. El término “osteogénesis imperfecta” se refiere a anomalías hereditarias que causan fragilidad ósea (fig. 319-3). Diagnóstico de la boca.

Arroz. 319-2. Localización aproximada de mutaciones en la estructura del procolágeno tipo I.

"Los números romanos indican el tipo específico de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) u osteogénesis imperfecta (OI) discutido en el texto. Los exones en los que ocurren deleciones específicas están numerados en la dirección del extremo 3" a 5" del gen. Otras eliminaciones se indican por el número aproximado de aminoácidos perdidos; “aa 988” significa que el residuo de glicina en la posición 988 de la cadena α1 se reemplaza por cisteína. Como se informa en el texto, la mutación pro-β21 significa la inserción de. 38 pares de bases en una secuencia adicional y se encuentra en pacientes con síndrome de Marfan atípico (SM); pro-?2^looaas significa una deleción de aproximadamente 100 aminoácidos en la variante? de la osteogénesis imperfecta tipo II.

¿Pro-?^-mutación que conduce al acortamiento de la cadena npo-al; pro-(^-mutación que conduce a un acortamiento de la cadena ^1po-a2; pro-a!^5-mutación que conduce a la aparición de un residuo de cisteína; pro-a":~ma"-mutación que conduce a un exceso de manosa contenido en una o ambas cadenas pro-a; pro-a2" - una mutación estructural desconocida que impide la escisión de la cadena por la N-proteinasa; pro-a21" - una mutación que conduce al alargamiento de la estructura de la cadena pro-a2; del propéptido C-terminal de la cadena pro-a2 (modificado y reproducido con autorización de Prockop y Kivirikko).

Arroz. 319-3. Niño de 21 meses con osteogénesis imperfecta tipo III. El niño sufre múltiples fracturas en brazos y piernas. Es homocigoto para una deleción de 4 pares de bases en los genes de la cadena pro-a2(1), lo que resulta en un cambio en la secuencia de los últimos 33 aminoácidos en estas proteínas. En este sentido, las cadenas pro-a2(1) no se cerraban con las cadenas pro-a1 (I), y la única forma de procolágenos tipo I eran los trímeros de las cadenas pro-al (I), en los que el C- las regiones terminales permanecieron sin torcer (se reproduce excluyendo otros defectos hereditarios o factores ambientales que causan osteopenia u osteoporosis e identificando las consecuencias de mutaciones en varios tipos de tejido conectivo. El aumento de la fragilidad ósea suele ir acompañado de signos como esclerótica azul, sordera y deterioro la dentición se puede determinar por separado o en conjunto (cuadro 319-2. Para establecer un diagnóstico en la primera infancia, basta con identificar la combinación de esclerótica azul y fracturas). En el caso de las fracturas con anomalías dentales características (dentinogénesis imperfecta), se da importancia diagnóstica a la combinación de fragilidad ósea con sordera de aparición temprana en el paciente o en sus familiares, mientras que otros hacen el diagnóstico sólo sobre la base de la fragilidad ósea, que no puede determinarse. asociado con factores externos (como baja actividad física o nutrición reducida) o con otros síndromes hereditarios, por ejemplo, displasia esquelética (Tabla. 319-3). Debido a que algunos miembros de la familia no sufren fracturas hasta la posmenopausia, las formas leves de la enfermedad pueden ser indistinguibles de la osteoporosis posmenopáusica. Algunas personas con osteoporosis pueden ser portadoras heterocigotas de defectos genéticos que causan osteogénesis imperfecta en homocigotos. En este sentido, es recomendable incluir la osteoporosis posmenopáusica en el espectro de las mismas enfermedades que incluyen la osteogénesis imperfecta.

Para clasificar la osteogénesis imperfecta, utilice la clasificación propuesta por Sillence (cuadro 319-2). El tipo I ocurre con una incidencia de aproximadamente 1:30.000. Es una enfermedad de leve a moderada que se hereda como un rasgo autosómico dominante en asociación con la esclerótica azul. La enfermedad de tipo II es la más grave. Los tipos III y IV tienen una gravedad intermedia entre los tipos I y II.

Anomalías esqueléticas. En la enfermedad de tipo I, la fragilidad ósea puede ser grave, lo que limita la actividad física del paciente, o tan leve que el paciente no experimenta ninguna molestia. En el tipo II, los huesos y otros tipos de tejido conectivo son tan frágiles que la muerte ocurre en el útero, durante el parto o en las primeras semanas después del nacimiento del niño. En las enfermedades de tipo III y IV, las fracturas múltiples que ocurren incluso con un impacto físico mínimo pueden provocar detención del crecimiento y deformidades óseas. Para muchos pacientes, las fracturas ocurren especialmente en la infancia; Después de la pubertad su frecuencia disminuye, y durante el embarazo y después de la menopausia vuelve a aumentar. La cifoescoliosis grave puede causar problemas respiratorios y predisponer a infecciones pulmonares. La densidad ósea se reduce, pero las opiniones difieren con respecto a anomalías morfológicas específicas. La impresión general es que la curación de la fractura se desarrolla con normalidad. En algunos pacientes con síntomas relativamente leves, el cráneo tiene muchas hendiduras, aparentemente debido a pequeños focos de osificación.

Cuadro 319-2. Clasificación de la osteogénesis imperfecta según las manifestaciones clínicas y el modo de herencia (según Sillence)

Nota. AD - autosómica dominante; AR - autosómica recesiva; C - esporádico.

Cuadro 319-3. Diagnóstico diferencial parcial de la osteogénesis imperfecta

Fuente: Modificado de Smith et al., p. 126.

Síntomas oculares. El color de la esclerótica varía de normal a ligeramente azulado o de gris azulado a azul brillante. El color azul se debe al adelgazamiento o transparencia de las fibras de colágeno de la esclerótica, a través de las cuales se ve la coroides del ojo. Varios pacientes también experimentan otros síntomas oculares. En algunas familias, la esclerótica azul puede ser un rasgo hereditario sin ningún aumento en la fragilidad ósea.

Dentinogénesis imperfecta. El esmalte de la lámina dura es relativamente normal, pero los dientes son de color ámbar, tostado o gris azulado translúcido debido a la deposición irregular de dentina. Los dientes de leche suelen ser más pequeños que los dientes normales, mientras que los dientes permanentes son puntiagudos y parecen tener una base. Se pueden heredar exactamente las mismas anomalías dentales independientemente de la osteogénesis imperfecta.

Sordera. La sordera se desarrolla después de los 10 años o más. Es causada por una violación del paso de vibraciones a través del oído medio al nivel de la base del estribo. El examen histológico revela una osificación insuficiente, persistencia de áreas cartilaginosas que normalmente están osificadas y vetas de acumulación de calcio.

Manifestaciones asociadas. Muchos pacientes y miembros de muchas familias tienen anomalías en otros tipos de tejido conectivo. En algunos casos, se observan cambios en la piel y las articulaciones que son indistinguibles de los del síndrome de Ehlers-Danlos (ver más abajo). Un pequeño número de pacientes presenta disfunción cardiovascular, como insuficiencia de la válvula aórtica, prolapso de la válvula mitral, insuficiencia mitral y fragilidad de las paredes de los grandes vasos sanguíneos. Puede producirse hipermetabolismo con aumento de los niveles séricos de tiroxina, hipertermia y sudoración excesiva. En las formas leves de la enfermedad, los síntomas que la acompañan pueden pasar a primer plano.

Método de herencia. La enfermedad de tipo I se hereda como un rasgo autosómico dominante con expresión variable, por lo que puede aparecer de generación en generación. En la variante letal tipo II, la herencia puede ser autosómica recesiva, pero en varios casos de tipo II con un defecto genético identificado, se presentaron nuevas mutaciones. El modo de herencia es el criterio principal para distinguir los tipos III y IV (cuadro 319-2), pero a veces es muy difícil distinguir una forma heredada recesivamente de una nueva mutación autosómica dominante.

Defectos moleculares. Dado que la mayoría de los tejidos de osteogénesis imperfecta son ricos en colágeno tipo I, se cree que muchas de sus formas están asociadas a mutaciones en los genes estructurales de esta proteína, genes que determinan su procesamiento postraduccional o genes que regulan su expresión. Actualmente, se han identificado mutaciones en genes de procolágeno tipo I en cuatro tipos de osteogénesis imperfecta tipo II. Una variante se caracterizó por una deleción en uno de los alelos del gen pro-al (I) (fig. 319-4). Se extendió a lo largo de tres exones, pero no interfirió con la transcripción genética. Como resultado, la cadena pro-al (I) era 84 aminoácidos más corta de lo normal. Esta mutación fue letal porque la cadena pro-al(I) truncada se unía a las cadenas pro-al(I) y pro-a2(1) normales (v. fig. 319-4). El acortamiento de la cadena pro-al(I) impidió que las moléculas se retorcieran formando una triple hélice. En este sentido, la mayoría de las moléculas de procolágeno permanecieron desenrolladas y se desintegraron rápidamente en un proceso llamado suicidio proteico o complementariedad negativa (v. fig. 319-4). En la segunda enfermedad letal de tipo II, la mutación condujo a la síntesis de una cadena pro-a2(1) que era aproximadamente 20 aminoácidos más corta de lo normal. El segundo alelo no funcionó, por lo que todas las cadenas pro-a2 se acortaron. En la tercera variante de tipo II, una deleción mutacional en el alelo de la cadena pro-a2(1) acorta la cadena pro-a2 sintetizada en aproximadamente 100 aminoácidos. En la cuarta variante del tipo II se sustituyó una sola base, lo que provocó la aparición de un residuo de cisteína en la cadena a 1(1) en lugar de glicina y, por tanto, una rotura en la conformación de tres hélices de la proteína. .

También se han identificado mutaciones de genes de procolágeno tipo I en dos variantes de la enfermedad de tipo III. En uno de ellos se identificó una deleción de cuatro pares de bases, que cambió la secuencia de los últimos 33 aminoácidos de la cadena pro-a2(1). El paciente era homocigoto para este defecto y ninguna de las cadenas pro-a2(1) estaba incluida en las moléculas de procolágeno. En cambio, el procolágeno tipo I consistía en un trímero de cadenas pro-al(I). Este trímero tenía una configuración de tres hélices pero era inestable. Los padres del paciente, que eran primos segundos, eran heterocigotos para la misma mutación y ya padecían osteoporosis a la edad de 30 años. En otra variante de tipo III, los cambios estructurales en el propéptido C-terminal provocaron un aumento en la cantidad de manosa que contenía. En un paciente con algunos síntomas de enfermedad de tipo I y otros típicos de enfermedad de tipo II, las cadenas pro-a2(1) se acortaron en aproximadamente 100 aminoácidos.

Con base en estos datos, se pueden hacer varias generalizaciones sobre las mutaciones del gen del colágeno. Una de ellas es que una mutación que conduce a la síntesis de una proteína anormal puede ser más dañina que un alelo que no funciona. La segunda es que las mutaciones que acortan las cadenas polipeptídicas pueden ser más comunes que otras. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se identifican defectos moleculares. Muchos de ellos pueden haber tenido mutaciones de empalme de ARN o mutaciones de base única que son difíciles de detectar en genes grandes como el gen del procolágeno tipo I. Varias variantes de la osteogénesis imperfecta podrían deberse a mutaciones en otros genes, cuya expresión es necesaria para el ensamblaje y mantenimiento de la estructura de los huesos y otros tipos de tejido conectivo.

Diagnóstico. En ausencia de signos cardinales de la enfermedad, el diagnóstico es difícil de establecer y es probable que muchos casos queden sin diagnosticar. Se debe considerar la posibilidad de otras afecciones patológicas asociadas con la fragilidad ósea en la infancia y la niñez (cuadro 319-3). En 1/3 de los pacientes, la electroforesis de procolágeno tipo I (sintetizado por fibroblastos de piel en cultivo) en un gel de poliacrilamida puede detectar una cadena pro-β anormal. En la mayoría de los casos, el cambio en la movilidad refleja una modificación postraduccional y no permite determinar la naturaleza exacta de la mutación ni el tipo de enfermedad.

