Enfermedades hereditarias del metabolismo de purinas y pirimidinas: gota; Síndrome de Lesch-Nyhan. Trastorno del metabolismo de las purinas: causas, síntomas y tratamiento Relación entre el trastorno del metabolismo de las purinas y la anemia

Genética clínica. E.F. Davydenkova, I.S. Liberman. Leningrado. "Medicamento". 1976

ESPECIALISTAS LÍDERES EN EL CAMPO DE LA GENÉTICA

Amelina Svetlana Sergeevna - profesora del departamento de genética y genética de laboratorio, Doctora en Ciencias Médicas. Médico genetista de la más alta categoría.

Degtereva Elena Valentinovna - asistente del departamento del curso de genética y genética de laboratorio, genetista de primera categoría

Editora de la página: Kryuchkova Oksana Aleksandrovna

De gran interés es el estudio de la base genética de una enfermedad metabólica generalizada que se produce como resultado de una alteración del metabolismo de los uratos: la gota. Se sabe que la gota a menudo se combina con hipertensión esencial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y aterosclerosis. Esto da lugar a un debate entre los partidarios de la herencia poligénica y monomérica de esta patología.

Hay 4 posibles mecanismos para la aparición de gota: 1) aumento de la ingesta de purinas de los alimentos; 2) aumentar su formación endógena; 3) defecto en la excreción urinaria; 4) defecto en la liberación extrarrenal (a través de la piel, intestinos) de purinas. McKusick (1968) cree que aunque la aparición de gota está influenciada por muchos factores genéticos y ambientales y aunque los niveles séricos de ácido úrico están determinados por influencias tanto genéticas como no genéticas, la gota familiar clásica es una enfermedad dominante heredada monoméricamente. Obviamente, al aumentar el nivel de ácido úrico, son importantes tanto el aumento de la tasa de síntesis como la reducción de la tasa de excreción por los riñones. En algunas familias con ambos padres afectados, los niños enferman inusualmente temprano y gravemente, lo que probablemente se debe a su homocigosidad para el gen mutante. Al mismo tiempo, varios autores comparten el punto de vista sobre la herencia poligea de la gota.

También existe la idea de que la gota es una categoría muy heterogénea de enfermedades de gran interés bioquímico.

Kelley y cols. (1971), así como varios otros investigadores, encontraron que algunos pacientes con gota tienen una deficiencia parcial de la enzima del metabolismo de las purinas necesaria para la conversión de hipoxantina y guanina en nucleótidos, la hipoxantina-guanil-fosforribosil-transferasa. Esta enzima se diferencia en pacientes y portadores heterocigotos del gen mutante por un mayor grado de resistencia al calor. Esto indica un cambio en las propiedades físicas de la enzima y, en consecuencia, cambios estructurales que reducen la actividad enzimática. Curiosamente, la deficiencia de la misma enzima se detecta en el síndrome de Lesch-Nyhan, que se hereda de forma recesiva y está ligado al cromosoma X. Los niños con esta patología experimentan subdesarrollo mental, espasmos musculares, autolesiones violentas y niveles elevados de ácido úrico en sangre y orina. Esta última circunstancia es la causa de la formación de cálculos de ácido úrico con el posterior desarrollo de insuficiencia renal.

Los pacientes suelen desarrollar síntomas de gota. De ahí el segundo nombre de la enfermedad; gota primaria. Se detecta una deficiencia grave de hipoxantina fosforribosil transferasa en los eritrocitos y fibroblastos de los pacientes.

Se ha descrito un aumento de la concentración de oxipurinas (hipoxantina y xantina) en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, lo que sugiere una mayor síntesis de purinas en el cerebro. En este sentido, se supone el posible papel de altas concentraciones de oxipurinas en el líquido cefalorraquídeo en el desarrollo del síndrome neurológico.

Además de la gota, los trastornos hereditarios del metabolismo de las purinas y las pirimidinas incluyen xantinuria, aciduria orótica y aciduria P-aminoisobutírica.

Xantinuria

El principal defecto bioquímico es la deficiencia de xantina oxidasa.

La patogénesis de la enfermedad está asociada con un bloqueo de la oxidación de xantina en ácido úrico. Por lo tanto, en los pacientes, la xantina, y no el ácido úrico, es el producto final del metabolismo de las purinas. En los casos de xantinuria con aumento de la excreción de ácido úrico, parece estar presente otro defecto metabólico.

La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante.

El defecto metabólico existente conduce a la formación de cálculos urinarios de xantina y provoca el cuadro clínico típico de cálculos renales. La orina de los pacientes contiene una gran cantidad de xantina con una fuerte disminución simultánea del contenido de ácido úrico en el suero sanguíneo y la orina. Sin embargo, en algunos casos de xantinuria, los pacientes secretan simultáneamente grandes cantidades de ácido úrico. Los cálculos de xantina rara vez se detectan radiológicamente. Por lo tanto, el diagnóstico de xantinuria se realiza sobre la base de los síntomas de cálculos renales en combinación con un mayor contenido de xantina en la orina.

Para el tratamiento se utiliza una dieta con un contenido limitado de purinas (limitación de productos cárnicos), ingesta de grandes cantidades de líquido y sustancias que alcalinizan la orina.

Aciduria orótica

La enfermedad se basa en la deficiencia de pirofosforilasa y ácido orotidílico descarboxilasa (1,5 y 22% de lo normal, respectivamente).

La deficiencia de estas enzimas bloquea la conversión del ácido orótico en ácidos uridílico y citidílico, que son pasos en la síntesis del anillo de pirimidina. La ausencia en el organismo de estos ácidos, que inhiben la síntesis de ácido orótico por tipo de retroalimentación, provoca su síntesis excesiva.

