В настоящее время различают следующие варианты действия гормонов:

1. гормональное, или гемокринное, т.е. действие на значительном удалении от места образования;
2. изокринное, или местное, когда химическое вещество, синтезированное в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой, и высвобождение этого вещества осуществляется в межтканевую жидкость и кровь;
3. нейрокринное, или нейроэндокринное (синаптическое и несинаптическое) , действие, когда гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейротрансмиттера или нейромодулятора, т.е. вещества, изменяющего (обычно усиливающего) действие нейротрансмиттера;
4. паракринное - разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости;
5. юкстакринное – разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передается через плазматическую мембрану рядом расположенной другой клетки;
6. аутокринное действие, когда высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность;
7. солинокринное действие, когда гормон из одной клетки поступает в просвет протока и достигает таким образом другой клетки, оказывая на нее специфическое воздействие (например, некоторые желудочно-кишечные гормоны).

Синтез белковых гормонов, как и других белков, находится под генетическим контролем, и типичные клетки млекопитающих экспрессируют гены, которые кодируют от 5000 до 10 000 различных белков, а некоторые высокодифференцированные клетки – до 50 000 белков. Любой синтез белка начинается с транспозиции сегментов ДНК , затем транскрипции, посттранскрипционного процессинга, трансляции, посттрансляционного процессинга и модификации. Многие полипептидные гормоны синтезируются в форме больших предшественников - прогормонов (проинсулин, проглюкагон, проопиомеланокортин и др.). Конверсия прогормонов в гормоны осуществляется в аппарате Гольджи.

Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки:
1. Реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны.
2. Реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.

1)Реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны

В этом случае рецепторы расположены на мембране клетки. В результате взаимодействия гормона с рецептором активируется мембранный фермент - аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию из аденозинтрифосфорнои кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов - циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент протеинкиназу, реализующую действие гормона. Установлено, что гормоно-зависимая аденилатциклаза - это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого гормона. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина - катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.

Гормоны осуществляют свое биологическое действие, комплексируясь с рецепторами – информационными молекулами, трансформирующими гормональный сигнал в гормональное действие. Большинство гормонов взаимодействуют с рецепторами, расположенными на плазматических мембранах клеток, а другие гормоны – с рецепторами, локализованными внутриклеточно, т.е. с цитоплазматическими и ядерными .

Плазматические рецепторы в зависимости от структуры подразделяются на:

1. семи фрагментов (петель);
2. рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из одного фрагмента (петли или цепи);
3. рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из четырех фрагментов (петель).

К гормонам, рецептор которых состоит из семи трансмембранных фрагментов, относятся:
АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, простагландины, гастрин, холецистокинин, нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин, адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (М1, М2, М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин (Д1 и Д2), ангиотензин, вещество К, вещество Р, или нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин, интерлейкин-8, глюкагон, кальцитонин, секретин, соматолиберин, ВИП, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид, глютамат (MG1 – MG7), аденин.

Ко второй группе относятся гормоны, имеющие один трансмембранный фрагмент:
СТГ, пролактин, инсулин, соматомаммотропин, или плацентарный лактоген, ИФР-1, нервные факторы роста, или нейротрофины, фактор роста гепатоцитов, предсердный натрийуретический пептид типа А, В и С, онкостатин, эритропоэтин, цилиарный нейротрофический фактор, лейкемический ингибиторный фактор, фактор некроза опухолей (р75 и р55), нервный фактор роста, интерфероны (a, b и g), эпидермальный фактор роста, нейродифференцирующий фактор, факторы роста фибробластов, факторы роста тромбоцитов А и В, макрофагный колониестимулирующий фактор, активин, ингибин, интерлейкины-2, 3, 4, 5, 6 и 7, гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий фактор, гранулоцитный колониестимулирующий фактор, липопротеин низкой плотности, трансферрин, ИФР-2, урокиназный плазминогенный активатор.

К гормонам третьей группы, рецептор которых имеет четыре трансмембранных фрагмента, относятся:
ацетилхолин (никотиновые мышечные и нервные), серотонин, глицин, g-аминомасляная кислота.

Cопряжение рецептора с эффекторными системами осуществляется через так называемый G-белок, функция которого заключается в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны. G-белок в активированной форме стимулирует через аденилатцик-лазу синтез циклического АМФ, который запускает каскадный механизм активирования внутриклеточных белков.

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические эффекты «вторичных» мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования – дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев – тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток.

Аденилатциклазная мессенджерная система

Наиболее изученным является аденилатциклазный путь передачи гормонального сигнала. В нем задействовано мимимум пять хорошо изученных белков:
1)рецептор гормона ;
2)фермент аденилатциклаза , выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ);
3)G-белок , осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором;
4)цАМФ-зависимая протеинкиназа , катализирующая фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность;
5)фосфодиэстераза , которая вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала

Показано, что связывание гормона с β-адренергическим рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что в свою очередь обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути – ГТФ-связывающим.

ГТФ-связывающий белок – G-белок – представляет собой смесь 2 типов белков:
активного G s (от англ. stimulatory G)
ингибиторного G i
В составе каждого из них имеется три разные субъединицы (α-, β- и γ-), т.е. это гетеротримеры. Показано, что β-субъединицы G s и G i идентичны; в то же время α-субъединицы, являющиеся продуктами разных генов, оказались ответственными за проявление G-белком активаторной и ингибиторной активности. Гормонрецепторный комплекс сообщает G-белку способность не только легко обменивать эндогенный связанный ГДФ на ГТФ, но и переводить G s -белок в активированное состояние, при этом активный G-белок диссоциирует в присутствии ионов Mg 2+ на β-, γ-субъединицы и комплекс α-субъединицы G s в ГТФ-форме; этот активный комплекс затем перемещается к молекуле аденилатциклазы и активирует ее. Сам комплекс затем подвергается самоинактивации за счет энергии распада ГТФ и реассоциации β- и γ-субъединиц с образованием первоначальной ГДФ-формы G s .