Tratamiento. No hay datos convincentes sobre la posibilidad de un tratamiento eficaz. Con una forma leve, después de que la frecuencia de fracturas disminuye a la edad de 15 a 20 años, es posible que los pacientes no necesiten tratamiento, pero durante el embarazo o después de la menopausia, cuando la frecuencia de fracturas vuelve a aumentar, requieren atención especial. En las formas más graves, los niños necesitan un programa extenso de fisioterapia, tratamiento quirúrgico de fracturas, etc. deformidades esqueléticas, formación vocacional y apoyo emocional tanto para el paciente como para sus padres. Muchos pacientes tienen un intelecto suficientemente desarrollado y, a pesar de las graves deformidades, hacen una carrera exitosa. Es recomendable utilizar el programa de mantenimiento de la postura desarrollado por Bleck. Muchas fracturas causan solo un desplazamiento óseo mínimo y cierta inflamación de los tejidos blandos, por lo que solo requieren una tracción suave durante 1 a 2 semanas seguida de una férula ligera. Para las fracturas que no son dolorosas, la fisioterapia debe iniciarse temprano. Existen opiniones contradictorias sobre la conveniencia de corregir las deformidades de las extremidades mediante un clavo de acero colocado en huesos largos. Este procedimiento puede justificarse por el hecho de que la corrección de las deformidades en la infancia permite a los pacientes adultos caminar normalmente.

Arroz. 319-4. Representación esquemática del defecto molecular en la osteogénesis imperfecta tipo II. a: Representación esquemática de una deleción genética. Como se menciona en el texto, en humanos el gen pro-a1(1) consta de 18.000 pares de bases y contiene alrededor de 50 exones (líneas verticales oscuras). La eliminación involucró tres exones que contenían 252 pares de bases de secuencias codificantes, b: un patrón de "suicidio de proteínas" o complementariedad negativa. Las cadenas truncadas de pro-al(1) sintetizadas se unieron y unieron con puentes disulfuro a las cadenas intactas de npo-a(I). Las moléculas de procolágeno que contenían una o dos cadenas pro-al (I) truncadas no se plegaron formando una triple hélice a 37 °C y fueron destruidas. Como resultado, en el defecto homocigoto esporádico, la cantidad de procolágeno funcional se redujo en aproximadamente un 75% (modificado y reproducido con autorización de Prockop y Kivirikko).

El asesoramiento genético para los tipos II, III y IV de la enfermedad es difícil debido al modo de herencia poco claro. Mediante rayos X y ecografía, la osteogénesis imperfecta podría diagnosticarse en el feto ya en la semana 20 de embarazo. En aquellas pocas familias donde el defecto genético está claramente identificado, el análisis de ADN podría realizarse en laboratorios apropiados para el diagnóstico prenatal. Se han identificado polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción para genes de procolágeno tipo I, y este enfoque podría usarse para el diagnóstico prenatal. Los cultivos de células del líquido amniótico sintetizan colágeno, pero utilizar estos cultivos para detectar mutaciones parece poco realista.

Síndrome de Ehlers-Danlos

Manifestaciones generales. Bajo el nombre de “síndrome de Ehlers-Danlos”, combinan un grupo de anomalías hereditarias con aumento de la movilidad articular y manifestaciones cutáneas (fig. 319-5). Beighton primero dividió este síndrome en cinco tipos (cuadro 314-4). El tipo I es la forma grave clásica de la enfermedad, que se caracteriza tanto por una movilidad articular excesiva como por la típica piel aterciopelada e hiperextensible. El tipo II es similar al tipo I, pero los síntomas son menos graves. En el tipo III, la movilidad articular excesiva es más pronunciada que los cambios cutáneos. El tipo IV se caracteriza por un adelgazamiento severo de la piel y muerte súbita frecuente debido a la ruptura de vasos sanguíneos importantes u órganos internos. El tipo V es similar al tipo II, pero se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X.

Arroz. 319-5. Representación esquemática de los cambios en la piel y las articulaciones en el síndrome de Ehlers-Danlos (EDS).

La niña (arriba a la derecha) sufre de EDS tipo IVB con dislocación de ambas caderas que no se puede corregir quirúrgicamente [reproducido con permiso de Prockop y Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].

Cuadro 319-4. Clasificación de pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos según manifestaciones clínicas y modo de herencia.

"Nombres alternativos: tipo I - maligno, tipo II - leve, tipo III - hipermovilidad articular familiar benigna, tipo IV - hematomas o aórtica, tipo V - ligado al cromosoma X, tipo VI - ocular, tipo VII - artrocalosis múltiple congénita, tipo VIII -forma periodontal, síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX con alteración del metabolismo del cobre, síndrome de Menkes (algunas variantes) y laxitud de la piel (algunas variantes).

2 AD - autosómico dominante, AR - autosómico recesivo, X - ligado al cromosoma X.

Posteriormente, se identificaron tipos adicionales (VI, VII y IX) con anomalías bioquímicas y fenotipos que no coincidían con los tipos descritos por Beighton. Sin embargo, no todos los pacientes con estos fenotipos tenían defectos moleculares que formaran la base de la clasificación. El tipo VII se identifica por periodontitis generalizada junto con cambios leves en las articulaciones y la piel. Muchos pacientes y sus familiares no pueden clasificarse en ninguno de los nueve tipos de síndrome mencionados.

Cambios en ligamentos y articulaciones. El grado de "flacidez" e hipermovilidad de las articulaciones puede variar de leve a tan grave que se acompaña de dislocaciones agudas e irreducibles de los huesos de la cadera y otras articulaciones. En formas menos graves, los pacientes pueden reducir las luxaciones por sí mismos o evitarlas limitando la actividad física. Con la edad, en algunos pacientes los síntomas aumentan, pero en general, la "flaxitud" grave de las articulaciones no reduce la esperanza de vida.

Cuero. Los cambios en la piel varían desde cierto adelgazamiento, suavidad y aterciopelado hasta excesiva extensibilidad y fragilidad. Los pacientes con algunos tipos del síndrome experimentan hematomas. En el tipo IV, los vasos subcutáneos son visibles a través de la piel fina; en el tipo I, pueden aparecer cicatrices translúcidas (“papel de seda”) ante la más mínima lesión. En otras formas, especialmente en el tipo V, se presentan signos similares, pero menos pronunciados, de alteración de la cicatrización de lesiones cutáneas. En pacientes con síndrome de tipo VIII, la piel es más frágil que extensible y las heridas cicatrizan dejando cicatrices pigmentadas atróficas.

Cambios relacionados. Además de los cambios en las articulaciones y la piel, en pacientes, especialmente con síndrome de tipo I, la válvula mitral del corazón puede prolapsarse. A menudo se observan pies planos y escoliosis leve o moderada. La laxitud articular grave con luxaciones repetidas puede provocar osteoartritis temprana. En los tipos I y IX, a menudo se forman hernias; en el tipo IV, pueden producirse roturas espontáneas de la aorta y los intestinos. En el tipo VI, la más mínima lesión en los ojos suele provocar la rotura de sus membranas y la cifoescoliosis provoca problemas respiratorios. En este tipo, la esclerótica del paciente suele tener un color azul. Con el tipo IX, los cambios en las articulaciones y la piel son mínimos. Este tipo se identifica principalmente por un trastorno del metabolismo del cobre e incluye las afecciones anteriormente llamadas cutis laxa heredadas como un rasgo ligado al cromosoma X, el síndrome de Ehlers-Danlos ligado al cromosoma X y el síndrome de Menkes. Los pacientes a menudo desarrollan divertículos vesicales propensos a romperse, hernias y anomalías esqueléticas, incluidos los característicos “cuernos” occipitales, así como laxitud de la piel. En la variante anteriormente denominada cutis laxa, la piel flácida es el síntoma principal, dando a los pacientes la apariencia de rostros envejecidos prematuramente. A menudo desarrollan enfisema y estenosis pulmonar.

Defectos moleculares. En los síndromes tipos I, II y III se desconocen los defectos moleculares. Con la microscopía electrónica de la piel de algunos pacientes, se puede ver una estructura inusual de fibras de colágeno, pero a veces se detectan fibrillas similares en la piel de una persona sana.

Los pacientes con enfermedad tipo IV parecen tener un defecto en la síntesis o estructura del colágeno tipo III. Esto concuerda con el hecho de que son propensos a perforaciones espontáneas de la aorta y el intestino, es decir, tejidos ricos en colágeno tipo III. En una de las variantes de tipo IV, el defecto consiste en la síntesis de cadenas pro-β(III) estructuralmente anómalas. Entran en la molécula de procolágeno tipo III en proporciones estequiométricas iguales a las cadenas pro-β(III) normales, de modo que la mayoría de las moléculas de procolágeno tipo III contienen una o más cadenas pro-β(III) anormales. Estas moléculas se “suicidan” o se complementan negativamente y, por lo tanto, la piel prácticamente no contiene colágeno tipo III. En otras variantes de tipo IV, la síntesis o secreción de procolágeno de tipo III está alterada.

El síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI se identificó por primera vez en dos hermanas sobre la base de que su colágeno contenía cantidades inferiores a las normales de hidroxilisina debido a una deficiencia de lisil hidroxilasa; Se encontró deficiencia de la misma enzima en otros pacientes. Sin embargo, en algunos pacientes con el cuadro clínico del síndrome tipo VI, no se detecta deficiencia de lisil hidroxilasa.

El síndrome tipo VII se identificó por primera vez como un defecto en la conversión de procolágeno en colágeno en pacientes con movilidad articular excesiva y dislocaciones. Esta condición es causada a nivel molecular por dos tipos de trastornos genéticos. En uno de ellos (tipo VIIA), hay una deficiencia de procolágeno proteinasa, una enzima que escinde el péptido N-terminal del procolágeno tipo I. Esta forma de la enfermedad se hereda como un rasgo autosómico recesivo. La segunda forma (VIIB) se caracteriza por una serie de mutaciones que hacen que el procolágeno tipo I sea resistente a la acción de la N-proteinasa. La actividad de la enzima requiere la conformación nativa del sustrato proteico y no afecta al procolágeno tipo I con una conformación alterada. Los cambios en la secuencia de aminoácidos en las cadenas pro-β del procolágeno tipo I pueden localizarse en una región distante hasta 90 aminoácidos del sitio de acción de la enzima. En ambas variantes (VIIA y VIIB) del tipo VII, la retención del N-propéptido en la molécula conduce a la formación de fibrillas extremadamente delgadas. Como ya se señaló, estas finas fibrillas pueden participar en la construcción de los huesos, pero no proporcionan la fuerza necesaria a los ligamentos y cápsulas articulares.

La mayoría de los pacientes examinados con síndrome de tipo IX tienen alteración del metabolismo del cobre (consulte el Capítulo 77). Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina séricos se acompañan de un marcado aumento de los niveles de cobre celular. Los defectos moleculares en algunos pacientes aparentemente están asociados con la síntesis de un factor difusible involucrado en la regulación del gen de la metalotioneína o de algunos otros aspectos del metabolismo del cobre.

Diagnóstico. El diagnóstico todavía se basa en los signos clínicos. Los estudios bioquímicos para identificar trastornos conocidos siguen siendo muy laboriosos y requieren mucho tiempo. En la enfermedad de tipo IV, la incubación de un cultivo de fibroblastos de piel con prolina o glicina radiactiva, seguida de electroforesis en gel de proteínas recién sintetizadas, debería revelar una violación de la síntesis o secreción de procolágeno de tipo III. Actualmente, este enfoque no es aplicable para el diagnóstico prenatal. El estudio de la secreción y la tasa de procesamiento del procolágeno tipo I en fibroblastos de piel cultivados proporciona a los investigadores una forma sencilla de identificar la deficiencia de procolágeno N-proteinasa y las mutaciones estructurales que previenen la escisión del propéptido N-terminal. Por tanto, este método podría ser útil en el diagnóstico de las variantes VIIA y VIIB del síndrome de tipo VII. Sin embargo, se obtienen resultados positivos durante el examen de algunos pacientes con osteogénesis imperfecta. Si se sospecha síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX, el diagnóstico puede confirmarse determinando el nivel de cobre y ceruloplasmina en suero y cultivo de fibroblastos. Pronto podemos esperar el uso de análisis de ADN específicos en el examen de miembros de la familia en quienes se han identificado con precisión mutaciones genéticas características del síndrome de tipo I. Es probable que en familias con formas graves del síndrome, el método de estudiar el polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción también se utilice para el diagnóstico prenatal (véase también el Capítulo 58).