Se describe un caso de la enfermedad en un niño de cinco meses, cuyos padres eran consanguíneos. La enfermedad se manifestó como un cuadro clínico de anemia megaloblástica grave, acompañada de la excreción de grandes cantidades de cristales de ácido orótico en la orina. Los padres, hermano y hermana del paciente mostraron una disminución en la actividad de la pirofosforilasa y la descarboxilasa del ácido orotidílico.

El paciente descrito fue diagnosticado con base en la detección de cristales de ácido orótico en orina.

La mejora del estado del paciente se logró mediante el uso de hormonas suprarrenales. La recuperación completa se produjo como resultado de la ingesta de ácidos uridílico y citidílico, que, aparentemente, inhibieron la síntesis excesiva de ácido orótico mediante una especie de retroalimentación negativa (A. Horst, 1967).

Existe una alta frecuencia de heterocigosidad para la aciduria orótica en la población.

Aciduria 1-aminoisobutírica

Se desconoce el principal defecto bioquímico que causa el desarrollo de esta enfermedad.

En cuanto a la patogénesis de la aciduria 1-aminoisobutírica, se supone que su mayor secreción puede deberse a una mayor degradación del ADN, ya que los precursores del ácido 3-aminoisobutírico son la timina y la valina.

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva.

No existe una patología clínica obvia con este defecto metabólico. Algunas personas excretan diariamente entre 200 y 300 mg de ácido aminoisobutírico en la orina. El porcentaje de personas que secretan ácido p-amina bisobutírico es bastante alto (10% de la población blanca de EE. UU., 30% de la negra, 40% de la china y la japonesa).

Las purinas y pirimidinas pueden sintetizarse de novo o procesarse en la vía de reciclaje del catabolismo normal. El producto final del catabolismo completo de las purinas es el ácido úrico; Durante el catabolismo de las pirimidinas se forman compuestos intermedios del ciclo del ácido cítrico.

Trastornos del reciclaje de purinas.

Síndrome de Lesch-Nyhan. La deficiencia de HPRT conduce a la interrupción de la vía de reciclaje de hipoxantina y guanina. En cambio, las purinas se degradan a ácido úrico. Además, una disminución del monofosfato de inositol y del monofosfato de guanosilo conduce a una mayor conversión de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) en 5-fosforribosilamina, lo que aumenta aún más la sobreproducción de ácido úrico. La hiperuricemia predispone al desarrollo de gota y sus complicaciones. Los pacientes también tienen una variedad de deterioros cognitivos y conductuales, cuya etiología no está clara; no se cree que estén relacionados con el ácido úrico.

La enfermedad suele aparecer entre los 3 y 12 meses de edad con aparición de granos de arena anaranjados (xantina) en la orina, progresa hasta afectación del sistema nervioso central con retraso mental, parálisis cerebral espástica, movimientos involuntarios y conducta automutilante ( particularmente mordaz). Posteriormente, la hiperuricemia crónica causa síntomas de gota (p. ej., urolitiasis, nefropatía, artritis gotosa, tofos).

El diagnóstico lo sugiere una combinación de distonía, retraso mental y autolesiones. Los niveles séricos de ácido úrico suelen estar elevados, pero la confirmación generalmente se realiza mediante un ensayo enzimático HPRT.

Se desconocen los tratamientos para la disfunción del SNC; gestión de apoyo. La automutilación puede requerir medidas físicas, extracción de dientes y, a veces, terapia con medicamentos; Se utilizaron diversas drogas. La hiperuricemia se trata con una dieta baja en purinas (p. ej., evitando carnes procesadas, frijoles y sardinas) y alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa (la última enzima en la vía del catabolismo de las purinas). El alopurinol evita que la acumulación de hipoxantina se convierta en ácido úrico porque la hipoxantina es muy soluble y se excreta.

Deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa. Es un trastorno autosómico recesivo poco común que provoca la incapacidad de reciclar la adenina para la síntesis de purinas. La adenina acumulada se oxida a 2,8-dihidroxiadenina, que se deposita en el tracto urinario, lo que produce los mismos problemas que la nefropatía por ácido úrico (p. ej., cólico renal, infecciones frecuentes y, si se diagnostica tarde, insuficiencia renal). La enfermedad puede ocurrir a cualquier edad.

El diagnóstico se realiza mediante la detección de niveles elevados de 2,8-dihidroxiadenina, 8-hidroxiadenina y adenina en la orina; el diagnóstico se confirma mediante análisis enzimático; Los niveles séricos de ácido úrico son normales.

El tratamiento consiste en restringir la dieta de purinas, beber muchos líquidos y prevenir la alcalinización de la orina. El alopurinol puede prevenir la oxidación de la adenina; El trasplante de riñón puede ser necesario para la enfermedad renal terminal.

Violación de la síntesis de nucleótidos de purina.

Aumento de la actividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa.. Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que provoca una sobreproducción de purinas. El exceso de purinas se degrada, lo que lleva al desarrollo de hiperuricemia y gota, así como a anomalías neurológicas y trastornos del desarrollo.

El diagnóstico se realiza a partir del estudio de la enzima en glóbulos rojos y en cultivos de fibroblastos de piel.

El tratamiento consiste en alopurinol y una dieta baja en purinas.

Deficiencia de adenilsuccinasa. Es un trastorno autosómico recesivo que causa retraso mental profundo, comportamiento autista y convulsiones.

El diagnóstico se basa en la detección de niveles elevados de ribósido de succinilaminoimidazol carboxamida y succiniladenosina en el líquido cefalorraquídeo y la orina.

No existe un tratamiento eficaz.

Trastornos del catabolismo de las purinas.