Рец - рецептор; G - G-белок; АЦ -аденилатциклаза.

Представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и катализирует реакцию синтеза цАМФ из АТФ:

Каталитический компонент аденилатциклазы, выделенный из разных тканей животных, представлен одним полипептидом. В отсутствие G-белков он практически неактивен. Содержит две SH-группы, одна из которых вовлечена в сопряжение с G s -белком, а вторая необходима для проявления каталитической активности.Под действием фосфоди-эстеразы цАМФ гидролизуется с образованием неактивного 5"-АМФ.

Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, через который цАМФ реализует свой эффект. Протеинкиназа может существовать в 2 формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена в виде тетрамерного комплекса, состоящего из двух каталитических (С 2) и двух регуляторных (R 2) субъединиц; в этой форме фермент неактивен. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R 2 -субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С; последние обладают ферментативной активностью, катализируя фосфорилирование белков и ферментов, соответственно изменяя клеточную активность.

Активность многих ферментов регулируется цАМФ-зависимым фосфорилированием, соответственно большинство гормонов белково-пептидной природы активирует этот процесс. Однако ряд гормонов оказывает тормозящий эффект на аденилатциклазу, соответственно снижая уровень цАМФ и фосфорилирование белков. В частности, гормон соматостатин, соединяясь со своим специфическим рецептором – ингибиторным G-белком (Gi , являющимся структурным гомологом Gs-белка), ингибирует аденилатциклазу и синтез цАМФ, т.е. вызывает эффект, прямо противоположный вызываемому адреналином и глюкагоном. В ряде органов простагландины (в частности, РGЕ 1) также оказывают ингибиторный эффект на аденилатциклазу, хотя в том же органе (в зависимости от типа клеток) и тот же PGE 1 может активировать синтез цАМФ.

Более подробно изучен механизм активирования и регуляции мышечной гликогенфосфорилазы, активирующей распад гликогена. Выделяют 2 формы:
каталитически активную – фосфорилаза а и
неактивную – фосфорилаза b .

Обе фосфорилазы построены из двух идентичных субъединиц, в каждой остаток серина в положении 14 подвергается процессу фосфорилирования–дефосфорилирования, соответственно активированию и инактивированию.

Под действием киназы фосфорилазы b, активность которой регулируется цАМФ-зависимой протеинкиназой, обе субъединицы молекулы неактивной формы фосфорилазы b подвергаются ковалентному фосфорилиро-ванию и превращаются в активную фосфорилазу а. Дефосфорилирование последней под действием специфической фосфатазы фосфорилазы а приводит к инактивации фермента и возврату в исходное состояние.

В мышечной ткани открыты 3 типа регуляции гликогенфосфорилазы.
Первый тип – ковалентная регуляция , основанная на гормонзависимом фосфорилировании–дефосфорилировании субъединиц фосфорилазы.
Второй тип – аллостерическая регуляция . Она основана на реакциях аденилирования–деаденилирования субъединиц гликогенфосфорилазы b (соответственно активирование–инактивирование). Направление реакций определяется отношением концентраций АМФ и АТФ, присоединяющихся не к активному центру, а к аллостерическому центру каждой субъединицы.

В работающей мышце накопление АМФ, обусловленное тратой АТФ, вызывает аденилирование и активирование фосфорилазы b. В покое, наоборот, высокие концентрации АТФ, вытесняя АМФ, приводят к аллостерическому ингибированию этого фермента путем деаденилирования.
Третий тип – кальциевая регуляция , основанная на аллостерическом активировании киназы фосфорилазы b ионами Са 2+ , концентрация которых повышается при мышечном сокращении, способствуя тем самым образованию активной фосфорилазы а.

Гуанилатциклазная мессенджерная система

Довольно долгое время циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) рассматривался как антипод цАМФ. Ему приписывали функции, противоположные цАМФ. К настоящему времени получено много данных, что цГМФ принадлежит самостоятельная роль в регуляции функции клеток. В частности, в почках и кишечнике он контролирует ионный транспорт и обмен воды, в сердечной мышце служит сигналом релаксации и т.д.

Биосинтез цГМФ из ГТФ осуществляется под действием специфической гуанилатциклазы по аналогии с синтезом цАМФ:

Адреналинрецепторный комплекс: АЦ - аденилатциклаза, G - G-белок; С и R - соответственно каталитические и регуляторные субъединицы протеинкиназы; КФ - киназа фосфорилазы b; Ф - фосфорилаза; Глк-1-P - глюкозо-1-фосфат; Глк-6-P - глюкозо-6-фосфат; УДФ-Глк - уридиндифосфатглюкоза; ГС - гликогенсинтаза.

Известны четыре разные формы гуанилатциклазы, три из которых являются мембраносвязанными и одна – растворимая открыта в цитозоле.