Tratamiento. No se ha desarrollado ningún tratamiento específico. La corrección quirúrgica y el fortalecimiento de los ligamentos articulares requieren un enfoque individual cuidadoso, ya que los ligamentos a menudo no sujetan las suturas. En todos los pacientes, especialmente si se sospecha del tipo IV, es necesario comprobar el estado del sistema cardiovascular. En caso de hematomas, se determina el estado de los sistemas de coagulación y anticoagulación, pero los resultados de estos estudios no suelen diferir de la norma.

síndrome de marfan

Manifestaciones generales. El síndrome de Marfan está determinado por cambios característicos en tres tipos de tejido conectivo: esquelético, ocular y cardiovascular (fig. 319-6). El síndrome se hereda como un rasgo autosómico dominante y entre el 15 y el 30% de los casos se deben a mutaciones recientes. Con relativa frecuencia se identifica un “salto generacional” debido a una expresión inconsistente. Además, en algunas familias, las características individuales (la típica apariencia “marfanoide”, luxación del cristalino y trastornos circulatorios) pueden heredarse por separado. En este sentido, el diagnóstico normalmente no se realiza hasta que al menos un miembro de la familia presenta cambios característicos en al menos dos de los tres sistemas de tejido conectivo.

Arroz. 319-6. Un chico de 16 años con síndrome de Marfan. Las manifestaciones del síndrome incluyen dislocación del cristalino de los ojos, cara alargada y delgada, dedos largos (aracnodactilia), extremidades largas (dolicostenomelia) y depresión del esternón (pectus excavatum) (cortesía de J. G. Hall).

Anomalías esqueléticas. Por lo general, los pacientes son más altos que sus familiares y sus brazos y piernas están notablemente alargados. La proporción entre la mitad superior del cuerpo (desde la coronilla hasta el pubis) y la mitad inferior (desde el pubis hasta los pies) suele ser dos desviaciones estándar por debajo de la media para la edad, el sexo y la raza respectivos. Los dedos de manos y pies suelen ser largos y delgados (aracnodactilia o dolicostenomelia), pero esto es difícil de demostrar objetivamente. Debido al aumento de la longitud de las costillas, la caja torácica a menudo se deforma, formando una hendidura (“pechuga de zapatero”) o una protuberancia (“pechuga de pollo”). A veces el cofre es claramente simétrico. Suele haber escoliosis, a menudo con cifosis.

Según la movilidad articular, los pacientes se pueden dividir en tres grupos. La mayoría de ellos tienen una hipermovilidad moderada de muchas articulaciones. En algunos pacientes es más pronunciado (como en el síndrome de Ehlers-Danlos), pero en un pequeño número de ellos las articulaciones están rígidas y hay contracturas de manos y dedos. Los pacientes de este grupo (aracnodactilia contractural) parecen ser menos propensos a sufrir trastornos cardiovasculares.

Cambios en el sistema cardiovascular. Normalmente la válvula mitral se prolapsa y la aorta se dilata. Su expansión comienza en la raíz y progresa hasta el aneurisma disecante y la rotura. La ecocardiografía es particularmente útil para diagnosticar estas anomalías.

Síntomas oculares. Un signo característico es la subluxación (ectopia) del cristalino, generalmente hacia arriba. Sin embargo, sólo puede detectarse mediante un examen con lámpara de hendidura. El desplazamiento de las lentes hacia la cámara anterior del ojo puede causar glaucoma, pero con mayor frecuencia se desarrolla después de la extracción de las lentes. El eje del globo ocular es más largo de lo normal, lo que predispone a la miopía y al desprendimiento de retina.

Cambios relacionados. Las estrías pueden ser visibles en la piel del hombro y las nalgas. De lo contrario, permanece sin cambios. Algunos pacientes desarrollan neumotórax espontáneo. A menudo se producen arcos altos del paladar y de los pies.

Diagnóstico. Es más fácil establecer un diagnóstico cuando el paciente o sus familiares presentan signos objetivos de subluxación del cristalino, agrandamiento de la aorta y cifoescoliosis grave o deformidades del tórax. En el caso del cristalino ectópico y el aneurisma aórtico, el diagnóstico a menudo se realiza incluso si no hay signos externos "marfanoides" ni antecedentes familiares. Todos los pacientes con sospecha de padecer este síndrome deben ser evaluados mediante lámpara de hendidura y ecocardiografía. También debe excluirse la homocistinuria (cuadro 319-3) en función de los resultados negativos de la prueba de cianuro-nitroprusiato para detectar la presencia de disulfuros en la orina. Los lentes ectópicos también pueden ocurrir en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III, pero carecen de la apariencia marfanoide y se determinan cambios cutáneos característicos que están ausentes en el síndrome de Marfan.

Tratamiento. Como ocurre con otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo, no existe un tratamiento específico para el síndrome de Marfan. Algunos expertos recomiendan el uso de propranolol (Anaprilin) ​​para prevenir complicaciones aórticas graves, pero no se ha demostrado su eficacia. En algunos casos se realizó reparación quirúrgica de la aorta, las válvulas aórtica y mitral.

La escoliosis puede progresar, por lo que es necesario un fortalecimiento mecánico del esqueleto y fisioterapia si supera los 20°, o cirugía si continúa progresando y supera los 45°. Se han utilizado estrógenos para inducir la menarquia en niñas con escoliosis progresiva, pero no se han obtenido resultados definitivos.

La subluxación del cristalino rara vez requiere su extracción, pero los pacientes deben ser monitoreados de cerca debido a la posibilidad de desprendimiento de retina.

El asesoramiento se basa en una probabilidad del 50% de heredar el gen anormal. Debido a la heterogeneidad de la enfermedad, su gravedad en la descendencia puede ser mayor o menor que en los padres. Se debe informar a las mujeres sobre el alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares durante el embarazo. Enfermedades difusas del tejido conectivo

De las enfermedades del tejido conectivo, el lupus eritematoso, la esclerodermia y la dermatomiositis son especialmente importantes para los dermatólogos.

23.1. lupus eritematoso

lupus eritematoso (lupus eritematodo, eritematosis, eritematosis cicatricial) es un síndrome autoinmune complejo con daño al tejido conectivo, la piel y los órganos internos y fotosensibilidad severa.

Epidemiología. Está registrado en todos los continentes, pero entre los blancos es mucho más común que entre los negros, y entre las mujeres con más frecuencia que entre los hombres. Las personas de entre 20 y 40 años son las más afectadas. Hay casos familiares en los que se da importancia a la asociación del lupus eritematoso con HLA A1, A3, A10, A11, A18, B7, B8. B7 en hombres y mujeres con inicio temprano (15-39 años); B8: en mujeres con lupus eritematoso discoide de aparición tardía (después de 40 años), que en el 5% de los casos se convierte en lupus eritematoso sistémico. Existe evidencia de una predisposición genética al lupus eritematoso. Así lo indican los casos familiares de la enfermedad, una mayor concordancia de gemelos monocigóticos en comparación con los dicigóticos y casos de lupus eritematoso en recién nacidos cuya madre padecía eritematosis. Se considera que la ubicación probable de los genes que determinan la susceptibilidad al lupus eritematoso es el brazo corto del cromosoma 6 entre los loci HLA B y D/DR, es decir, donde se localizan los genes de la respuesta inmune.

Es bien conocida la conexión entre la aparición o exacerbación de la enfermedad con la exposición a los rayos ultravioleta, con menos frecuencia infrarrojos, diversas situaciones estresantes, el uso de antibióticos, sulfonamidas, hidralazina, vacunas y sueros. Los focos de infección crónica (amigdalitis crónica, anexitis, etc.) y enfermedades intercurrentes tienen un efecto adverso en el curso de la enfermedad.

Los factores de riesgo incluyen la exposición prolongada al sol, las heladas, el viento (trabajadores agrícolas, pescadores, constructores), un determinado tipo de piel (rubios y pelirrojos), intolerancia a las drogas, infección focal crónica.

No existe una clasificación generalmente aceptada del lupus eritematoso. Por lo general, se hace una distinción entre las formas discoide (limitada y diseminada) y sistémica (aguda, subaguda, crónica) de la enfermedad.

El lupus eritematoso discoide (limitado y diseminado) es una enfermedad crónica. Aparecen manchas rojas escamosas muy definidas (“placas discoides”) en áreas abiertas de la piel y una fotosensibilidad pronunciada. Entre todas las enfermedades de la piel, el lupus eritematoso se registra en un 0,5-1,0%.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad grave que afecta al tejido conectivo, los vasos sanguíneos, las articulaciones, el sistema nervioso central, los riñones y el corazón. La proporción entre hombres y mujeres es de 1:8 - 1:10. Más del 70% de las personas enferman entre los 14 y los 40 años, y el pico de incidencia se produce entre los 14 y los 20 años.

En el lupus eritematoso sistémico, a menudo se encuentran erupciones similares a las manifestaciones de la forma discoide, lo que requiere un diagnóstico diferencial cuidadoso. La posibilidad de transición del lupus eritematoso discoide a sistémico (del 2 al 7%), la similitud de los signos histológicos e inmunológicos indican su proximidad patogénica. Es necesario un diagnóstico diferencial oportuno, ya que los pacientes con lupus eritematoso discoide son tratados por dermatólogos y el lupus sistémico, por reumatólogos. En este sentido, damos sólo una idea general del lupus eritematoso sistémico.

Etiología y patogénesis. La etiología del lupus eritematoso no se comprende bien. El papel principal en la patogénesis lo desempeña la formación de anticuerpos circulantes, especialmente anticuerpos antinucleares contra todo el núcleo y sus componentes, así como complejos inmunes circulantes (CIC). Depositados en las membranas basales, los CEC provocan su daño con el desarrollo de una reacción inflamatoria. La fotosensibilidad, las situaciones estresantes, los medicamentos, en particular la hidralazina, deben considerarse predisponentes o provocadores.

En el corazón de la patología morfofuncional, el vínculo central es la supresión de la inmunidad celular, que se manifiesta por un desequilibrio de los linfocitos T y B, así como un cambio en la proporción de la subpoblación T de linfocitos.

La patognomonicidad de las células del lupus eritematoso y del factor antinuclear es relativa, ya que pueden detectarse en pacientes con toxicerma, reumatismo, esclerodermia, plasmocitoma y enfermedad de Dühring. Los anticuerpos antinucleares se detectan constantemente en el lupus eritematoso sistémico.

Cuadro clínico. Al recopilar la anamnesis, es necesario aclarar la profesión del paciente, la frecuencia, la duración y la regularidad de la estancia al aire libre en verano o invierno. Se debe preguntar sobre la toma de medicamentos que potencian los efectos de la luz solar (antibióticos, especialmente tetraciclinas; griseofulvina, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antiinflamatorios no esteroides, hidralazina, estrógenos y anticonceptivos, etc.). Es necesario prestar atención al foco de infecciones crónicas y enfermedades intercurrentes.

El cuadro clínico del lupus eritematoso discoide incluye una tríada de síntomas: eritema, hiperqueratosis folicular y atrofia.

Las lesiones se localizan principalmente en zonas abiertas del cuerpo, a menudo en la cara, especialmente en la nariz, las mejillas, la frente y las orejas. Las lesiones cutáneas en el pecho y la espalda son menos comunes. Una disposición simétrica de erupciones en la cara es bastante común, pero no siempre. Es muy típica la forma de mariposa o murciélago, con las alas extendidas cubriendo la nariz y ambas mejillas (Fig. 81). Las "mariposas" pueden ser eritematosas, parecidas a una quemadura, cubiertas de escamas pequeñas y delgadas o escamas grandes y densas.

El cuero cabelludo es una localización común, y a veces la única, de elementos del lupus eritematoso, especialmente en mujeres (Fig. 82). En la mayoría de los casos, hay una forma folicular eritematosa con una superficie de placa de color rojo intenso. Cubierto de delicadas escamas finas, con pelo conservado, es muy similar a una placa psoriásica. Lo habitual es que la lesión eritematosa se expanda y el pelo central desaparezca. La piel allí se vuelve pálida, adelgazada, brillante y atrófica. A lo largo de la periferia queda una zona eritematosa con escamas finas típicas.

Las lesiones en las manos son bastante raras. Estas erupciones están representadas por pequeños focos redondos u ovalados de color rojo estancado, generalmente sin signos de descamación ni atrofia. Sólo en ocasiones se observa una ligera retracción en el centro con síntomas de atrofia y telangiectasia. En pacientes con lupus eritematoso, ocasionalmente se producen lesiones en las uñas: pierden su brillo, se vuelven quebradizas, se espesan y se vuelven amarillas.