Deficiencia de mioadenilato desaminasa (o deficiencia de adenosina monofosfato desaminasa muscular). La enzima mioadenilato desaminasa convierte el AMP en inosina y amoníaco. La deficiencia puede ser asintomática o causar mialgia o espasmos inducidos por el ejercicio; La expresión varía porque, a pesar de la alta frecuencia del alelo mutante (10-14%), la frecuencia del fenotipo muscular es bastante baja en pacientes homocigotos para este alelo. Durante el ejercicio, los pacientes sintomáticos no acumulan amoníaco ni monofosfato de inosina, como ocurre en personas sanas; Así se diagnostica este trastorno.

El tratamiento consiste en seleccionar la carga si es necesario.

Deficiencia de adenosina desaminasa. La adenosina desaminasa convierte la adenosina y la desoxiadenosina en inosina y desoxiinosina, que luego se descomponen y se excretan del cuerpo. La deficiencia enzimática (debido a una de más de 60 mutaciones conocidas) da como resultado la acumulación de adenosina, que se convierte en sus formas de ribonucleótido y desoxirribonucleótido (dATP) mediante quinasas celulares. Un aumento en el contenido de dATP conduce a la inhibición de la ribonucleótido reductasa y a una producción insuficiente de otros desoxirribonucleótidos. Como resultado, la replicación del ADN disminuye. Las células inmunes son particularmente sensibles a estos defectos; La deficiencia de adenosina desaminasa causa una forma de inmunodeficiencia combinada grave.

El diagnóstico se basa en la baja actividad enzimática de los glóbulos rojos y blancos.

Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa. Es un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por inmunodeficiencia con deterioro grave de la función.
Células T y a menudo con síntomas neurológicos. Las manifestaciones incluyen linfopenia, insuficiencia tímica, infecciones recurrentes e hipouricemia. Muchos pacientes presentan retraso en el desarrollo, ataxia o espasticidad.

Deficiencia de xantina oxidasa. La xantina oxidasa es una enzima que cataliza la formación de ácido úrico a partir de xantina e hipoxantina. Su deficiencia provoca la acumulación de xantina, que puede precipitar en la orina, provocando la formación de cálculos sintomáticos con hematuria, cólicos urinarios e infecciones del tracto urinario.

El tratamiento consiste en beber abundante líquido para minimizar la probabilidad de formación de cálculos y utilizar alopurinol en algunos pacientes.

Trastornos del metabolismo de las pirimidinas.

Deficiencia de la síntesis de monofosfato de uridina. El monofosfato de uridina es una enzima que cataliza las reacciones de la orotato fosforribosiltransferasa y la orotidina-5-monofosfato descarboxilasa. Cuando se produce una deficiencia, el ácido orótico se acumula, provocando manifestaciones clínicas de anemia megaloblástica, cristaluria y nefropatía orótica, defectos cardíacos, estrabismo e infecciones recurrentes.

El diagnóstico se realiza en base al análisis de enzimas en diversos tejidos.

El tratamiento consiste en uridina oral.

Las bases purina (adenina, guanina) y pirimidina (citosina, uracilo y timina) forman parte de los ácidos nucleicos: ARN y ADN. La violación de su metabolismo conduce a un aumento en el nivel de ácido úrico y se observa en diversas enfermedades renales, leucemia, pero especialmente en la gota, conocida desde la época de Hipócrates.

Gota(podagra; trampa griega, dolores, debilidad en las piernas; gota de podos - pierna, pie + agra - convulsión, ataque) es una enfermedad crónica causada por una violación del metabolismo de las purinas. Se caracteriza por el depósito de sales de ácido úrico en los tejidos con el desarrollo de cambios primero inflamatorios y luego destructivos-escleróticos en ellos. Se manifiesta principalmente como artritis recurrente, formación de nódulos subcutáneos y síntomas de urolitiasis. Actualmente, el término “gota” hace referencia a un grupo de enfermedades que se manifiestan por:

1) hiperuricemia;

2) ataques repetidos de artritis aguda, en los que se encuentran cristales de urato de sodio en los leucocitos del líquido sinovial;

3) grandes depósitos de urato de sodio, con mayor frecuencia en y alrededor de las articulaciones de las extremidades, que a menudo van acompañados de deformación articular y cojera grave;

4) daño a los riñones, incluidos los tejidos intersticiales y los vasos sanguíneos;

5) la formación de cálculos a partir de ácido úrico.

Estos síntomas pueden ocurrir por separado o V varias combinaciones. La gota se considera una enfermedad multifactorial. Debido a que dos causas específicas de la gota (falta de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasas e hiperactividad 5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa) están ligadas al cromosoma X, entonces la gota es una enfermedad de hombres mayores; Las mujeres representan hasta el 5% de los casos. Los niños y adolescentes rara vez se enferman. La incidencia máxima ocurre en la quinta década de la vida. En general, la gota afecta del 0,13 al 0,37% de la población total.

Entonces, un síntoma obligatorio de la gota es hiperuricemia. Se dice que ocurre un aumento absoluto en el nivel de urato en suero cuando su concentración excede el límite de solubilidad del urato de sodio en suero. Para los uratos, este límite es de 60 mg/l en mujeres y 70 mg/l en hombres. Las concentraciones de urato sérico superiores a 70 mg/l (el efecto de la saturación de urato sérico) aumentan el riesgo de artritis gotosa y nefrolitiasis. Los niveles de urato se ven afectados por el sexo, la edad (obviamente a través del efecto sobre la eliminación renal de urato por los estrógenos y andrógenos), el peso corporal, la presión arterial, los niveles de nitrógeno ureico y creatinina en sangre y el consumo de alcohol (el consumo crónico de alcohol aumenta la producción de ácido úrico). ácido y reduce su excreción).