Мембраносвязанные формы состоят из 3 участков :
рецепторного , локализованного на внешней поверхности плазматической мембраны;
внутримембранного домена и
каталитического компонента , одинакового у разных форм фермента.
Гуанилатциклаза открыта во многих органах (сердце, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечника, сетчатка и др.), что свидетельствует о широком ее участии в регуляции внутриклеточного метаболизма, опосредованном через цГМФ. Мембраносвязанный фермент активируется через соответствующие рецепторы короткими внеклеточными пептидами, в частности гормоном предсердным натрийуретическим пептидом (АНФ), термостабильным токсином грамотрицательных бактерий и др. АНФ, как известно, синтезируется в предсердии в ответ на увеличение объема крови, поступает с кровью в почки, активирует гуанилатциклазу (соответственно повышает уровень цГМФ), способствуя экскреции Na и воды. Гладкие мышечные клетки сосудов также содержат аналогичную рецептор-гуанилатциклазную систему, посредством которой связанный с рецептором АНФ оказывает сосудорасширяющее действие, способствуя снижению кровяного давления. В эпителиальных клетках кишечника активатором рецептор–гуанилатциклазной системы может служить бактериальный эндотоксин, который приводит к замедлению всасывания воды в кишечнике и развитию диареи.

Растворимая форма гуанилатциклазы является гемсодержащим ферментом, состоящим из 2 субъединиц. В регуляции этой формы гуанилатциклазы принимают участие нитровазодилататоры, свободные радикалы – продукты перекисного окисления липидов. Одним из хорошо известных активаторов является эндотелиальный фактор (EDRF) , вызывающий релаксацию сосудов. Действующим компонентом, естественным лигандом, этого фактора служит оксид азота NO. Эта форма фермента активируется также некоторыми нитрозовазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид и др.), используемыми при болезнях сердца; при распаде этих препаратов также освобождается NO.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са 2+ -зависимой ферментной системы со смешанной функцией, названной NO-синтазой:

Оксид азота при взаимодействии с гемом гуанилатциклазы способствует быстрому образованию цГМФ, который снижает силу сердечных сокращений путем стимулирования ионных насосов, функционирующих при низких концентрациях Са 2+ . Однако действие NO кратковременное, несколько секунд, локализованное – вблизи места его синтеза. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Получены доказательства, что большинство эффектов цГМФ опосредовано через цГМФ-зависимую протеинкиназу, названную протеинкина-зой G. Этот широко распространенный в эукариотических клетках фермент получен в чистом виде. Он состоит из 2 субъединиц – каталитического домена с последовательностью, аналогичной последовательности С-субъединицы протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), и регуля-торного домена, сходного с R-субъединицей протеинкиназы А. Однако протеинкиназы А и G узнают разные последовательности белков, регулируя соответственно фосфорилирование ОН-группы серина и треонина разных внутриклеточных белков и оказывая тем самым разные биологические эффекты.

Уровень циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ в клетке контролируется соответствующими фосфодиэстеразами, катализирующими их гидролиз до 5"-нуклеотидмонофосфатов и различающимися по сродству к цАМФ и цГМФ. Выделены и охарактеризованы растворимая кальмоду-линзависимая фосфодиэстераза и мембраносвязанная изоформа, не регулируемая Са 2+ и кальмодулином.

Са 2+ -мессенджерная система

Ионам Са 2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций. Изменение концентрации внутриклеточного свободного Са 2+ является сигналом для активации или ингибирования ферментов, которые в свою очередь регулируют метаболизм, сократительную и секреторную активность, адгезию и клеточный рост. Источники Са 2+ могут быть внутри- и внеклеточными. В норме концентрация Са 2+ в цитозоле не превышает 10 -7 М, и основными источниками его являются эндоплазматический ретикулум и митохондрии. Нейрогормональные сигналы приводят к резкому повышению концентрации Са 2+ (до 10 –6 М), поступающего как извне через плазматическую мембрану (точнее, через потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы), так и из внутриклеточных источников. Одним из важнейших механизмов проведения гормонального сигнала в кальций–мессенджерной системе является запуск клеточных реакций (ответов) путем активирования специфической Са 2+ -кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Регуляторной субъединицей этого фермента оказался Са 2+ -связывающий белок кальмодулин. При повышении концентрации Са 2+ в клетке в ответ на поступающие сигналы специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов – мишеней, регулируя тем самым их активность. Показано, что в состав киназы фосфорилазы b, активируемой ионами Са 2+ , как и NO-синтазы, входит кальмодулин в качестве субъединицы. Кальмодулин является частью множества других Са 2+ -связывающих белков. При повышении концентрации кальция связывание Са 2+ с кальмодулином сопровождается конформационными его изменениями, и в этой Са 2+ -связанной форме кальмодулин модулирует активность множества внутриклеточных белков (отсюда его название).

К внутриклеточной системе мессенджеров относят также производные фосфолипидов мембран эукариотических клеток, в частности фосфорилированные производные фосфатидилинозитола. Эти производные освобождаются в ответ на гормональный сигнал (например, от вазопрессина или тиротропина) под действием специфической мембраносвязанной фосфолипазы С. В результате последовательных реакций образуются два потенциальных вторичных мессенджера – диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат.

Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализуются по-разному. Действие диацилглицерола, как и свободных ионов Са 2+ , опосредовано через мембраносвязанный Са-зависимый фермент протеинкиназу С , которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. Инозитол-1,4,5-трифосфат связывается со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, способствуя выходу из него ионов Са 2+ в цитозоль.

Таким образом, представленные данные о вторичных мессенджерах свидетельствуют о том, что каждой из этих систем посредников гормонального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ, хотя нельзя исключить возможности существования тесной связи между этими системами. Активность протеинкиназ типа А регулируется цАМФ, протеинкиназы G – цГМФ; Са 2+ -кальмодулинзависимые протеинкиназы находятся под контролем внутриклеточной [Са 2+ ], а протеинкиназа типа С регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным Са 2+ и кислыми фосфолипидами. Повышение уровня какого-либо вторичного мес-сенджера приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате меняется не только активность, но и регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем клетки: ионных каналов, внутриклеточных структурных элементов и генетического аппарата.