Color gris opaco o sucio. El crecimiento de las uñas se detiene; el proceso puede provocar una deformación importante e incluso la mutilación de las uñas.

Muy a menudo se ve afectado el borde rojo de los labios, especialmente el labio inferior (Fig. 83), y mucho menos a menudo se ve afectada la membrana mucosa de la cavidad bucal. Las erupciones en las membranas mucosas generalmente se consideran secundarias y acompañan a las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. Quizás puedan ser primarios, pero el diagnóstico correcto en tales casos se establece solo con la aparición de elementos lúpicos en la piel. En los labios, al principio sólo se nota un enrojecimiento más intenso del borde, luego se añaden fenómenos de infiltración, la superficie se ve hinchada, pierde su brillo inherente, se vuelve mate, algo arrugada, con grietas y escamas o costras apretadas. Cuando se eliminan se produce una rotura de la epidermis con grietas dolorosas, erosiones sangrantes e incluso úlceras.

No todos los pacientes tienen sarpullido en la boca. En tales casos, la mucosa de las mejillas suele verse afectada, luego el paladar duro o blando, las encías y la lengua. De la mucosa sana se delimitan placas inflamatorias de color rojo o violeta rojizo, con varias

Arroz. 81. Lupus eritematoso discoide

Arroz. 82. Una lesión de lupus eritematoso en la cabeza.

Arroz. 83. Lesiones del borde rojo de los labios en el lupus eritematoso

Bordes elevados y centro ligeramente hundido. En la superficie de la parte central de la placa pueden aparecer erosiones cubiertas de depósitos amarillentos de difícil eliminación. Otra variante clínica es una superficie lisa, atrófica y azulada de la parte central con numerosas manchas y rayas blanquecinas, así como telangiectasias.

Hay 3 etapas de desarrollo del proceso en el lupus eritematoso: eritematoso, infiltrativo-hiperqueratósico y atrófico.

Las manifestaciones iniciales del lupus eritematoso discoide suelen estar representadas por manchas escamosas rosadas muy definidas. Luego aumentan gradualmente de tamaño y aparecen pequeñas escamas de color blanco grisáceo en su superficie. La lesión se convierte en una placa eritematosa cubierta de escamas córneas apretadas (Fig. 84). Las placas pueden fusionarse entre sí para formar focos eritematosos-infiltrativos más grandes, cubiertos de escamas blanquecinas apretadas (etapa infiltrativa-hiperqueratósica). La formación de espinas córneas es provocada por hiperqueratosis, por lo que este síntoma, patognomónico del lupus eritematoso discoide, se denomina hiperqueratosis folicular. Cuando se eliminan las escamas, en su superficie inferior son claramente visibles las espinas córneas con las que estaban incrustadas en las bocas de los folículos pilosos o de las glándulas sebáceas (síntoma del “talón de mujer”, “chincheta”). Quitar las escamas es doloroso (síntoma de Besnier-Meshchersky). Los tapones sebáceos en los oídos se parecen a la superficie de un dedal.

(El síntoma de Khachaturian).

En el proceso de resolución de los fenómenos inflamatorios, tras la desaparición del eritema y el infiltrado, comienza la tercera etapa (atrófica). En el centro de las lesiones se forma atrofia cicatricial, seguida de hiperqueratosis folicular, y en la periferia se ven zonas de telangiectasia, pigmentación o despigmentación. En el cuero cabelludo, las manifestaciones iniciales son similares a las del eccema seborreico, pero se diferencian de éste por la pronunciada manifestación folicular.

Arroz. 84. Placas eritematosas en el lupus eritematoso

hiperqueratosis, después de la resolución de la cual se desarrollan procesos atróficos y calvicie persistente. El daño al cuero cabelludo con lupus eritematoso se observa en mujeres 2 veces más a menudo que en hombres. En la alopecia cicatricial crónica causada por lupus eritematoso, a veces se produce un carcinoma de células escamosas.

Forma común (diseminada) de lupus eritematoso discoide se diferencia de la limitación por una gran cantidad de focos eritematosos-escamosos y algunas características clínicas. Así, junto a elementos claramente definidos, aparecen manchas de forma irregular, de límites borrosos, de color rojo azulado o marrón (Fig. 85 y 86). Las áreas abiertas de la piel son las más afectadas, pero se observan los mismos elementos en el pecho y la espalda (Fig. 87). Hay un aumento moderado de la temperatura, dolor en las articulaciones y debilidad. Con la forma generalizada de lupus discoide, aumenta la probabilidad de transformación en lupus eritematoso sistémico.

Además de la típica, existen otras formas clínicas de lupus eritematoso discoide.

Eritema centrífugo de Biette(LE centrífugo superficial) es una variante superficial de la forma cutánea del lupus eritematoso

Arroz. 85.

Arroz. 86. Lupus eritematoso diseminado

Arroz. 87. Erupción en la espalda debido al lupus eritematoso.

Arroz. 88. Eritema centrífugo de Biette

Arroz. 89. Células LE (células de lupus) bajo un microscopio

con hiperqueratosis folicular leve y atrofia cicatricial. Hay una ligera descamación, hemorragias puntuales, límites claros, simetría, la enfermedad reaparece. Las lesiones suelen localizarse en la zona media de la cara y se asemejan a una mariposa (Fig. 88). Esta forma ocurre en aproximadamente el 3% de los pacientes con lupus discoide y en el 75% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Clínicamente cerca del eritema centrífugo se encuentra el lupus eritematoso similar a la rosácea, en el que aparecen múltiples pápulas pequeñas sobre un fondo de eritema, pero sin pústulas.

Forma profunda de lupus eritematoso.(LE profundo La forma Kapo-shi-Irgang) es rara. Se manifiesta como uno o más ganglios en el tejido subcutáneo. La piel es de color normal o rojo azulado. Como regla general, los focos típicos de lupus eritematoso discoide se detectan simultáneamente. Las lesiones se localizan profundas, indoloras, bien delimitadas y con un diámetro de 1 a varios centímetros. La localización habitual es frente, mejillas, hombros. Describimos a un paciente en quien se desarrolló una lesión en la cara 9 años después del inicio del lupus eritematoso discoide. Después de la regresión de las lesiones, persisten cambios atróficos profundos. Es posible la calcificación.

Otras formas de lupus eritematoso (papilomatoso, hiperqueratósico, discrómico y otros) son aún menos comunes.

Diagnóstico. Los signos clínicos por sí solos no son suficientes para determinar la gravedad de la enfermedad y si pertenece al lupus eritematoso discoide o sistémico.

Un análisis de sangre clínico no tiene valor diagnóstico, pero permite juzgar la gravedad de la enfermedad (aumento de la VSG, leucopenia y linfopenia, trombocitopenia).

Las células LE (células de lupus) son neutrófilos que han fagocitado una masa nuclear homogénea de color violeta claro. La célula LE aumenta de tamaño, su núcleo en forma de herradura es empujado hacia la periferia de la célula por masas fagocitadas (Fig. 89). Patognomónico del lupus eritematoso sistémico (70-80% de los pacientes) y ocurre en el 3-7% de los pacientes con lupus eritematoso discoide.

Los anticuerpos antinucleares contra el núcleo celular completo (ANA) y los anticuerpos contra los componentes nucleares (ADN nativo y desnaturalizado) La/SS-B y Ro/SS-A en el suero de los pacientes indican la activación de los procesos inmunológicos. Los ANA se encuentran en el 95% de los pacientes con lupus sistémico, pero también pueden ocurrir en el 30-40% de los pacientes con lupus eritematoso discoide, así como en otras enfermedades reumáticas e infecciosas, lepra y tuberculosis.

Las pruebas de inmunofluorescencia directa e indirecta (RIF) permiten la detección de anticuerpos fijados en la membrana basal (prueba de la banda lúpica). En el RIF directo se utiliza una muestra de biopsia, en el indirecto, el suero del paciente y un sistema de prueba (piel humana o esófago de conejo, conejillo de indias, rata).

La franja de lupus en el área de la unión dermo-epidérmica se encuentra en el 70% de los pacientes con lupus eritematoso discoide solo en lesiones en la etapa de infiltración e hiperqueratosis, pero no en la piel clínicamente sin cambios. características histológicas

son decisivos para confirmar el diagnóstico clínico de lupus eritematoso.

El lupus eritematoso se caracteriza por:

1. Hiperqueratosis con tapones córneos en la desembocadura de los folículos pilosos;

2. Atrofia de la capa germinal de la epidermis;

3. Degeneración vacuolar de las células basales;

4. Edema de la dermis e infiltrado focal predominantemente linfocítico cerca de los apéndices de la dermis y alrededor de los vasos;

5. Degeneración del colágeno basal.

Sin embargo, los 5 signos no siempre están presentes.

En la etapa inicial del proceso, hay una inflamación aguda predominantemente de la mitad superior de la dermis, expansión de los vasos sanguíneos y linfáticos, formando los llamados lagos linfáticos. Los cambios en la epidermis son secundarios a los cambios en la dermis. Las lesiones recientes no suelen contener hiperqueratosis ni paraqueratosis. Los tapones córneos son visibles en la boca de los folículos, pero también pueden localizarse en los conductos de las glándulas sudoríparas. La degeneración folicular focal de la capa basal es el cambio histológico más típico del lupus eritematoso. Diagnóstico diferencial

Al diagnosticar el lupus eritematoso discoide, se deben excluir los signos de enfermedad sistémica. En el lupus eritematoso sistémico, a diferencia del lupus discoide, no hay queratosis folicular y la atrofia es ligeramente expresada. Con el lupus eritematoso sistémico hay artralgia, poliserositis, endocarditis con daño a la válvula mitral, daño al sistema nervioso central (corea y epilepsia), riñón (nefritis lúpica), vasculitis grave, capilaritis de los dedos y las palmas.

Las células LE en la fase aguda del lupus eritematoso sistémico se encuentran en 90-100%, en discoide, en 3-7% de los pacientes, lo que se considera un factor desfavorable y una amenaza de transformación en lupus eritematoso sistémico.

Los ANA ocurren en más del 95% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y en el 30-40% de los pacientes con lupus eritematoso discoide. Sólo los títulos altos (más de 1:100), la luminiscencia periférica y homogénea tienen valor diagnóstico, lo que no se observa en el lupus eritematoso discoide.

En la RIF directa, se encuentra una franja de lupus en el área de la unión dermoepidérmica en el 70% de los pacientes con lupus eritematoso discoide solo en lesiones en la etapa de infiltración e hiperqueratosis. En el lupus sistémico, estos depósitos están presentes tanto en la piel afectada (en el 90% de los pacientes) como en la piel de aspecto sano. En

en áreas abiertas, en el 70-80% de los pacientes, en áreas de la piel protegidas del sol, en el 50%.

La anemia hemolítica autoinmune, la leucopenia y la linfopenia con aumento de la VSG, proteínas y cilindros en la orina son signos indirectos de la presencia de una enfermedad sistémica.

Con la fotodermatosis polimórfica, la mejora se produce en invierno, no hay erupciones en el cuero cabelludo ni en el borde rojo de los labios ni en las membranas mucosas; no hay queratosis folicular ni atrofia de la piel, a menudo se nota picazón.

La psoriasis localizada, especialmente cuando se localiza en el cuero cabelludo y áreas expuestas del cuerpo, puede parecerse al lupus eritematoso discoide. La ausencia de un brillo blanco como la nieve en los rayos de la lámpara de Wood, la atrofia y la queratosis pilar, así como la tríada de síntomas de la psoriasis (síntomas de tinción de estearina, película terminal y sangrado puntual), picazón frecuente, ayudan en el diagnóstico diferencial. .

En la rosácea, las pápulas rojas sobre fondo eritematoso, que empeoran especialmente tras la exposición solar, pueden presentar dificultades diagnósticas. Sin embargo, la ausencia de queratosis folicular, atrofia y erupciones en el borde rojo de los labios indican lupus eritematoso.

La dermatomiositis se manifiesta por eritema, erupciones papulares en áreas abiertas de la piel y telangiectasias, lo que aumenta su similitud clínica con el lupus eritematoso. Sin embargo, el aumento de la debilidad muscular y la ausencia de queratosis pilar hablan a favor de la dermatomiositis. Además, las pápulas planas de color lila se encuentran sobre las articulaciones interfalángicas (pápulas de Gottron), y con el lupus eritematoso sistémico, se localizan placas de color rojo violeta en la piel sobre las falanges y la piel sobre las articulaciones no cambia.