La hiperuricemia se encuentra en 2-18% de la población. Frecuencia Y La prevalencia de la gota es menor que la de la hiperuricemia y es de 0,20 a 0,35 por 1.000 personas. La hiperuricemia es una condición necesaria para el desarrollo de la gota. El ácido úrico se forma por oxidación de bases purínicas. 2/3 del ácido úrico se excreta en la orina (300-600 mg/día) y 1/3 se excreta a través del tracto gastrointestinal, en el que es destruido por las bacterias.

La hiperuricemia puede deberse a una mayor tasa de producción de ácido úrico, una disminución de la secreción de ácido úrico por los riñones o ambas. En este sentido, la gota y la hiperuricemia se dividen en metabólicas y renales.

Hiperuricemia metabólica y gota. es causada por una mayor producción de ácido úrico, como se puede juzgar por una mayor excreción (más de 600 mg/día) de ácido úrico incluso en condiciones de ingesta limitada de purinas con los alimentos. Este tipo de gota representa menos del 10% de todos los casos de esta enfermedad.

Urinario ácido, Se sabe que es el producto final del metabolismo de las purinas. La tasa de síntesis de ácido úrico en humanos está determinada por la concentración intracelular de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (FRPP): cuando aumenta el nivel de PRPP en la célula, aumenta la síntesis de ácido úrico y cuando disminuye, disminuye .

El exceso de producción de ácido úrico puede ser primario o secundario. Hiperuricemia primaria Es causada por una deficiencia congénita de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa o un aumento de la actividad de la PRPP sintetasa y se hereda ligada al cromosoma X. hiperuricemia secundaria, causada por una sobreproducción de ácido úrico, puede estar asociada con muchas razones:

1) aceleración de la biosíntesis de purinas de novo;

2) deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (por ejemplo, en la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I), en la que hay una mayor producción de ácido úrico y una síntesis acelerada de novo de purinas;

3) aceleración de la síntesis de PRPP;

4) aceleración de la descomposición de los nucleótidos de purina.
Las dos últimas razones se incluyen cuando hay una deficiencia en la célula.

glucosa como fuente de energía. Se cree que en la mayoría de los pacientes con hiperuricemia secundaria debido a una producción excesiva de ácido úrico, el trastorno principal es la aceleración del recambio de ácidos nucleicos, que es característica de muchas enfermedades: mielosis, leucemia linfocítica, mieloma, policitemia secundaria, anemia perniciosa. , talasemia, anemia hemolítica, mononucleosis infecciosa, carcinoma, etc. La aceleración del recambio de ácidos nucleicos conduce a hiperuricemia y a un aumento compensatorio en la tasa de biosíntesis de novo de purinas.

Hiperuricemia renal y gota. debido a la disminución de la excreción de ácido úrico por los riñones. Representa hasta el 90% de todos los casos de gota. La excreción de ácido úrico depende de la filtración glomerular, la reabsorción tubular y la secreción.

Una disminución de la tasa de filtración (primer factor), un aumento de la reabsorción en los túbulos proximales (segundo factor) o una disminución de la tasa de secreción (tercer factor) de ácido úrico reduce su excreción renal. Es probable que los tres factores estén presentes en pacientes con gota.

El tipo renal de hiperuricemia y gota puede ser primario o secundario. La gota renal primaria ocurre en pacientes con patología renal: enfermedad poliquística, nefropatía por plomo. La hiperuricemia renal secundaria puede ocurrir cuando se toman diuréticos que reducen el volumen plasmático circulante, lo que se acompaña de una disminución en la filtración de ácido úrico, un aumento de la reabsorción tubular y una disminución de la secreción de ácido úrico. Varios otros fármacos (aspirina en dosis bajas, ácido nicotínico, pirazinamida, etanol, etc.) también causan hiperuricemia al reducir la excreción de ácido úrico, pero los mecanismos aún no se han establecido.

La diabetes insípida nefrogénica y la insuficiencia suprarrenal, que reducen el sistema nervioso central, inducen hiperuricemia. La hiperuricemia puede deberse a una inhibición competitiva de la secreción de ácido úrico por un exceso de ácidos orgánicos, que se secretan mediante mecanismos tubulares renales similares a los del ácido úrico. Se observa un exceso de ácidos orgánicos durante el ayuno (cetosis, ácidos grasos libres), cetoacidosis alcohólica y diabética, acidosis láctica de cualquier origen.

La hiperuricemia, característica del hiperparatiroidismo y del hipoparatiroidismo, el hipotiroidismo también puede tener una base renal, pero el mecanismo de su aparición no está claro. La evolución de la gota pasa por 4 etapas:

1) hiperuricemia asintomática,

2) artritis gotosa aguda,

3) período intercrítico,

4) depósitos gotosos crónicos en las articulaciones.

Etapa de hiperuricemia asintomática. Se caracteriza por niveles elevados de urato sérico, pero sin síntomas de artritis, depósitos articulares gotosos o cálculos de ácido úrico. En los hombres susceptibles a la gota clásica, la hiperuricemia comienza durante la pubertad y en las mujeres en riesgo, con el inicio de la menopausia. La hiperuricemia asintomática puede persistir durante toda la vida. A pesar de que la hiperuricemia se detecta en casi todos los pacientes con gota, sólo el 5% de las personas con hiperuricemia alguna vez desarrollan esta enfermedad.

La etapa de hiperuricemia asintomática termina con el primer ataque de artritis gotosa o nefrolitiasis.

La artritis suele preceder a la nefrolitiasis, que suele desarrollarse después de 20 a 30 años de hiperuricemia persistente.