2)Реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки

Во этом случае рецепторы для гормона находятся в цитоплазме клетки. Гормоны этого механизма действия в силу своей липофильности легко проникают через мембрану внутрь клетки-мишени и связываются в ее цитоплазме специфическими белками-рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс входит в клеточное ядро. В ядре комплекс распадается, и гормон взаимодействует с определенными участками ядерной ДНК, следствием чего является образование особой матричной РНК. Матричная РНК выходит из ядра и способствует синтезу на рибосомах белка или белка-фермента. Так действуют стероидные гормоны и производные тирозина - гормоны щитовидной железы. Для их действия характерна глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма.

Известно, что эффект стероидных гормонов реализуется через генетический аппарат путем изменения экспрессии генов. Гормон после доставки с белками крови в клетку проникает (путем диффузии) через плазматическую мембрану и далее через ядерную мембрану и связывается с внутриядерным рецептором–белком. Комплекс стероид–белок затем связывается с регуляторной областью ДНК, с так называемыми гормончувствительными элементами, способствуя транскрипции соответствующих структурных генов, индукции синтеза белка de novo и изменению метаболизма клетки в ответ на гормональный сигнал.

Следует подчеркнуть, что главной и отличительной особенностью молекулярных механизмов действия двух основных классов гормонов является то, что действие пептидных гормонов реализуется в основном путем посттрансляционных (постсинтетических) модификаций белков в клетках, в то время как стероидные гормоны (а также тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D3-гормоны) выступают в качестве регуляторов экспрессии генов.

Инактивация гормонов происходит в эффекторных органах, в основном в печени, где гормоны претерпевают различные химические изменения путем связывания с глюкуроновой или серной кислотой либо в результате воздействия ферментов. Частично гормоны выделяются с мочой в неизмененном виде. Действие некоторых гормонов может блокироваться благодаря секреции гормонов, обладающих антагонистическим эффектом.

Гормоны, секретируемые железами внутренней секреции, связываются с транспортными белками плазмы или в некоторых случаях адсорбируются на клетках крови и доставляются к органам и тканям, влияя на их функцию и обмен веществ. Некоторые органы и ткани обладают очень высокой чувствительностью к гормонам, поэтому их называют органами-мишенями илитканями –мишенями. Гормоны влияют буквально на все стороны обмена веществ, функции и структуры в организме.

Согласно современным представлениям, действие гормонов основано на стимуляции или угнетении каталитической функции определенных ферментов. Этот эффект достигается посредством активации или ингибирования уже имеющихся ферментов в клетках за счет ускорения их синтеза путём активации генов. Гормоны могут увеличивать или уменьшать проницаемость клеточных и субклеточных мембран для ферментов и других биологически активных веществ, благодаря чему облегчается или тормозится действие фермента.

Различают следующие типы механизма действия гормонов: мембранный, мембранно-внутриклеточный и внутриклеточный (цитозольный).

Мембранный механизм . Гормон связывается с клеточной мембраной и в месте связывания изменяет её проницаемость для глюкозы, аминокислот и некоторых ионов. В этом случае гормон выступает как эффектор транспортных средств мембраны. Такое действие оказывает инсулин, изменяя транспорт глюкозы. Но этот тип транспорта гормонов редко встречается в изолированном виде. Инсулин, например, обладает как мембранным, так и мембранно-внутриклеточным механизмом действия.

Мембранно-внутриклеточный механизм . По мембранно-внутриклеточному типу действуют гормоны, которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточного химического посредника. К ним относят белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной и паращитовидной желез, тиреокальцитонин щитовидной железы); производные аминокислот (гормоны мозгового слоя надпочечников – адреналин и норадреналин, щитовидной железы – тироксин, трийодтиронин).

Функции внутриклеточных химических посредников гормонов выполняют циклические нуклеотиды – циклический 3׳ ,5׳ – аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический 3׳ ,5׳ – гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция.

Гормоны влияют на образование циклических нуклеотидов: цАМФ – через аденилатциклазу, цГМФ – через гуанилатциклазу.

Аденилатциклаза встроена в мембрану клетки и состоит из 3-х взаимосвязанных частей: рецепторной (R), представленной набором мембранных рецепторов, находящихся снаружи мембраны, сопрягающей (N), представленной особымN–белком, расположенным в липидном слое мембраны, и каталитической (C), являющейся ферментным белком, то есть собственно аденилатциклазой, которая превращает АТФ (аденозинтрифосфат) в цАМФ.

Аденилатциклаза работает по слудующей схеме. Как только гормон связывается с рецептором (R) и образуется комплекс гормон- рецептор, происходит образовагние комплексаN– белок – ГТФ (гуанозинтрифосфат), который активирует каталитическую (С) часть аденилатцеклазы. Активация аденилатциклазы приводит к образованию цАМФ внутри клетки на внутренней поверхности мембраны из АТФ.

Даже одна молекула гормона, связавшегося с рецептором, заставляет работать аденилатцеклазу. При этом на одну молекулу связавшегося гормона образуется 10-100 молекул цАМФ внутри клетки. В активном состоянии аденилатциклаза находится до тех пор, пока существует комплекс гормон – рецептор. Аналогичным образом работает и гуанилатциклаза.

В цитоплазме клетки находятся неактивные протеинкиназы. Циклические нуклеотиды- цАМФ ицГМФ- активируют пртеинкиназы. Существуют цАМФ- зависимые и цГМФ – зависимые протеинкиназы, которые активируются своим циклическим нуклеотидом. В зависимости от мембранного рецептора, связывающего определенный гормон, включается или аденилатцеклаза, или гуанилатцеклазаи соответственно происходит образование или цАМФ, или цГМФ.