El liquen plano, especialmente cuando se localiza en la cavidad bucal y en el cuero cabelludo con atrofia cicatricial (síndrome de Lassueur-Little), puede crear dificultades en el diagnóstico diferencial y requerir un examen patomorfológico adicional.

Tratamiento. Los principales objetivos del tratamiento: prevenir la transición de un proceso limitado a uno sistémico, lograr la remisión clínica, prolongar la vida y la capacidad laboral del paciente y mejorar así la calidad de vida. El paciente necesita un régimen de protección y empleo para excluir el trabajo al aire libre.

Los fármacos básicos para el tratamiento del lupus eritematoso discoide son las quinolinas (bajo supervisión de un oftalmólogo y con análisis de control de sangre, orina, transaminasas): hidroxicloroquina.

0,2 g 2 veces al día en ciclos de 5 días con una pausa de 2 días hasta una mejoría clínica sostenida o cloroquina 0,25 g 2 veces al día en ciclos de 5 días con una pausa de 2 días hasta una mejoría clínica sostenida o durante 3 a 4 meses Estos fármacos tienen propiedades fotoprotectoras, previenen la polimerización del ADN y el ARN y suprimen la formación de anticuerpos y complejos inmunes.

En relación con el papel de los procesos de radicales libres en la patogénesis del lupus eritematoso, está indicado el uso de antioxidantes: alfa-tocoferol 0,05 g / día durante 4-6 semanas o betacaroteno 0,01 g / día durante 4-6 semanas.

En las formas graves de lupus eritematoso discoide se prescriben corticosteroides sistémicos: prednisolona 15-40 mg/día hasta obtener un efecto clínico claro, luego se reduce gradualmente la dosis hasta una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/día, o dexametasona 2- 5 mg/día también hasta la mejoría clínica seguida de una reducción gradual hasta una dosis de mantenimiento de 0,5-1,0 mg/día.

Para el tratamiento externo se utilizan corticosteroides tópicos de actividad moderada y alta: flumetasona, triamcinolona, ​​alclometasona, celestodermo o fármacos similares. La pomada se aplica 3 veces al día. La terapia se lleva a cabo hasta que se logre un efecto clínico estable (generalmente al menos 4-5 semanas).

Para la infiltración grave y la hiperqueratosis, se prescriben ungüentos con corticosteroides con ácido salicílico (Elocom-S, Belosalik, Lorinden-A).

Se sugiere pimecrolimus en crema al 1% como alternativa a los glucocorticoides tópicos. Los focos pequeños de lupus eritematoso discoide se inyectan con una solución de delagil al 5% 1-2 veces por semana (no más de 2 ml por procedimiento). Para depósitos hiperqueratósicos severos, se utiliza crioterapia o láser de argón. El paciente debe evitar estar al aire libre en un día soleado, helado y ventoso; Aplicar cremas fotoprotectoras con un alto grado de protección (SPF al menos 40) sobre la piel expuesta 30 minutos antes de salir a la calle. Debes usar ropa cómoda con mangas largas, bufandas y sombrero de ala. Se informa al paciente que el efecto de la luz solar se ve potenciado por antibióticos de tetraciclina, sulfonamidas, diuréticos, antiinflamatorios no esteroides, betabloqueantes, cordarona, hidralazina, isoniazida, estrógenos y anticonceptivos, etc.

Los pacientes con lupus eritematoso deben estar bajo supervisión médica y someterse a análisis de sangre y orina periódicos. Se recomienda consultar con un reumatólogo y terapeuta. En primavera y verano es recomendable realizar un tratamiento antirrecaída: Plaquenil (o delagil) 1 comprimido al día;

alfa tocoferol 1 cápsula (50 mg) por día o betacaroteno 1 cápsula (10 mg) por día. Pronóstico

en ausencia de signos de sistémica, favorable.

23.2. esclerodermia

La primera descripción detallada de la esclerodermia la dio Zacutus Lusitanus en el siglo XVII, y el término "esclerodermia" lo introdujo G. Gintrac (1847). En la esclerodermia, se producen procesos patológicos fibróticos estructurales y morfofuncionales multifocales con un curso crónico severo y focos irreversibles de engrosamiento de la piel, en los que se produce fibrosis progresiva con daño obliterante de las arteriolas. La fibrosis sistémica única con cambios en el metabolismo del colágeno y otros componentes del tejido conectivo es la esencia de la esclerodermia focal (limitada) y sistémica (difusa).

Un factor igualmente importante son los trastornos de la microcirculación causados ​​​​por daños a la pared vascular y cambios en las propiedades intravasculares, plasmáticas y celulares de la sangre. La esclerodermia es la segunda enfermedad más común del grupo de enfermedades difusas del tejido conectivo después del lupus eritematoso.

Etiología y patogénesis. Etiología desconocida. En las últimas décadas, ha habido un aumento significativo en la incidencia de esclerodermia. El estrés, las enfermedades infecciosas agudas y crónicas, los irritantes físicos (enfriamiento, insolación, vibraciones, radiaciones ionizantes), productos químicos, vacunas y sueros pueden ser un desencadenante de la aparición de la enfermedad.

La patogénesis de la esclerodermia es compleja, compleja, con la posibilidad de una causa genética, pero los genotipos HLA aún no se han establecido con precisión. Los estudios citogenéticos en pacientes con esclerodermia sistémica revelaron una alta frecuencia de anomalías cromosómicas, que incluyen aberraciones cromosómicas y de tipo cromátide, un aumento de células hiperploides y endomitoses. Sin embargo, las familias

Los casos individuales de esclerodermia son menos comunes que los casos familiares de lupus eritematoso.

Se cree que la esclerodermia es una enfermedad multifactorial con herencia poligénica. Un papel clave en su patogénesis corresponde a los trastornos funcionales de los fibroblastos y otras células formadoras de colágeno. En el desarrollo de la dermatosis, las reacciones autoinmunes al colágeno son de particular importancia debido al alto nivel de estimulación antigénica del "colágeno".

El colágeno, la proteína más representada en el organismo, constituye el 70% de la masa seca de la piel. El colágeno es capaz de formar fibrillas elásticas insolubles. En pacientes con esclerodermia, el contenido de las enzimas oxilisina y lisil oxidasa aumenta significativamente, lo que conduce a la formación de enlaces cruzados entre las cadenas α solubles de aminoácidos y contribuye a trastornos del metabolismo del colágeno.

Recientemente, se han obtenido datos sobre la actividad citotóxica de los sueros de pacientes con esclerodermia contra los fibroblastos, sobre títulos elevados de anticuerpos antinucleares y cambios en las reservas de inmunidad humoral y celular. No hay duda de que existe una conexión entre la esclerodermia y el estado del sistema endocrino, como lo demuestra la mayor incidencia en las mujeres y la frecuente aparición de esclerodermia en mujeres después del parto, el aborto y durante la menopausia. Se puede suponer que diversas influencias patógenas endocrinas, metabólicas, neurológicas y genéticas, combinadas con los efectos dañinos de factores exógenos (traumatismos, enfriamiento, exposición a la radiación), contribuyen a la formación de procesos profundos disproteinémicos y autoinmunes en el sistema del tejido conectivo no solo de la piel y los vasos sanguíneos, pero también de los órganos internos.

Clasificación. Existen formas limitadas y sistémicas de esclerodermia, entre las cuales no siempre es posible trazar una frontera clara. Muchos científicos destacados (N.S. Smelov, E.M. Tareev, A.I. Strukov, Yu.K. Skripkin, N.G. Guseva, S. Jablonska, N. Sonnichsen, etc.) consideran estas formas como manifestaciones de un proceso único. N.G. Guseva, basándose en la similitud del cuadro histológico de las lesiones cutáneas en la esclerodermia sistémica y focal y otros cambios fisiopatológicos generales, cree que estas formas clínicas se basan en un proceso patológico único o muy similar. En la esclerodermia focal se limita a focos individuales en la piel, en la esclerodermia sistémica es generalizada.

Cada una de estas dos formas principales se subdivide a su vez en variantes clínicas. Esclerodermia limitada: en placas, lineal, macular (enfermedad de las manchas blancas), atrofodermia y esclerodermia idiopática con atrofia facial de Romberg; sistémico - en acrosclerótico y difuso.

Cuadro clínico. En el desarrollo de la esclerodermia limitada, se distinguen 3 etapas: hinchazón, endurecimiento (esclerosis) y atrofia. La etapa de hinchazón dura varias semanas y progresa rápidamente a la etapa de endurecimiento. En esta etapa, la piel aparece tersa, brillante, tensa y con una consistencia pastosa; su color varía desde el color de la piel normal hasta el rojo brillante o rojizo con un tinte azulado. La primera etapa a corto plazo suele ser visible en forma de edema. En la etapa de compactación, la piel es densa y fría al tacto, no se mueve de los tejidos subyacentes, la piel es imposible o casi imposible de plegar.

Las lesiones están rodeadas por una corola lila azulada (corola de crecimiento periférico). Las propias lesiones tienen un color amarillo ceroso o gris sucio. Durante la etapa de atrofia, la piel se vuelve más delgada: se vuelve blanca y parece un pergamino. El tejido graso y los músculos pueden atrofiarse. En estos casos, la piel se encuentra directamente adyacente a los huesos.Esclerodermia en placas(morfea Wilson, morfea placata)

- la forma más común de esta enfermedad. Las mujeres se enferman 3 veces más que los hombres, la edad predominante oscila entre los 30 y los 50 años. Los traumatismos, incluida la ropa ajustada (cinturón ajustado, sostén apretado), pueden determinar la localización de las lesiones de la esclerodermia. En la piel del torso o las extremidades aparecen manchas ligeramente hinchadas de forma redonda u ovalada, de color rosa con un tinte violeta o lila. El tamaño de las manchas aumenta gradualmente de 1-2 a 20 cm o más, el color rosado permanece en la periferia en forma de un borde rosa lila y se produce compactación en el centro (Fig. 90). Poco a poco, la densidad aumenta, las lesiones adquieren un color marfil y el patrón de la piel desaparece. La compactación puede no limitarse a la piel, sino que puede implicar tejido subcutáneo, músculos y alcance. Arroz. 90.

Esclerodermia limitada. Etapa de compactación Arroz. 91.

Esclerodermia limitada. Placa en la piel Arroz. 92.

Esclerodermia "en golpe de sable"

densidad del tejido cartilaginoso. El anillo violeta (un signo de la actividad del proceso) desaparece gradualmente, aparecen telangiectasias y pigmentación. En la etapa de atrofia, la compactación se resuelve gradualmente, la piel se vuelve más delgada y se puede plegar.

Debido a la atrofia de los tejidos subyacentes, aparece retracción de la piel y cambios de color. Con un tratamiento temprano, la esclerodermia en placas puede desaparecer sin dejar rastro. La hiperpigmentación de las lesiones de esclerodermia es uno de los signos de mejoría (Fig. 91). Rara vez se observan depósitos locales de calcio. se refiere a la versión superficial y más leve de la esclerodermia en placas. Esta forma es un tipo de proceso escleroatrófico que se acerca más a la esclerodermia en placas que a las atrofias primarias.

La enfermedad ocurre con mayor frecuencia en mujeres de 10 a 20 años, los elementos se localizan principalmente en la espalda y otras partes del cuerpo. El número de lesiones es de 1 a decenas, el tamaño es de 2-3 cm a 10 cm y más. De color violeta azulado o azul pardusco con vetas translúcidas, se forman placas algo hundidas, cuyos bordes pueden definirse claramente o gradualmente.

pero al pasar a la piel circundante clínicamente sin cambios, la superficie de las lesiones es lisa. Casi no hay compactación en la base de las placas. En algunos casos, hay un anillo lila alrededor de las placas y es posible que exista discromía.

Esclerodermia lineal (en forma de tira, en forma de cinta). Una forma peculiar de esclerodermia limitada. Ocurre con frecuencia, especialmente en la infancia. En algunos casos, la esclerodermia en banda se combina con la hemiatrofia de Romberg.