Siguiente etapa - artritis gotosa aguda. Las razones que provocan la cristalización inicial de urato de sodio en la articulación después de un largo período de hiperuricemia asintomática no se han estudiado completamente, aunque se sabe que el depósito de uratos en los tejidos se ve facilitado por un cambio del pH hacia el lado ácido y una alteración en el metabolismo de los mucopolisacáridos que mantienen los uratos en estado disuelto. La hiperuricemia persistente conduce en última instancia a la formación de microdepósitos en las células escamosas de la membrana sinovial y a la acumulación de urato de sodio en el cartílago sobre proteoglicanos que tienen una alta afinidad por él. Varias razones, pero la mayoría de las veces un traumatismo, acompañado de la destrucción del microambiente y la aceleración del recambio de proteoglicanos del cartílago, provocan la liberación de cristales de urato en el líquido sinovial. La baja temperatura en la articulación, la reabsorción inadecuada de agua y urato del líquido sinovial en la cavidad articular provoca la acumulación de una cantidad suficiente de cristales de urato en ella. Los neutrófilos fagocitan los cristales de ácido úrico en las articulaciones y luego los destruyen mediante la liberación de enzimas lisosomales, que son mediadoras de la inflamación gotosa aguda. Un ataque agudo de artritis se desencadena por varios factores, entre ellos:

1) fagocitosis de cristales por leucocitos con la rápida liberación de proteínas quimiotácticas de ellos;

2) activación del sistema calicreína;

3) activación del complemento con posterior formación de sus componentes quimiotácticos;

4) destrucción de los lisosomas de los leucocitos por cristales de urato y liberación de productos lisosómicos en el líquido sinovial.

Si bien se han logrado algunos avances en la comprensión de la patogénesis de la artritis gotosa aguda, muchas preguntas sobre el cese espontáneo de un ataque agudo y el efecto de la colchicina aún esperan respuesta.

Inicialmente, la artritis extremadamente dolorosa afecta a una de las articulaciones con escasos síntomas generales. Posteriormente, varias articulaciones se ven involucradas en el proceso en el contexto de un estado febril. La duración de los ataques varía, pero sigue siendo limitada. Se intercalan con períodos asintomáticos. La artritis gotosa aguda es una enfermedad principalmente de las piernas. Cuanto más distal sea la ubicación de la lesión, más típicos serán los ataques. A veces se desarrolla bursitis gotosa y, con mayor frecuencia, las bolsas de las articulaciones de la rodilla y el codo están involucradas en el proceso. Antes del primer ataque agudo de gota, los pacientes pueden sentir un dolor constante con exacerbaciones, pero más a menudo el primer ataque es inesperado y tiene un carácter "explosivo". Suele comenzar por la noche y el dolor en la articulación inflamada es extremadamente intenso.

Un ataque puede desencadenarse por una lesión, el consumo de alcohol y ciertos medicamentos, errores en la dieta o una cirugía. En unas pocas horas, la intensidad alcanza su punto máximo, aparecen claramente signos de inflamación progresiva, aumenta la leucocitosis, aumenta la temperatura corporal y aumenta la VSG.

Los ataques de gota pueden durar uno o dos días o varias semanas, pero normalmente se resuelven espontáneamente. No hay consecuencias y la recuperación parece completa, es decir. comienza la etapa 3 - fase asintomática, llamado período intercrítico, durante el cual el paciente no presenta ninguna queja. En el 7% de los pacientes, el segundo ataque no ocurre en absoluto y en el 60% la enfermedad reaparece dentro de un año.

Sin embargo, el período intercrítico puede durar hasta 10 años y terminar con ataques repetidos, cada uno de los cuales se vuelve cada vez más largo y las remisiones son cada vez menos completas. En los ataques posteriores, generalmente se ven afectadas varias articulaciones; los ataques se vuelven más graves, más duraderos y van acompañados de fiebre;

En pacientes no tratados, la tasa de producción de urato excede la tasa de eliminación. Como resultado, aparecen acumulaciones de cristales de urato de sodio en el cartílago, las membranas sinoviales, los tendones y los tejidos blandos. Los depósitos de gota a menudo se localizan a lo largo de la superficie cubital del antebrazo en forma de protuberancias de la bolsa de la articulación del codo, a lo largo del tendón de Aquiles, en el área de la hélice y el antihélix de la aurícula. Pueden ulcerarse y secretar un líquido viscoso blanquecino rico en cristales de urato de sodio. Los depósitos de gota rara vez se infectan.

En el 90% de los pacientes con artritis gotosa, se detectan diversos grados de disfunción renal. nefropatía. Antes de la introducción de la hemodiálisis, entre el 17 y el 25% de los pacientes con gota morían por insuficiencia renal.

Existen varios tipos de daño al parénquima renal:

1) nefropatía por urato, causado por el depósito de cristales de urato de sodio en el tejido intersticial de los riñones;

2) nefropatía obstructiva, causada por la formación de cristales de ácido úrico en los conductos colectores, pelvis renal o uréteres.

Se desconocen los factores que contribuyen a la formación de depósitos de urato en los riñones. La nefrolitiasis ocurre con una frecuencia de 1-2 casos por cada 1000 pacientes con gota. El principal factor que contribuye a la formación de cálculos de ácido úrico es el aumento de la excreción de ácido úrico. La hiperuricaciduria puede deberse a gota primaria, un error congénito del metabolismo de las purinas que conduce a una mayor producción de ácido úrico, enfermedad mieloproliferativa y otros procesos neoplásicos.

Si la excreción de ácido úrico en la orina excede los 1100 mg/día, la incidencia de formación de cálculos alcanza el 50%.