Через цАМФ действует большинство гормонов, а через цГМФ- только окситоцин, тиреокальцитонин, инсулин и адреналин.

При помощи активированных протеинкиназ осуществляется два вида регуляции активности ферментов: активация уже имеющихся ферментов путем ковалентной модификации, то есть фосфолированием; изменение количества ферментного белка за счет изменения скорости его биосинтеза.

Влияние циклических нуклеотидов на биохимические процессы прекращается под влиянием специального фермента- фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ и цГМФ. Другой фермент – фосфопротеидфосфаза – разрушает результат действия протеинкиназы, то есть отщепляет фосфорную кислоту от ферментных белков, в результате чего они становятся неактивными.

Внутри клетки ионов кальция содержится очень мало, вне клетки их больше. Они пступают из внеклеточной среды по кальциевым каналам в мембране. В клетке кальций взаимодействует с кальцийсвязывающим белком калмодулином (КМ). Этот комплекс изменяет активность ферментов, что ведет к изменению физиологический функций клеток. Через ионы кальция действуют гормоны окситоцин, инсулин, простагландин F 2α. Таким образом, чувствительность тканей и органов к гормонам зависит от мембранных рецепторов, а специфическое регуляторное влияние их определяется внутриклеточным посредником.

Внутриклеточный (цитозольный) механизм действия . Он характерен для стероидных гармонов (кортикостероидов, половых гормонов – андрогенов, эстрогенов и гестагенов). Стероидгные гормоны взаимодействуют с рецепторами, находящимися в цитоплазме. Образовавшийся гормнон-рецепторный комплекс переносится в ядро и действует непосредственно на геном, стимулируя или угнетая его активность, т.е. действует на синтез ДНК, изменяя скорость транскрипции и количество инфармационной (матричной) РНК (мРНК). Увеличение или уменьшение количества мРНК влияет на синтез белка в процессе трансляции, что приводит к изменению функциональной активности клетки.

Действие гормонов основано на стимуляции или угнетении каталитической функции некоторых ферментов в клетках органов-мишеней. Это действие может достигаться путем активации или ингибирования уже имеющихся ферментов. Причем важная роль принадлежит циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ), который является здесь вторичным посредником (роль первичного

посредника выполняет сам гормон). Возможно также увеличение концентрации ферментов за счет ускорения их биосинтеза путем активации генов.

Механизм действия гормонов пептидной и стероидной природы различен. Амины и пептидные гормоны не проникают внутрь клетки, а присоединяются на ее поверхности к специфическим рецепторам в клеточной мембране. Рецептор связан с ферментом аденилатциклазой. Комплекс гормона с рецептором активирует аденилатциклазу, которая расщепляет АТФ с образованием цАМФ. Действие цАМФ реализуется через сложную цепь реакций, ведущую к активации определенных ферментов путем их фосфорилирования, они и осуществляют конечный эффект гормона (рис. 2.3).

Рис. 2.4 Механизм действия стероидных гормонов I - гормон проникает в клетку и связывается с рецептором в цитоплазме; II - рецептор транспортирует гормон в ядро; III - гормон обратимо взаимодействует с ДНК хромосом; IV - гормон активирует ген, на котором образуется матричная (информационная) РНК (мРНК); V- мРНК выходит из ядра и инициирует синтез белка (обычно фермента) на рибосомах; фермент реализует конечный гормональный эффект; 1 - клеточная мембрана, 2 - гормон, 3 - рецептор, 4 - ядерная мембрана, 5 - ДНК, 6 - мРНК, 7 - рибосома, 8 - синтез белка (фермента).

Стероидные гормоны, а также Тз и Т 4 (тироксин и трийодтиронин) растворимы в жирах, поэтому они проникают через клеточную мембрану. Гормон связывается с рецептором в цитоплазме. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс транспортируется в ядро клетки, где вступает в обратимое взаимодействие с ДНК и индуцирует синтез белка (фермента) или нескольких белков. Путем включения специфических генов на определенном участке ДНК одной из хромосом синтезируется матричная (информационная) РНК (мРНК), которая переходит из ядра в цитоплазму, присоединяется к рибосомам и индуцирует здесь синтез белка (рис. 2.4).

В отличие от пептидов, активирующих ферменты, стероидные гормоны вызывают синтез новых ферментных молекул. В связи с этим эффекты стероидных гормонов проявляются намного медленнее, чем действие пептидных гормонов, но длятся обычно дольше.

2.2.5. Классификация гормонов

На основании функциональных критериев различают три группы гормонов: 1) гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень; эти гормоны называются эффекторнымщ 2) гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов;

эти гормоны называют тропнымщ 3) гормоны, вырабатываемые нервными клетками и регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза; эти гормоны называются рилизинг-гормонами, или либеринами, если они стимулируют эти процессы, или ингибирующими гормонами, статинами, если они обладают противоположным действием. Тесная связь между ЦНС и эндокринной системой осуществляется в основном с помощью этих гормонов.

В сложной системе гормональной регуляции организма различают более или менее длинные цепи регуляции. Основная линия взаимодействий: ЦНС → гипоталамус → гипофиз → периферические эндокринные железы. Все элементы этой системы объединены обратными связями. Функция части эндокринных желез не находится под регулирующим влиянием гормонов аденогипофиза (например, паращитовидные железы, поджелудочная железа и др.).

В результате взаимодействия с рецепторами в клетках – мишенях специфические гормональные эффекты могут опосредоваться тремя основными механизмами, а именно:

1) прямым влиянием на мембранные процессы;

2) системами внутриклеточных «вторых посредников»;

3) действием на ядро клетки.