El proceso suele comenzar con una mancha eritematosa y progresa gradualmente hasta la etapa de edema, induración y atrofia. Como regla general, esta forma de esclerodermia está representada por una lesión que se extiende desde el cuero cabelludo hasta la frente y el puente de la nariz, y se asemeja a una cicatriz de un golpe de sable. (esclerodermia en golpe de sable)(Figura 92). Con mucha menos frecuencia, esta forma se localiza a lo largo de las extremidades o en el torso a lo largo de los troncos nerviosos o las zonas de Zakharyin-Ged. En algunos pacientes, más a menudo en niños, con placa y esclerodermia lineal, el proceso de atrofia también afecta los tejidos subyacentes: huesos, músculos, fascias, tendones con el desarrollo de ulceraciones y mutilaciones.

Enfermedad de la mancha blanca(enfermedad de la mancha blanca, liquen escleroso) se acompaña de la aparición de pequeñas manchas atróficas, lisas, brillantes, redondas, bien definidas, de 3 a 10 mm de diámetro, de color blanco porcelana (Fig. 93). Tienen una consistencia densa, con la superficie ligeramente hundida o elevada; hay un borde marrón rojizo a lo largo de la periferia. Se encuentran con mayor frecuencia en el cuello; Con menos frecuencia, aparecen manchas en los hombros, la parte superior del pecho, la mucosa oral y los genitales. Las erupciones suelen agruparse en forma de mosaico.

En algunos casos, el anillo periférico tiene un tinte lila, como en la esclerodermia en placas. A veces, en las lesiones se pueden observar muchos tapones córneos foliculares de color marrón sucio, que recuerdan a los comedones. La forma ampollosa o penfigoide es rara. A pesar de la variedad de variantes clínicas, pertenecen a la esclerosidad limitada.

Arroz. 93. Enfermedad de la mancha blanca

dermis, que se confirma por la existencia simultánea de varias formas o su transición de una a otra. El diagnóstico diferencial se realiza con la forma escleroatrófica de liquen plano, leucoplasia.

Esclerodermia limitada con atrofia facial progresiva unilateral de Romberg(hemiatrofia) se puede combinar con la esclerodermia en placas.

La hemiatrofia suele comenzar antes de los 20 años y afecta con la misma frecuencia a personas de ambos sexos. El proceso suele comenzar cerca del ojo, en la región cigomática o en la mandíbula inferior. En la hemiatrofia, no hay etapas eritematosas y escleróticas; el tejido adiposo subcutáneo está afectado principalmente y el proceso se extiende a los tejidos subyacentes: los músculos, cartílagos y huesos, los pacientes experimentan un dolor intenso. En las zonas afectadas se atrofian todos los tejidos, en primer lugar la capa de grasa subcutánea, luego los músculos (masticatorios, músculos de la lengua, etc.), cartílagos y huesos. El pelo cae en los párpados y las pestañas, a veces en la cabeza, pero aumenta el sudor y la secreción de sebo en las zonas afectadas. El dolor neurálgico intenso que se desarrolla al inicio de la enfermedad a veces se confunde con dolor dental. También existen varios trastornos de sensibilidad: parestesia, hipo e hiperestesia. La cara se vuelve asimétrica, la mitad afectada es más pequeña que la sana, la piel está marcadamente atrófica, salpicada de surcos y pliegues (Fig. 94). A veces el proceso pasa al otro lado de la cara.

Esclerodermia sistémica (difusa) Incluye dos variedades clínicas: acroesclerótica, con daño predominante en miembros distales y cara, y difusa. Los factores provocadores pueden ser lesiones, situaciones estresantes y frío.

En el período prodrómico se observan malestar, escalofríos, dolores musculares y articulares, insomnio, dolores de cabeza, aumento de la temperatura corporal y fatiga intensa. Se combinan con palidez y frialdad de la piel del rostro, manos y pies. A medida que avanza la enfermedad, el color de la piel cambia de gris blanquecino a amarillento, el vello se cae y aumenta el engrosamiento.

Arroz. 94. Hemiatrofia facial de Romberg

Los dedos se vuelven más delgados y parecen "baquetas". La piel está fijada a los tejidos subyacentes, los movimientos en las articulaciones son difíciles. La tensión y rigidez de la piel, su palidez, el frío se ven agravados por parestesia, se produce entumecimiento y telangiectasia. En algunos lugares la piel se desprende, se forman grietas y ulceraciones y se desarrollan mutilaciones. La piel está estrechamente fusionada con los músculos y tendones subyacentes, los dedos parecen los de un cadáver (esclerodactilia). Posteriormente, los músculos, tendones, huesos y uñas se atrofian y se desarrolla una contractura en flexión espástica de las manos.

Los cambios faciales los describe con precisión I.S. Turgenev en la historia "Reliquias vivientes". Como resultado del daño esclerótico y atrófico de la piel, el tejido adiposo subcutáneo y los músculos faciales, la nariz se vuelve más afilada, la boca se estrecha, se dobla, las mejillas se retroceden y los labios se adelgazan. El rostro se vuelve amigable, parecido a una máscara, de color bronce. A menudo, las membranas mucosas de la boca y la lengua están involucradas en el proceso. El borde rojo de los labios es blanquecino, se pela, puede haber grietas y úlceras. La rigidez y compactación de la piel y el borde rojo de los labios provocan la formación de un microstoma. El epitelio de la mucosa oral suele estar atrófico y se observa deformación del paladar blando. La lengua inicialmente se agranda debido a la hinchazón, pero luego se fibrosa, se arruga y se vuelve rígida, lo que dificulta el habla y la deglución. En el cuero cabelludo, el proceso atrófico se apodera de la aponeurosis y el cabello de la zona se cae. Al mismo tiempo, se produce sequedad, descamación, telangiectasia y posible ulceración. Las tres etapas de la enfermedad (hinchazón, induración y atrofia) indican las similitudes entre la esclerodermia sistémica y focal. Sin embargo, la gravedad del curso, los cambios en los órganos internos, los trastornos endocrinos pluriglandulares pueden formarse sin afectar la piel o precederlos, pero más a menudo se desarrollan simultáneamente, como resultado de un proceso generalizado.

Se detectan cambios viscerales pronunciados: trastornos del tracto gastrointestinal (estenosis, trastornos del peristaltismo, ulceraciones), distrofia miocárdica, endopericarditis, miocardiosclerosis, hipertensión, neumoesclerosis, nefroesclerosis con nefropatía, lesiones de músculos, huesos, articulaciones, etc. Los fenómenos de la esclerodermia sistémica pueden ser Se observa sin cambios en la piel ni precederlos. En el suero sanguíneo de pacientes con esclerodermia sistémica, los factores antinucleares y anticitoplasmáticos se determinan mediante inmunofluorescencia indirecta, lo que indica trastornos de la inmunidad.

Histopatología. En la etapa inicial de la enfermedad se observa hinchazón de la dermis con homogeneización y degeneración fibrinoide de los componentes del tejido conectivo. La dermis está dominada por capilares con protoplasma vacuolado de células endoteliales, rodeados por zonas de infiltrado linfoide. Posteriormente, se observa un engrosamiento de las paredes capilares debido a células endoteliales hipertrofiadas rodeadas por una vaina multicapa de pericitos y elementos linfoide-histiocíticos. Las fibras de colágeno están homogeneizadas, dispuestas en haces y fragmentadas en algunos lugares.

Diagnóstico. La infiltración perivascular es escasa, de predominio linfocítico-histiocítico, con un pequeño número de células plasmáticas y células mononucleares.

Las lesiones durante el desarrollo de todas las manifestaciones de la esclerodermia facilitan el diagnóstico de la enfermedad. Es mucho más difícil hacer esto en la etapa inicial de formación de placa, cuando hay edema inflamatorio. En tales casos, el diagnóstico se establece durante la observación dinámica. En la etapa inicial de la esclerodermia difusa, el diagnóstico también presenta dificultades importantes, ya que los síntomas iniciales (frialdad, palidez, coloración azul de los dedos de manos y pies) pueden parecerse a los de la enfermedad de Raynaud. Las observaciones dinámicas del paciente, cuando áreas de la piel de los dedos y el dorso de las manos comienzan a esclerosarse (lo que no es típico de la enfermedad de Raynaud), ayudan en el diagnóstico. Además, con la esclerodermia, el proceso comienza a involucrar la piel del rostro, mientras que con la enfermedad de Raynaud la piel del rostro no se ve afectada.

Tratamiento

La D-penicilamina produce diversos efectos secundarios, lo que limita su uso. Para compactaciones, la lidasa se prescribe por vía subcutánea o intramuscular a razón de 64 unidades al día o en días alternos, durante un ciclo de hasta 15 a 20 inyecciones. Para los niños, la lidasa se utiliza mediante electroforesis y fonoforesis. En promedio, se realizan de 3 a 5 cursos con un intervalo de 2 a 3 meses entre ellos. La longidasa es una hialuronidasa de acción prolongada, que se consigue añadiendo a la enzima un portador macromolecular, el polioxidonio, utilizado en ampollas de 5 mg/250 unidades. Madecassol contiene ácido asiático y madecassólico, reduce la síntesis y aumenta el catabolismo del colágeno, se prescribe en forma de tabletas y ungüentos de 10 mg. Se pueden administrar 10 mg de tripsina o quimotripsina por 2,0 ml de solución isotónica de cloruro de sodio por vía intramuscular diariamente o en días alternos, hasta 10-15 inyecciones por ciclo. Las enzimas proteolíticas también se administran mediante ultrasonido o electroforesis o simultáneamente con la administración parenteral.

La cloroquina o la hidroxicloroquina se prescriben a razón de 0,25 go 0,2 g, respectivamente, una vez al día durante varios meses.

Para mejorar la microcirculación se utilizan fármacos vasoactivos: nicotinato de xantinol 0,15 g 3 veces al día durante 4 a 6 semanas o pentoxifilina 0,1 - 0,2 g 3 veces al día.

Externamente, se aplican a las lesiones apósitos diarios con una solución acuosa de dimetilsulfóxido al 25-70% durante 4-5 semanas o se aplican ungüentos de glucocorticoides una vez al día durante 2-4 semanas. También se utilizan heparina sódica, solcoseril, actovegin, ungüentos de indometacina, gel de troxerutina, gel de indovazina en forma de lubricantes 2-3 veces al día en cursos de 1 a 2 meses, 2-3 cursos por año. Para el tratamiento de pacientes con esclerodermia, siempre se utilizan vitaminas, en particular A, E, C, grupo B, ácido nicotínico (vitamina PP).

Los métodos de elección en el tratamiento de la esclerodermia son la plasmaféresis y la hemosorción.

Los métodos de desintoxicación para el tratamiento de la esclerodermia en combinación con preparaciones vasoactivas y enzimáticas se han convertido recientemente en los principales. No solo eliminan sustancias patológicas con efectos antigénicos autoagresivos, sino que también tienen un efecto inmunocorrector debido a la liberación y activación de receptores de clones de células inmunorreguladoras. La introducción de dextranos de bajo peso molecular está patogenéticamente justificada (poliglucina 500 ml por vía intravenosa una vez cada 3-4 días, 6-7 infusiones por ciclo). Los dextranos de bajo peso molecular como soluciones hipertónicas provocan un aumento de volumen.

Plasma, reduce la viscosidad de la sangre y mejora el flujo sanguíneo. Los compuestos de tiol descomponen el colágeno, por lo que se utiliza unithiol, que además de mejorar el estado general, reduce la zona de crecimiento de las lesiones, la densidad de la piel, elimina la disfagia, el dolor en articulaciones y músculos y activa la actividad del corazón y el hígado. Los cursos repetidos son más efectivos. Unithiol se administra como una solución al 5%, 5 ml por vía intramuscular al día, hasta 15-20 inyecciones por ciclo.

Entre los diversos medios de fisioterapia para la esclerodermia se utilizan la terapia PUVA, ultrasonido, diatermia (local e indirecta), electroforesis, terapia láser y magnética, fonoforesis de lidasa, ictiol, aplicaciones de parafina, ozoquerita, lodos terapéuticos, baños de sulfuro de hidrógeno y radón. . Los masajes, la talasoterapia con oxígeno y los ejercicios terapéuticos son eficaces. En combinación con la terapia sintomática general, la oxigenación hiperbárica ha demostrado su eficacia durante 40 a 50 minutos diarios a una presión de 1,5 a 1,7 atm durante un total de 20 sesiones. Este método es especialmente eficaz en combinación con dipromonio.