La formación de cálculos de ácido úrico también se correlaciona con la hiperuricemia: con un nivel de ácido úrico de 130 mg/ly superior, la incidencia de formación de cálculos alcanza aproximadamente el 50%. La formación de cálculos de ácido úrico se ve favorecida por una acidificación excesiva de la orina; concentración de orina. Los cristales de ácido úrico pueden servir como núcleo para la formación de cálculos de calcio.

Principios de prevención y tratamiento patogénico. enfermo Con violación del metabolismo de las purinas. Dado que la artritis gotosa aguda es un proceso inflamatorio, se debe realizar un tratamiento antiinflamatorio, principalmente con colchicina (estabiliza las membranas lisosómicas, suprime la quimiotaxis y la fagocitosis, tiene un efecto antimitótico sobre los neutrófilos) hasta que mejore el estado del paciente o se produzcan reacciones adversas del tracto gastrointestinal. aparecen ( Cuando la colchicina se administra por vía intravenosa, no hay efectos secundarios en el tracto gastrointestinal). Los efectos secundarios incluyen: supresión de la médula ósea, alopecia, insuficiencia hepática, depresión mental, convulsiones, parálisis ascendente, depresión respiratoria. Otros fármacos antiinflamatorios que son eficaces incluyen la indometacina, la fenilbutazona, el naproxeno y el fenoprofeno. Los fármacos que estimulan la excreción de ácido úrico y el alopurinol son ineficaces en un ataque agudo de gota. Si la colchicina y los antiinflamatorios no esteroides son ineficaces o están contraindicados, se utiliza la administración sistémica (intravenosa u oral) o local (en la articulación) de glucocorticoides. Este tratamiento es especialmente apropiado si es imposible utilizar un régimen farmacológico estándar.

La hiperuricemia causada por una deficiencia parcial o completa de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (la deficiencia de esta enzima reduce el consumo de fosforribosilpirofosfato, que se acumula en concentraciones superiores a las normales, acelerando la biosíntesis de novo de purinas, lo que provoca una hiperproducción de ácido úrico), responderá con éxito a la influencia del alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa, que cataliza la conversión de xantina e hipoxantina en ácido úrico.

Para reducir la probabilidad de recurrencia de un ataque agudo, se recomienda:

Administración profiláctica diaria de colchicina o indometacina;

Reducción controlada del peso corporal en pacientes obesos;

Eliminación de una serie de factores provocadores (alcohol);

El uso de fármacos antihiperuricémicos para mantener los niveles de urato sérico por debajo de 70 mg/l, es decir a la concentración mínima a la que el urato satura el líquido extracelular. Los fármacos uricosúricos (probenecid, sulfinpirazona) aumentan la excreción renal de urato.

Limitar el consumo de alimentos ricos en purinas (carne, pescado, hígado, frijoles).

La hiperuricemia se puede corregir con alopurinol, que inhibe la xantina oxidasa y, por tanto, reduce la síntesis de ácido úrico. Para prevenir la nefropatía por ácido úrico, se recurre a cargas de agua y diuréticos, alcalinización (bicarbonato de sodio) de la orina para que el ácido úrico se convierta en urato de sodio soluble y al nombramiento de alopurinol.

El principal síndrome clínico causado por un trastorno del metabolismo de las purinas es la gota. Se entiende por gota un grupo heterogéneo de trastornos del metabolismo de las purinas, que se manifiestan por hiperurinemia grave, ataques de artritis, depósito de cristales de monohidrato de urato de sodio en los tejidos, nefropatía uratúrica y urolitiasis.

La gota es una enfermedad poligénica con un efecto umbral determinado por factores que afectan la circulación diaria de purinas: dieta, ingesta de alcohol, actividad física y características geoquímicas locales. El 95% de los pacientes con gota son hombres. Los estrógenos tienen un efecto antiurinémico. La edad de los pacientes suele ser superior a 50 años (a excepción de los defectos monogénicos del metabolismo de las purinas).

Las regiones con anomalías del molibdeno tienen una mayor incidencia de enfermedades (activación de la enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa dependiente de molibdeno).

La gota y la heperurinemia son más comunes en personas con un estatus social y educativo alto (“la enfermedad de los aristócratas”). No se trata sólo de las diferencias en la dieta. De gran importancia es la influencia del ácido úrico sobre el nivel de actividad mental y el rendimiento intelectual. Dado que el ácido úrico (trihidroxixantina) y la cafeína (trimetilxantina) son análogos estructurales cercanos, la hiperurinemia tiene un cierto efecto dopante sobre la actividad mental.

El genetista nacional V.P. Efroimson descubrió que entre las personas clasificadas como genios en las enciclopedias (archivos), alrededor del 40% eran portadores de signos de hiperurinemia.

En el 80% de los casos la gota se desarrolla como enfermedad primaria, en el resto es secundaria.

La conexión más claramente visible entre la gota y la diabetes mellitus, la hipertensión, la aterosclerosis, la obesidad y la esteatosis hepática es que algunos autores consideran que esto es una manifestación de un único síndrome constitucionalmente determinado: el síndrome X metabólico o un defecto sistémico de los anticaportadores transmembrana de sodio e hidrógeno. .

Etiología de la gota.

I. Aumento de la formación de ácido úrico.

1.Sobrecarga dietética de purinas exógenas.

Rica en purinas: caviar, leche, hígado, riñones, anchoas, carne, cerveza negra, vino tinto, café, cacao, chocolate, té.

Pobre en purinas: leche, quesos, frutas, verduras, vodka.