Однако нужно иметь в виду, что один гормон может действовать несколькими разными механизмами. У ряда гормонов можно различить быстрое (метаболическое) и медленное (ростовое) воздействие. Например, инсулин вызывает в мышцах быстрые изменения в транспорте и метаболизме сахаров и аминокислот и отдаленные, медленные изменения синтеза и метаболизма протеинов.

У быстрого воздействия механизм заключается, скорее, в активации энзиматического аппарата клеточных мембран, медленные воздействия требуют взаимодействия ядерного генома.

2.2.1. Прямые мембранные эффекты

Гормоны могут оказывать непосредственное влияние на плазматические мембраны клеток:

а)изменять проницаемость мембран по отношению к ионам или транспорт тех или иных соединений (например, влияние инсулина на транспорт глюкозы и аминокислот через мембраны);

б) изменять структуру мембраны (например, открывать поры);

в) изменять активность переносчиков (например, путем изменеения их конформации и сродства к транспортируемым веществам);

г) стимулировать образование в мембране специфических «пор» или «каналов»;

д) активировать специфические мембранные «насосы», например, йодидный насос в клетках щитовидной железы.

2.2.2. Активация внутриклеточных вторых посредников

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с рецепторами, локализованными на плазматической мембране, осуществляется с помощью особых веществ - вторичных передатчиков или мессенджеров . В настоящее время известно, что роль мессенджеров могут выполнять, по крайней мере, следующие вещества: циклический аденозин-3′,5′-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3′,5′-монофосфат (цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерин, ионы кальция, эйкозаноиды и какие-то другие факторы неизвестной природы.

Работа ц-АМФ как мессенджера .

Ц-АМФ образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ. Следовательно, основное действие гормона должно быть направлено на изменение активности аденилатциклазы. Аденилатциклаза состоит из трех компонентов: рецептора, регуляторного белка и каталитической субъединицы, которые в нестимулированном состоянии разобщены между собой. Рецептор расположен на внешней стороне мембраны. Регуляторная единица представлена g-белком и расположена на внутренней поверхности плазматической мембраны. В отсутствие гормона она связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ). При воздействии гормона на рецепторную часть происходит связывание субъединицы с гуанозитрифосфатом и ее активирование. Роль гормона заключается в осуществлении замены комплекса g-белок – ГДФ на комплекс g-белок – ГТФ. В результате повышается содержание ц-АМФ. Образовавшийся ц-АМФ активизирует протеинкиназы. Каждая молекула протеинкиназы состоит из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. ЦАМФ вызывает диссоциацию субъединиц протеинкиназ, свободные каталитические субъединицы получают возможность фосфорилировать специфические белковые субстраты, тем самым реализовать внутриклеточные эффекты гормонов. (табл. 4).

Таблица 3

Гормоны, действие которых на ткани опосредуется цАМФ

Итак: гормон + рецептор ® активация аденилатциклазы ® активация протеинкиназы ® фосфорилирование белка → внутриклеточные эффекты гормона.

Циклический ГМФ (цГМФ)

ЦАМФ образуется вследствие активации мембранной каталитической единицы – гуанилциклазы. В отличие от аденилатциклазы, гуанилциклаза одновременно выполняет функции рецептора и каталитической единицы. Примеры гормонов, прямо взаимодействующих с мембранной гуанилциклазой и опосредующих свои эффекты через цГМФ, это предсердные натрийуретические пептиды и окись азота.

Фосфоинозитиды

При связывании гормона с мембранным рецептором может активироваться система вторых посредников, образующихся из мембранных фосфолипидов. Рецептор, в таких случаях, находится в комплексе с G-белком и при взаимодействии рецептора с гормоном активируется мембранный фермент (фосфолипаза С). Действуя на мембранные фосфолипиды, а именно на фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИФ 2), этот фермент приводит к образованию инозитолтрифосфата (ИФ 3) и диацилглицерина (ДАГ) (рис. 5). Эти соединения выступают затем в роли вторых посредников, влияя на внутриклеточный уровень кальция.

Рис. 5. Пример активации гормоном мембранной фосфолипазы.

Связывание гормона с его мембранным рецептором может приводить к активации мембранной фосфолипазы С (ФЛС), под действием которой из фосфаимдилинозитолдифосфата (ФИФ 2) образуются инозитолтрифосфат (ИФ 3) и диацилглицерин (ДАГ). ИФ3 усиливает перемещенеие ионов кальция из внутриклеточных запасов в цитоплазму, а ДАГ активирует протеинкиназу С (ПКС).

Кальций, который мобилизован из запасов, чувствительных к ИФ 3 , стимулирует свое высвобождение из других (нечувствительных к ИФ 3) внутриклеточных запасов, в результате чего по цитоплазме быстро распространяется «волна» этого иона. Увеличение уровня кальция в цитоплазме означает появление еще одного внутриклеточного посредника, так как ионы кальция оказывают многочисленные влияния на метаболические процессы.

Из ИФ 3 образуются различные другие фосфорилированные формы инозитола, большинство из которых не обладает активностью, хотя некоторые из них могут усиливать внутриклеточные эффекты ИФ 3 .

Из ФИФ 2 образуется также диацилглицерин (ДАГ), который активирует мембранный фермент протеинкиназу С (ПКС). Этот фермент фосфорилирует внутриклеточные белки, способные затем влиять на разнообращные метаболические процессы (как в цитоплазме, так и в ядре), обусловливая проявление гормональных эффектов. Активация ПКС под действием ДАГ может также усиливать работу кальциевого насоса клеточной мембраны, что обеспечивает восстановление исходного уровня кальция в цитоплазме.