Fuera de la fase activa de la enfermedad o durante el período de signos mínimos de actividad, está indicado el tratamiento en un sanatorio (Sochi, Matsesta, Pyatigorsk, Sernovodsk).

alfa tocoferol 1 cápsula (50 mg) por día o betacaroteno 1 cápsula (10 mg) por día. favorable para formas limitadas de esclerodermia. La enfermedad termina en recuperación. La esclerodermia sistémica avanza durante mucho tiempo, de forma lenta, con períodos de remisiones y recaídas, por lo que es muy difícil predecir el resultado.

Prevención. Los pacientes con todas las formas de esclerodermia están sujetos a un examen médico. El seguimiento sistemático, el tratamiento adecuado que combina la terapia general y local, la terapia de ejercicios con el tratamiento en un sanatorio pueden lograr la remisión clínica a largo plazo.

Las enfermedades hereditarias del tejido conectivo (displasia del tejido conectivo - DST) son un grupo de formas nosológicas que combinan trastornos de las proteínas estructurales y los sistemas enzimáticos relacionados con la síntesis y el metabolismo del colágeno. Estas enfermedades se caracterizan por una alta frecuencia de aparición en la práctica pediátrica, lesiones de múltiples órganos, polimorfismo clínico pronunciado y complejidad de diagnóstico y tratamiento. El término "displasia" significa una violación de la formación de órganos y tejidos en los períodos embrionario y posnatal.

Todas las enfermedades del tejido conectivo hereditarias o congénitas se suelen dividir en displasias diferenciadas del tejido conectivo, que tienen un determinado tipo de herencia y un cuadro clínico manifiesto delimitado (síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, osteogénesis imperfecta, tipos de condrodisplasia) y displasia indiferenciada del tejido conectivo. (UCTD), incluidos muchos síndromes sin síntomas claros.

Si bien la frecuencia poblacional de defectos monogénicos del tejido conectivo es relativamente baja, los UCTD son extremadamente comunes y no sólo pueden determinarse genéticamente, sino que también pueden desarrollarse como resultado de diversas influencias ambientales. Además de las formas graves y clínicamente significativas, también existen formas benignas. Los elementos celulares del tejido conectivo están representados por fibroblastos y sus variedades (osteoblastos, condrocitos, odontoblastos, queratoblastos), macrófagos (histiocitos) y mastocitos (mastocitos). La matriz extracelular está representada por 3 tipos de fibras: colágenas, reticulares y elásticas. El tejido conectivo realiza cinco funciones: biomecánica (soporte-marco), trófica (metabólica), barrera (protectora), plástica (reparadora) y morfogenética (estructural-educativa).

Dado que el tejido conectivo constituye aproximadamente el 50% del peso corporal y está presente en todos los órganos y sistemas, las PSD suelen ser generalizadas, menos locales y con daño predominante a cualquier órgano y sistema. En las enfermedades hereditarias del tejido conectivo causadas por defectos en diferentes genes, se observa un cuadro clínico similar.

Cambios estructurales provocados por la pérdida de glucosaminoglucanos e hidroxiprolina, como resultado de lo cual el tejido pierde fuerza y ​​elasticidad. Las manifestaciones fenotípicas y orgánicas dependen de qué tejido se ve más afectado: denso o laxo. Los rasgos determinados genéticamente (posiblemente controlados por un solo gen) se denominan fenos. Todos los signos clínicos de DST se pueden dividir en 3 grupos según la formación primaria de órganos en la embriogénesis: anomalías meso, ecto y endodérmicas. Las anomalías mesodérmicas (daño al tejido conectivo denso) se manifiestan por cambios en el esqueleto e incluyen constitución asténica, dolicostenomelia, aracnodactilia, deformación del tórax, columna y cráneo, pie plano, paladar gótico e hipermovilidad de las articulaciones. Las variantes con daño predominante al tejido laxo se caracterizan por cambios en la piel (adelgazamiento, hiperelasticidad), hipoplasia de músculos y tejido adiposo, patología de los sistemas visual, nervioso, cardiovascular (defectos cardíacos, prolapsos, aumento del diámetro de grandes vasos) y respiratorio, riñones. . Los trastornos del tejido conectivo acompañan a muchas enfermedades cromosómicas y monogénicas (síndrome de Down, síndrome de Aarskog-Scott, mucopolisacaridosis, etc.).

La DST es una anomalía de la estructura del tejido, que se manifiesta en una disminución en el contenido de ciertos tipos de colágeno o una violación de su proporción, lo que conduce a una disminución en la fuerza del tejido conectivo de muchos órganos y sistemas. El alargamiento (inserción), el acortamiento (eliminación) de la cadena de colágeno y diversas mutaciones puntuales provocan alteraciones en la formación de enlaces cruzados en la molécula de colágeno, una disminución de su estabilidad térmica, una desaceleración en la formación de colágeno y cambios en las modificaciones postraduccionales. y una mayor degradación intracelular.

Los trastornos hereditarios del tejido conectivo (TCCH) o, como también se les llama en Rusia, displasias del tejido conectivo, son uno de los problemas más controvertidos en la medicina clínica. Hasta hace poco, en nuestro país existía confusión terminológica y ausencia de un enfoque unificado para la evaluación de estas condiciones. Se trataba principalmente del llamado NNCT indiferenciado, que incluía todas las variantes de "debilidad" congénita del tejido conectivo con excepción de los síndromes monogénicos de Marfan, Ehlers-Danlos y varios otros. La falta de criterios de diagnóstico claros llevó al hecho de que cualquier caso en el que se detectaran signos de disembriogénesis se designara arbitrariamente como NNCT. Una interpretación tan amplia e infundada condujo a un sobrediagnóstico y creó las condiciones previas para iatrogenias psicógenas.

Para superar las contradicciones existentes en las definiciones y criterios de diagnóstico para las variantes clínicas individuales de CNCT, el comité de expertos de la Sociedad Científica de Cardiólogos de toda Rusia (VNOK) desarrolló las primeras recomendaciones nacionales, adoptadas en el Congreso Nacional Ruso de Cardiólogos en 2009 y revisado en 2012. Estos esfuerzos han permitido acercar significativamente los enfoques de diagnóstico de NNCT en nuestro país a la práctica internacional.

El término "NNCT" une un grupo de enfermedades genética y clínicamente heterogéneo basado en la comunidad de trastornos de la formación del tejido conectivo en los períodos embrionario y posnatal. La heterogeneidad genética de NNCT implica la naturaleza monogénica y multifactorial de la enfermedad. El primero se realiza en un grupo de síndromes monogénicos de Marfan y Ehlers-Danlos relativamente raros asociados con mutaciones en genes de proteínas de la matriz extracelular. Tanto las mutaciones de una gran cantidad de genes diferentes como la influencia de factores ambientales son importantes en el surgimiento del grupo más grande de NNCT de naturaleza multifactorial. La heterogeneidad clínica de NNCT está asociada con la ubicuidad del tejido conectivo en el cuerpo y la variedad de manifestaciones de "debilidad" congénita de sus componentes individuales.

Dado que para la mayoría de los NNCT no existen marcadores de laboratorio específicos y los estudios de genética molecular siguen siendo inaccesibles y significativos sólo en relación con las variantes monogénicas de la patología, la prioridad en el diagnóstico sigue siendo los signos clínicos. En las recomendaciones mencionadas anteriormente, se sistematizan dichos signos, se resaltan aquellos que tienen mayor valor diagnóstico y se incluyen en recomendaciones extranjeras publicadas para el diagnóstico de los NNTS más estudiados (criterios de Gante para el síndrome de Marfan, criterios de Villefranche para el síndrome de Ehlers-Danlos, Brighton criterios para el síndrome de hiperlaxitud articular). Es importante que estos signos se distingan claramente por los estigmas de desembriogénesis (anomalías menores del desarrollo), que, aunque se detectan en NNCT con más frecuencia que en la población general (lo que confirma el papel de los trastornos de la embriogénesis en la formación de NNCT), son En realidad, no son marcadores de "debilidad" del tejido conectivo. La lista de los principales marcadores externos y viscerales de NNCT se muestra en la tabla. 1. El conjunto de signos identificados en un paciente concreto permite diagnosticar una u otra variante de la patología del tejido conectivo.

Actualmente, en relación con NNCT, se recomienda abandonar los términos obsoletos “diferenciado” e “indiferenciado” y se propone hablar de trastornos clasificados (previas recomendaciones diagnósticas acordadas) y no clasificados (o fenotipos displásicos) - Tabla. 2. Las recomendaciones de consenso para el diagnóstico incluyen: de NNCT monogénicos - síndromes de Marfan y Ehlers-Danlos, de multifactoriales - fenotipo MASS, prolapso primario de la válvula mitral, síndrome de hipermovilidad articular.

El síndrome de Marfan es una patología autosómica dominante, que se basa en mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1). La fibrilina forma la base de las fibras elásticas; es especialmente abundante en la matriz intercelular de la pared vascular, corazón, cartílago, cristalino, córnea y ligamento de canela. Las mutaciones del gen FBN1 provocan una deficiencia de fibrilina y una alteración de la estructura y función de los órganos y tejidos enumerados.

El diagnóstico del síndrome de Marfan se basa en los criterios de Ghent (1996, 2010). En la última versión de los criterios de Gante, se abolió la división en características grandes y pequeñas y se excluyeron una serie de características pequeñas. Al mismo tiempo, se identificaron los dos signos más específicos: dilatación y/o disección de la aorta y ectopia del cristalino y se propuso una puntuación para los signos restantes para calcular el grado de afectación del tejido conectivo sistémico (SICT) - Tabla. 3. En ausencia de antecedentes familiares, el diagnóstico de síndrome de Marfan se puede establecer en presencia de agrandamiento de la raíz aórtica y cristalino ectópico, o en la combinación de agrandamiento aórtico con una mutación del gen FBN1 o con una combinación de signos de CVST de 7 puntos o más. En caso de antecedentes familiares sobrecargados, el diagnóstico es válido si se detecta uno de los signos específicos o si el CVST es de 7 o más puntos.

El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo heterogéneo de colagenopatías con diferentes tipos de herencia y manifestaciones clínicas comunes como hipermovilidad articular y aumento de la elasticidad de la piel. El diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos se basa en los criterios de Villefranche. En lugar de los diez tipos de enfermedad previamente reconocidos, actualmente se identifican seis: clásica, hiperlaxa, vascular, cifoescoliótica, artrocalasia, dermatosparaxis; Para cada uno de ellos se definen criterios diagnósticos mayores y menores. Para el diagnóstico clínico es necesaria la presencia de al menos un criterio mayor (Tabla 4).

El fenotipo MASS (o síndrome similar a Marfan) es un acrónimo de prolapso de la válvula mitral, dilatación aótica, cambios en la piel y el esqueleto. El fenotipo MASS se puede diagnosticar con dilatación límite de la raíz aórtica, la presencia de al menos una manifestación esquelética y signos de SMSL de 5 puntos o más. Como puede ver, en ausencia de datos de diagnóstico genético molecular, el fenotipo MASS es difícil (si no imposible) de distinguir del síndrome de Marfan con un conjunto incompleto de características.

El prolapso de la válvula mitral se diagnostica cuando hay un desplazamiento sistólico de una o ambas valvas de la válvula mitral más allá de la línea del anillo de la válvula en posición longitudinal paraesternal en más de 2 mm. El sustrato morfológico del prolapso primario de la válvula mitral como una de las variantes de NNVT es la mixomatosis de las valvas, que refleja la desorganización de las fibrillas de colágeno y la acumulación de glucosaminoglicanos ácidos en ellas.

Al evaluar el prolapso de la válvula mitral, se recomienda prestar atención a la profundidad del prolapso, el grosor de las valvas y el grado de insuficiencia mitral; estos parámetros son importantes para predecir trastornos de la hemodinámica intracardíaca y general. Con un alto grado de insuficiencia mitral y un espesor de la valva de más de 5 mm (un signo de su degeneración mixomatosa), la probabilidad de trastornos hemodinámicos aumenta significativamente. Los signos de SVST también tienen importancia como una confirmación significativa de que el prolapso pertenece al NNST (además del primario, también existen prolapsos de la válvula mitral secundaria que no están asociados con una "debilidad" congénita del tejido conectivo, pero desarrollarse con lesiones del miocardio del ventrículo izquierdo (miocarditis, distrofia miocárdica, patología coronaria). Si el prolapso de las valvas de la válvula mitral no supera los 2 mm, no están engrosadas y la insuficiencia mitral está ausente o es mínima, no hay motivo para indicar patología. En este caso, podemos estar hablando de una variante de la norma en individuos con constitución asténica o de un prolapso “fisiológico” transitorio en adolescentes.