2. Deficiencia de hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa.

3. Mayor actividad de la PRPP sintetasa. Esta enzima también está codificada en el cromosoma X. Esta enzima normalmente evita que la hipoxantina y la guanina se conviertan en ácido úrico. En este caso, se desarrolla una forma hereditaria monogénica de gota (síndrome de Lesch-Nychen y Kelly-Siegmiller).

4. Alto nivel de degradación de los nucleótidos purínicos (apoptosis y necrobiosis, tratamiento con citostáticos, psoriasis, anemia hemolítica, etc.).

5. Desintegración acelerada de ATP (hipoxia, convulsiones, actividad física, hipertiroidismo).

II. Excreción alterada de ácido úrico.

Reducción de la filtración de ácido úrico (insuficiencia renal, uremia, poliquistosis renal, nefropatía del embarazo).

Disminución de la secreción de ácido úrico (todos los tipos de acidosis, ya que el ácido úrico compite con el H por los transportadores renales).

Aumento de la reabsorción distal (hiperparatiroidismo, sarcoidosis, hipervitaminosis D endógena).

Envenenamiento con plomo, berilio, ciclosporinas.

Enfermedad de Down (las razones de la excreción alterada no están claras).

Enfermedades de los trastornos del metabolismo del tejido conectivo: síndrome de Marfan (“dedos de araña”, aracnodactilia): daño al tejido conectivo debido a una mutación en el gen responsable de la síntesis de fibrilina; Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades del tejido conectivo asociadas con un metabolismo alterado de los glicosaminoglicanos ácidos. La fibrodisplasia es una enfermedad del tejido conectivo asociada a su osificación progresiva como consecuencia de una mutación en el gen ACVR1.

Trastornos hereditarios de las proteínas circulantes: hemoglobinopatías: trastornos hereditarios de la síntesis de hemoglobina. Hay formas cuantitativas (estructurales) y cualitativas. Los primeros se caracterizan por cambios en la estructura primaria de las proteínas de la hemoglobina, que pueden provocar una alteración de su estabilidad y función (anemia falciforme). En las formas de alta calidad, la estructura de la hemoglobina permanece normal, solo se reduce la tasa de síntesis de las cadenas de globina (talasemia).

Enfermedades hereditarias del metabolismo de los metales: enfermedad de Konovalov-Wilson, etc.

Síndromes de malabsorción en el tracto digestivo: fibrosis quística; intolerancia a la lactosa, etc.

Las enfermedades cromosómicas incluyen enfermedades causadas por mutaciones genómicas o cambios estructurales en cromosomas individuales. Las enfermedades cromosómicas surgen como resultado de mutaciones en las células germinales de uno de los padres. No más del 3-5% de ellos se transmiten de generación en generación. Las anomalías cromosómicas representan aproximadamente el 50% de los abortos espontáneos y el 7% de todas las muertes fetales.

Todas las enfermedades cromosómicas suelen dividirse en dos grupos: anomalías en el número de cromosomas y alteraciones en la estructura de los cromosomas.

Anomalías en la cantidad de cromosomas: enfermedades causadas por una violación de la cantidad de cromosomas autosómicos (no sexuales): síndrome de Down: trisomía en el cromosoma 21, los signos incluyen: demencia, retraso del crecimiento, apariencia característica, cambios en los dermatoglifos; Síndrome de Patau: trisomía en el cromosoma 13, caracterizada por múltiples malformaciones, idiotez, a menudo polidactilia, anomalías estructurales de los órganos genitales, sordera; casi todos los pacientes no viven un año; Síndrome de Edwards: trisomía en el cromosoma 18, la mandíbula inferior y la abertura de la boca son pequeñas, las fisuras palpebrales son estrechas y cortas, las orejas están deformadas; El 60% de los niños mueren antes de los 3 meses, sólo el 10% sobrevive hasta un año, la causa principal es el paro respiratorio y la alteración del corazón.

Enfermedades asociadas con una violación de la cantidad de cromosomas sexuales: síndrome de Shereshevsky-Turner: ausencia de un cromosoma X en las mujeres (45 XO) debido a una violación de la divergencia de los cromosomas sexuales; los signos incluyen baja estatura, infantilismo sexual e infertilidad, diversos trastornos somáticos (micrognatia, cuello corto, etc.); polisomía en el cromosoma X: incluye trisomía (cariotas 47, XXX), tetrasomía (48, XXXX), pentasomía (49, XXXXX), hay una ligera disminución de la inteligencia, una mayor probabilidad de desarrollar psicosis y esquizofrenia con un tipo desfavorable de curso; Polisomía del cromosoma Y: como la polisomía del cromosoma X, incluye trisomía (cariotas 47, XYY), tetrasomía (48, XYYY), pentasomía (49, XYYYY), las manifestaciones clínicas también son similares a la polisomía del cromosoma X;

Síndrome de Klinefelter: polisomía en los cromosomas X e Y en niños (47, XXY; 48, XXYY, etc.), signos: constitución eunucoide, ginecomastia, crecimiento débil del vello en la cara, las axilas y el pubis. , infantilismo sexual, infertilidad; El desarrollo mental se está quedando atrás, pero a veces la inteligencia es normal.

Enfermedades causadas por poliploidía: triploidía, tetraploidía, etc.; la razón es una interrupción del proceso de meiosis debido a una mutación, como resultado de lo cual la célula sexual hija recibe en lugar del haploide (23) un conjunto diploide (46) de cromosomas, es decir, 69 cromosomas (en los hombres el cariotipo es 69, XYY, en mujeres - 69, XXX); casi siempre letal antes del nacimiento.