Мессенджер – ионы кальция.

Процесс активации протеинкиназ связан также со взаимодействием ионов кальция срегуляторным белком клетки – кальмодулином. Обычно кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, в дальнейшем происходит фосфорилирование белков.

Роль гормона в данном случае заключается в изменении проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных

депо (рис. 5).

Повышенный уровень внутриклеточного кальция устраняется путем стимуляции кальциевого насоса, который “перекачивает” свободніый кальций в межклеточную жидкость, снижает его уровень в клетке, в результате чего кальмодулин переходит в неактивную форму и в клетке восстанавливается состояние функционального покоя.

Итак: гормон + рецептор ®повышение уровня кальция в клетке ® активация кальмодулина ® активация протеинкиназы ® фосфорилирование белка- регулятора ® физиологический эффект.

Другие мессенджеры.

Медиаторами гормонального действия могут являться и арахидоновой кислоты. Взаимодействие гормона с рецептором способствует разрушению мембранных фосфолипидов и повышенному образованию арахидоновой кислоты и простагландинов, опосредующих гормональный эффект.

Синтез простагландинов проходит через образование нестабильных промежуточных продуктов – эндоперекисей, которые служат предшественниками других биологичпски активных соединений – тромбоксанов. Из эндоперекисей образуется и другие активные молекулы – простациклины.

Арахидоновая кислота является также предшественником другой группы активных соединений – лейкотриенов, которые синтезируются в лейкоцитах крови. В отличие от простагландинов и тромбоксанов, действующих главным образом как внутриклеточные посредники, лейкотриены и простациклин выделяются из клеток в кровь и могут считаться гормонами.

2.2.3. Действие на ядро клетки

Для большинства генов, регулируемых гормонами, характерно наличие последовательностей нуклеотидов, выполняющих роль гормонсвязывающих элементов. В результате связывания гормона на ДНК – мишени меняется процесс транскрипции и, в конечном счете, синтезируется молекула нужного белка. Также может осуществляться и репрессия транскрипции.

Существуют две стадии в процессе синтеза белка, на которые могут влиять гормоны:

Транскрипция кода с ДНК на РНК;

Трансляция кода мРНК при синтезе белка на рибосомах.

Тиреоидные, а также стероидные гормоны кортизол и эстрогены стимулируют синтез белка на стадии транскрипции. Другие гормоны, стимулирующие синтез белка в клетке,оказывают влияние на синтез белка на стадии трансляции.

Биологически активное вещество (БАВ), физиологически активное вещество (ФАВ) - вещество, которое в малых количествах (мкг, нг) оказывает выраженный физиологический эффект на различные функции организма.

Гормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое или специализированными эндокринными клетками, выделяемое во внутреннюю среду организма (кровь, лимфа) и оказывающее дистантное действие на клетки-мишени.

Гормон - это сигнальная молекула, секретируемая эндокринными клетками, которая посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-мишеней регулирует их функции. Поскольку гормоны являются носителями информации, то они, как и другие сигнальные молекулы, обладают высокой биологической активностью и вызывают ответные реакции клеток-мишеней в очень малых концентрациях (10 -6 — 10 -12 М/л).

Клетки-мишени (ткани-мишени, органы-мишени) — клетки, ткани или органы, в которых имеются специфичные для данного гормона рецепторы. Некоторые гормоны имеют единственную ткань-мишень, тогда как другие оказывают влияние повсеместно в организме.

Таблица. Классификация физиологически активных веществ

Свойства гормонов

Гормоны имеют ряд общих свойств. Обычно они образуются специализированными эндокринными клетками. Гормоны обладают избирательностью действия, которая достигается благодаря связыванию со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности клеток (мембранные рецепторы) или внутри них (внутриклеточные рецепторы), и запуску каскада процессов внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Последовательность событий передачи гормонального сигнала может быть представлена в виде упрощенной схемы «гормон (сигнал, лиганд) -> рецептор -> второй (вторичный) посредник -> эффекторные структуры клетки -> физиологический ответ клетки». У большинства гормонов отсутствует видовая специфичность (за исключением ), что позволяет изучать их эффекты на животных, а также использовать гормоны, полученные от животных, для лечения больных людей.

Различают три варианта межклеточного взаимодействия с помощью гормонов:

• эндокринный (дистантный), когда они доставляются к клеткам-мишеням от места продукции кровью;
• паракринный — гормоны диффундируют к клетке-мишени от рядом расположенной эндокринной клетки;
• аутокринный — гормоны воздействуют на клетку-продуцент, которая одновременно является для него клеткой-мишенью.

По химической структуре гормоны делят на три группы:

• пептиды (число аминокислот до 100, например тиротропина рилизинг-гормон, АКТГ) и белки (инсулин, гормон роста, и др.);
• производные аминокислот: тирозина (тироксин, адреналин), триптофана — мелатонин;
• стероиды, производные холестерола (женские и мужские половые гормоны, альдостерон, кортизол, кальцитриол) и ретиноевая кислота.

По выполняемой функции гормоны делят на три группы:

• эффекторные гормоны , действующие непосредственно на клетки-мишени;
• тронные гормоны гипофиза , контролирующие функцию периферических эндокринных желез;
• гормоны гипоталамуса , регулирующие секрецию гормонов гипофизом.