El prolapso primario de la válvula mitral debe distinguirse del prolapso mitral como perteneciente al fenotipo monogénico NNVT o MASS. Los criterios diferenciales (desafortunadamente, no absolutos) son el diámetro de la aorta y el número de signos del SMSL.

El síndrome de hipermovilidad articular es causado por mutaciones en los genes que codifican el colágeno, la elastina, la fibrilina y la tenascina X, lo que provoca debilidad de los ligamentos articulares. El síndrome se caracteriza por una amplitud excesiva de movimiento en las articulaciones, acompañada de síntomas clínicos (luxaciones habituales, artralgias). Al diagnosticar la hipermovilidad articular, se utiliza una escala P. Beighton de nueve puntos, que evalúa la capacidad de realizar los siguientes cinco movimientos: flexión pasiva de la quinta articulación metacarpofalángica en más de 90°, aducción pasiva del primer dedo al antebrazo, Hiperextensión pasiva de las articulaciones de la rodilla y el codo de más de 10 °, tocando libremente el suelo con las palmas de las manos y las piernas estiradas. Los primeros cuatro movimientos están emparejados (se asigna un punto por la capacidad de realizar un movimiento en cada lado), el último no está emparejado (la puntuación conjunta máxima posible es 9 puntos). La hipermovilidad de las articulaciones, que asciende al menos a 4 puntos, y las artralgias en al menos cuatro articulaciones que duran a partir de tres meses son criterios diagnósticos importantes para esta patología.

Dado que la debilidad del aparato ligamentoso es un signo universal de insuficiencia del tejido conectivo, el síndrome de hipermovilidad articular se excluye en presencia de los síndromes de Marfan, Ehlers-Danlos y una serie de otras manifestaciones clínicas de NNTS que son similares a ellos.

Los NNCT no clasificados que no se ajustan a los criterios de diagnóstico acordados son mucho más comunes en la práctica diaria. La variedad de sus variantes clínicas se sistematiza en las siguientes variantes: fenotipo tipo MASS, aspecto marfanoide, fenotipo tipo Ehlers, hipermovilidad articular benigna, fenotipo no clasificado. Los dos primeros se parecen fenotípicamente al síndrome de Marfan, los dos siguientes se parecen al síndrome de Ehlers-Danlos, pero no cumplen plenamente los criterios para el diagnóstico de estas afecciones. El diagnóstico de NNCT no clasificados se basa en los mismos principios (un conjunto de manifestaciones fenotípicas externas y viscerales) que se utilizan para identificar NNCT que tienen recomendaciones consensuadas, pero el umbral diagnóstico es menos alto.

El fenotipo tipo MASS (tipo Marfan) se caracteriza por un valor límite del tamaño de la raíz aórtica en combinación con miopía y/o prolapso de la válvula mitral y la presencia de signos de CVST de menos de 5 puntos (a diferencia del tipo MASS fenotipo, en el que es de 5 puntos o más).

La apariencia marfanoide se caracteriza únicamente por signos de afectación del sistema esquelético (generalmente en asténicos) en ausencia de cambios viscerales. En este caso, se permiten cambios esqueléticos menos estrictos que los necesarios para establecer el síndrome de Marfan, pero se reconoce como obligatoria la presencia de dolicostenomelia y aracnodactilia.

La condición principal para clasificar a un paciente como fenotipo similar a Ehlers es la presencia de al menos dos signos de afectación cutánea, excluyendo los criterios principales del síndrome de Ehlers-Danlos.

La hipermovilidad articular benigna se diagnostica basándose en la identificación de un rango excesivo de movimiento en las articulaciones, pero sin síntomas clínicos.

Se propone incluir casos de detección de al menos seis pequeños signos externos y/o viscerales de “debilidad” congénita del tejido conectivo que no entran dentro de los criterios de los otros síndromes y fenotipos mencionados anteriormente.

La falta de especificidad de los marcadores externos y viscerales de "debilidad" del tejido conectivo, la conocida convención de criterios de diagnóstico para los fenotipos displásicos (algunos de los cuales difieren no cualitativamente, sino cuantitativamente, en el número de signos declarados) dificultan reconocer los NNCT individuales. En el proceso de diagnóstico, uno debe guiarse por una jerarquía única de NNCT, que constituye un continuo fenotípico continuo: desde síndromes monogénicos pasando por fenotipos displásicos hasta un fenotipo no clasificado y la norma. Según este enfoque, la presencia de características del síndrome de Marfan o de Ehlers-Danlos excluye el diagnóstico de CNTS inclasificable. La presencia de criterios de fenotipo MASS (incluido el prolapso de la válvula mitral y los cambios esqueléticos) no da motivos para hablar de prolapso primario de la válvula mitral o apariencia marfanoide. Asimismo, el diagnóstico de prolapso primario de la válvula mitral anula la conclusión de cualquiera de los fenotipos displásicos. El fenotipo inclasificable tiene el menor peso clínico y diagnóstico.

Literatura

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A. V. Klemenov 1, Doctor en Ciencias Médicas
A. S. Suslov

GBUZ NO GKB No. 30, Nizhni Nóvgorod

Abstracto. El artículo está dedicado a los conceptos modernos de terminología y nomenclatura de trastornos hereditarios del tejido conectivo. Los autores aducen criterios diagnósticos de variantes clínicas particulares de esta patología.

Se cree que la apariencia y el estado de la piel de una persona pueden indicar su salud e incluso su carácter. Muchos médicos ya ven a “sus pacientes” con ojo experimentado. Además, basándose en problemas dermatológicos, se puede juzgar qué sistemas del cuerpo no funcionan correctamente. Es importante que los dermatólogos digan a sus pacientes a qué especialistas deben acudir aún, porque cada problema dermatológico esconde un proceso patológico en los órganos internos.

Entonces, con algunas enfermedades del tejido conectivo, aparecen erupciones en la piel. ¿Cómo no pasar por alto una enfermedad grave? ¿Qué enfermedades padece la piel?

Se trata de enfermedades como el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia sistémica y localizada, la esclerosis sistémica y la dermatomiositis. Estas enfermedades son más comunes en mujeres que en hombres.

Lupus eritematoso sistémico

Se trata de una enfermedad autoinmune multiorgánica, que se basa en la producción excesiva de anticuerpos y células inmunes contra las células del propio cuerpo junto con el interferón tipo 1. Estas proteínas activan los linfocitos T y B, que dañan el tejido conectivo.

Los estudios han demostrado que es la presencia de interferón 1 la que juega un papel decisivo en la aparición de esta reacción autoinmune en el LES. La enfermedad también puede desencadenarse por diversos inmunomoduladores, vacunas, hiperinsolación y exposición a medicamentos. No menos importante es la predisposición genética.

Manifestaciones de LES en la piel.

En la etapa aguda, se observa polimorfismo de erupciones. Se trata de vasculitis, acrocianosis en manos, tenar e hipotenar. Son frecuentes las estrías transversales y la fragilidad de las uñas, así como la alopecia difusa. La membrana mucosa de la boca, con menos frecuencia los órganos genitales, está hiperémica y aparecen elementos vesiculares en ella. Se erosionan rápidamente y se cubren con una capa sanguinolenta y purulenta.

Con el lupus eritematoso discoide, aparecen manchas eritematosas en la piel de la cara, las manos y el escote. Tienen un color rojo rosado y un diámetro de 0,3 a 6 cm, pudiendo infiltrarse y estar sujetos a atrofia cicatricial. Hay pacientes con un fenómeno de Besnier-Meshchersky positivo, cuando en la piel del cuero cabelludo hay lesiones en forma de focos eritematosos redondeados con eritema denso a lo largo de los bordes, y en el centro hay una atrofia cicatricial pronunciada con alopecia.

Existen varias variantes del lupus eritematoso discoide, con hipo o hiperpigmentación pronunciada de los focos, lupus discrómico; el lupus, en el que se forma hiperqueratosis, es hiperqueratósico y cuando crecen elementos verrugosos, es verrugoso.

Criterios diagnósticos de LES cutáneo.

• erupción en la zona de los pómulos, que parece un eritema fijo con tendencia a extenderse;
• lesiones eritematosas discoides en forma de placas ascendentes con escamas cutáneas y tapones foliculares muy adyacentes;
• fotosensibilidad: aparición de manchas eritromatosas en la piel como resultado de una alta sensibilidad a la luz solar;
• la aparición de erosiones o úlceras en la nasofaringe o la cavidad bucal.

A menudo, el lupus debe diferenciarse del eccema con seborrea, erupciones cutáneas con psoriasis, rosácea, lupus tuberculoso y granuloma eosinofílico de la piel del rostro.

2. Esclerodermia sistémica, esclerosis sistémica

La esclerodermia es una enfermedad multiorgánica poco común con una amplia variabilidad en la afectación de la piel y los órganos internos. Hay antecedentes familiares y síntomas clínicos graves.

Hay hechos que prueban la conexión entre la presencia de infección por citomegalovirus y el desarrollo de esclerodermia.

Manifestaciones de esclerodermia en la piel.

Lesiones simétricas de la piel de la cara, extremidades y tronco. El proceso termina con esclerosis de la piel. El signo de Raynaud se detecta en el 95-100% de los pacientes.

Con la esclerodermia limitada, la cara del paciente parece una máscara y el área alrededor de la boca se describe como un fenómeno de "bolsa".

La esclerodermia localizada es una enfermedad crónica cuya patogénesis se basa en la aparición de focos inflamatorios escleróticos en la piel. Al mismo tiempo, los órganos internos no presentan cambios patológicos.

Hay 2 formas de esclerodermia: en placas y lineal. Los tipos raros de esclerodermia incluyen el liquen escleroso de Zumbusch (enfermedad de las manchas blancas), la hemiatrofia progresiva de Parry-Romberg y la atrofodermia de Pasini-Pierini.

Los cambios en la piel se producen en 3 etapas: eritema e hinchazón, esclerosis y atrofia de la piel. El proceso comienza con la aparición de manchas rosa-lila o hiperpigmentadas en la piel. La forma de estas manchas varía, desde rayada hasta redonda. En la etapa de esclerosis, las lesiones se vuelven más densas, la piel se espesa y adquiere un color marfil.

1. dermatomiositis

La dermatomiositis (enfermedad de Wagner) es una miopatía idiopática poco común. Esta enfermedad es una de las enfermedades del tejido conectivo más graves y menos estudiadas. El daño ocurre en la piel y los músculos. El probable agente causante de la enfermedad es el picornavirus.

Los cambios en la piel aparecen antes que el proceso en los músculos. Aparece edema eritema con un tinte lila, que se localiza en áreas abiertas del cuerpo. Muy a menudo, los elementos de erupción se localizan en la piel alrededor de los ojos, la cara, con mayor gravedad en el dorso de las manos, el cuello, la parte superior de la espalda y el pecho, en el área de las articulaciones de la rodilla y el codo. Al mismo tiempo, el rostro se vuelve amigable. Se desarrollan trastornos tróficos. Esto se manifiesta en una mayor caída del cabello, uñas quebradizas y piel seca. También hay dolor en el lecho ungueal al presionarlo.

Dermamiositis juvenil

Las niñas en la pubertad se ven afectadas con mayor frecuencia. El proceso comienza de forma aguda con una temperatura corporal elevada y se acompaña de daños en la piel y los músculos. Con esta patología se expresan componentes exudativos y vasculares.

El proceso se localiza con mayor frecuencia en las mejillas y tiene la apariencia de una mariposa de color heliotropo. Aparecen grandes lesiones en el torso y las extremidades.

Con fines de diagnóstico y confirmación del diagnóstico, la mioglobina se detecta en el suero sanguíneo mediante una reacción de hemaglutinación pasiva. Un nivel de mioglobina en sangre superior a 128 mg/ml confirma el diagnóstico de dermatomiositis.

Desafortunadamente, hoy en día existen muchas enfermedades con las que la humanidad lucha todos los días. Pero esta lucha sería más efectiva si las personas, al notar algunas alteraciones en el funcionamiento del cuerpo, en primer lugar, buscaran ayuda de manera oportuna y, en segundo lugar, al visitar a un especialista, recibieran inmediatamente un diagnóstico preliminar y aprendieran otras tácticas de acción. .

La amabilidad, la atención y las ganas de ayudar de un médico son una excelente medicina que puede curar no solo el alma, sino también el cuerpo.