Reordenamientos cromosómicos: Las translocaciones son reordenamientos de intercambio entre cromosomas no homólogos. Las deleciones son la pérdida de una sección de un cromosoma. Su signo es el llanto inusual de los niños, que recuerda al maullido o llanto de un gato. Esto se debe a patología de la laringe o de las cuerdas vocales. El más típico, además del "llanto de un gato", es el subdesarrollo físico y mental, la microcefalia (una cabeza anormalmente pequeña). Las inversiones son rotaciones de una sección de cromosomas de 180 grados. Las duplicaciones son duplicaciones de una sección cromosómica. Isocromosomía: cromosomas con material genético repetido en ambos brazos. La aparición de cromosomas en anillo es la conexión de dos deleciones terminales en ambos brazos de un cromosoma.

Actualmente se conocen más de 700 enfermedades en humanos causadas por cambios en el número o estructura de los cromosomas. Alrededor del 25% se deben a trisomías autosómicas, el 46% a patología de los cromosomas sexuales. Los ajustes estructurales representan el 10,4%. Entre los reordenamientos cromosómicos, las translocaciones y deleciones son las más comunes.

Reproducción sexual en animales. Formación de células germinales (ovogénesis y espermatogénesis). Inseminación y fertilización.

La transición a la reproducción sexual está asociada con la aparición de células germinales especializadas: gametos masculinos y femeninos, como resultado de cuya fusión (fertilización) se forma un cigoto, una célula a partir de la cual se desarrolla un nuevo organismo que posee una nueva combinación de características genéticas iniciales. La reproducción sexual apareció por primera vez en los más simples, pero la transición a ella no estuvo asociada con una pérdida inmediata de la capacidad de reproducirse asexualmente: varios animales la conservaron, generalmente alternando la reproducción asexual con la reproducción sexual. Esta alternancia de generaciones se observa en algunos protozoos, celentéreos y tunicados.

La espermatogénesis es el desarrollo de células germinales masculinas (espermatozoides), que se produce bajo la influencia reguladora de hormonas. Una de las formas de gametogénesis. Los espermatozoides se desarrollan a partir de células precursoras que sufren divisiones reductoras (divisiones meióticas) y forman estructuras especializadas (acrosoma, flagelo, etc.). En los vertebrados, la espermatogénesis se desarrolla de acuerdo con el siguiente esquema: durante la embriogénesis, las células germinales primarias (gonocitos) migran al primordio de las gónadas, donde forman una población de células llamadas espermatogonias. Con el inicio de la pubertad, las espermatogonias comienzan a multiplicarse activamente, algunas de ellas se diferencian en otro tipo de células: espermatocitos de primer orden, que entran en la meiosis y después de la primera división meiótica dan una población de células llamadas espermatocitos de segundo orden, que posteriormente pasan por la segunda meiótica. dividir y formar espermátidas; a través de una serie de transformaciones, estos últimos adquieren la forma y estructura de los espermatozoides durante la espermiogénesis.

La ovogénesis es el desarrollo de la célula reproductora femenina: el óvulo (óvulo). Durante el desarrollo embrionario del cuerpo, los gonocitos se trasladan al rudimento de la gónada reproductora femenina (ovario) y en él se produce todo el desarrollo posterior de las células reproductoras femeninas.

La ovogénesis ocurre en tres etapas llamadas períodos. Periodo de reproducción: Una vez en el ovario, los gonocitos se convierten en oogonias. Oogonia lleva a cabo el período reproductivo. Durante este período, las oogonias se dividen mitóticamente. En los vertebrados (incluidos los humanos), este proceso ocurre sólo durante el desarrollo embrionario de la hembra. Período de crecimiento: las células sexuales en este período se denominan ovocitos de primer orden. Pierden la capacidad de sufrir división mitótica y entrar en la profase I de la meiosis. Durante este período, se produce el crecimiento de las células germinales. Período de maduración: la maduración de los ovocitos es el proceso de pasar secuencialmente por dos divisiones meióticas (divisiones de maduración). Como se mencionó anteriormente, en preparación para la primera división de maduración, el ovocito pasa mucho tiempo en la etapa de profase I de la meiosis, cuando ocurre su crecimiento. De las dos divisiones de maduración, la primera en la mayoría de las especies es reduccional, ya que es durante esta división cuando los cromosomas homólogos se dispersan en diferentes células. Por tanto, cada una de las células divididas adquiere la mitad de un conjunto de cromosomas (haploide).

Inseminación y fertilización. El proceso de inseminación precede a la fertilización: la fusión de los gametos. Hay dos métodos de inseminación (y, en consecuencia, fertilización): externa e interna. En la inseminación externa, los óvulos y los espermatozoides se liberan en el agua, donde los espermatozoides, al nadar activamente, pueden conectarse con el óvulo y producir la fertilización. Este método solo puede ser característico de los animales acuáticos (o, como los anfibios, aquellos que han mantenido contacto con el medio acuático). Otro método de inseminación garantiza una mayor independencia de factores externos (en particular, del medio acuático) y una producción más económica de gametos: la interna, en la que los espermatozoides se introducen directamente en el tracto genital femenino. También existe una opción conocida para la inseminación interna utilizando espermatóforos: cápsulas llenas de esperma. Este tipo de inseminación a veces se denomina externa-interna. En la salamandra, la hembra capta con su cloaca el espermatóforo secretado por el macho, donde se abren los conductos genitales; los machos de muchos arácnidos, con la ayuda de sus quelíceros en forma de garras, transfieren el espermatóforo directamente a la abertura genital de la hembra; el cefalópodo macho captura el espermatóforo con un tentáculo modificado especial y lo transfiere a la cavidad del manto de la hembra. Pero en cualquier caso, la fecundación se produce en el interior del cuerpo de la hembra, normalmente en los oviductos. La inseminación interna es característica de varios animales acuáticos y de todos los terrestres. Apareció en platelmintos.