Таблица. Типы действия гормонов

Тип действия	Характеристика
Гормональное (гемокринное)	Действие гормона на значительном удалении от места образования
Изокринное (местное)	Гормон, синтезируемый в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой. Его высвобождение осуществляется в межтканевую жидкость и кровь
Нейрокринное (нейроэндокринное)	Действие, когда гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейромедиатора или нейромодулятора
Паракринное	Разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости
Юкстакринное	Разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передастся через плазматическую мембрану рядом расположенной клетки
Аутокринное	Высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность
Соликринное	Высвобождающийся из клетки гормон поступает в просвет протока и достигает, таким образом, другой клетки, оказывая на нес специфическое воздействие (характерно для желудочно- кишечных гормонов)

Гормоны циркулируют в крови в свободном (активная форма) и связанном (неактивная форма) состоянии с белками плазмы или форменных элементов. Биологической активностью обладают гормоны в свободном состоянии. Содержание их в крови зависит от скорости секреции, степени связывания, захвата и скорости метаболизма в тканях (связывания со специфическими рецепторами, разрушения или инактивации в клетках-мишенях или гепатоцитах), удаления с мочой или желчью.

Таблица. Физиологически активные вещества, открытые в последнее время

Ряд гормонов может подвергаться в клетках-мишенях химическим превращениям в более активные формы. Так, гормон «тироксин», подвергаясь дейодированию, превращается в более активную форму — трийодтиронин. Мужской половой гормон тестостерон в клетках-мишенях может не только превращаться в более активную форму — дегидротестостерон, но и в женские половые гормоны группы эстрогенов.

Действие гормона на клетку-мишень обусловлено связыванием, стимуляцией специфического к нему рецептора, после чего происходит передача гормонального сигнала на внутриклеточный каскад превращений. Передача сигнала сопровождается его многократным усилением, и действие на клетку небольшого числа молекул гормона может сопровождаться мощной ответной реакцией клеток-мишеней. Активация гормоном рецептора сопровождается также включением внутриклеточных механизмов, прекращающих ответ клетки на действие гормона. Это могут быть механизмы, понижающие чувствительность (десенситизация/адаптация) рецептора к гормону; механизмы, дефосфорилирующие внутриклеточные ферментные системы и др.

Рецепторы к гормонам, как и к другим сигнальным молекулам, локализованы на клеточной мембране или внутри клетки. С рецепторами клеточной мембраны (1-TMS, 7-TMS и лигандзависимые ионные каналы) взаимодействуют гормоны гидрофильной (лииофобной) природы, для которых клеточная мембрана не проницаема. Ими являются катехоламины, мелатонин, серотонин, гормоны белково-пептидной природы.

Гормоны гидрофобной (липофильной) природы диффундируют через плазматическую мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами. Эти рецепторы делятся на цитозольные (рецепторы стероидных гормонов — глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и прогестинов) и ядерные (рецепторы тиреоидных йодсодержащих гормонов, кальцитриола, эстрогенов, ретиноевой кислоты). Цитозольные рецепторы и рецепторы эстрогенов связаны с белками теплового шока (БТШ), что предотвращает их проникновение в ядро. Взаимодействие гормона с рецептором приводит к отделению БТШ, образованию гормон-рецепторного комплекса и активации рецептора. Комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где он взаимодействует со строго определенными гормон-чувствительными (узнающими) участками ДНК. Это сопровождается изменением активности (экспрессией) определенных генов, контролирующих синтез белков в клетке и другие процессы.

По использованию тех или иных внутриклеточных путей передачи гормонального сигнала наиболее распространенные гормоны можно разделить на ряд групп (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Внутриклеточные механизмы и пути действия гормонов

Гормоны контролируют разнообразные реакции клеток-мишеней и через них — физиологические процессы организма. Физиологические эффекты гормонов зависят от их содержания в крови, количества и чувствительности рецепторов, состояния пострецепторных структур в клетках-мишенях. Под действием гормонов может происходить активация или торможение энергетического и пластического метаболизма клеток, синтеза различных, в том числе белковых веществ (метаболическое действие гормонов); изменение скорости деления клетки, ее дифференцировки (морфогенетическое действие), инициирование запрограммированной гибели клетки (апоптоз); запуск и регуляция сокращения и расслабления гладких миоцитов, секреции, абсорбции (кинетическое действие); изменение состояния ионных каналов, ускорение или торможение генерации электрических потенциалов в водителях ритма (корригирующее действие), облегчение или угнетение влияния других гормонов (реактогенное действие) и т.д.

Таблица. Распределение гормона в крови

Скорость возникновения в организме и продолжительность ответных реакций на действие гормонов зависит от типа стимулируемых рецепторов и скорости метаболизма самих гормонов. Изменения физиологических процессов могут наблюдаться через несколько десятков секунд и длиться кратковременно при стимуляции рецепторов плазматической мембраны (например, сужение сосудов и повышение артериального давления крови под действием адреналина) или наблюдаться через несколько десятков минут и длиться часами при стимуляции ядерных рецепторов (например, усиление обмена в клетках и увеличение потребления кислорода организмом при стимуляции тиреоидных рецепторов трийодтиронином).

Таблица. Время действия физиологически активных веществ

Поскольку одна и та же клетка может содержать рецепторы к разным гормонам, то она способна быть одновременно клеткой-мишенью для нескольких гормонов и других сигнальных молекул. Действие одного гормона на клетку нередко сочетается с влиянием других гормонов, медиаторов, цитокинов. При этом в клетках-мишенях может происходить запуск ряда путей передачи сигналов, в результате взаимодействия которых может наблюдаться усиление или торможение ответной реакции клетки. Например, на гладкий миоцит стенки сосудов могут одновременно действовать норадреналин и , суммируя их сосудосуживающее влияние. Сосудосуживающее действие вазопрессина может быть устранено или ослаблено одновременным действием на гладкие миоциты сосудистой стенки брадикинина или оксида азота.

Регуляция образования и секреции гормонов

Регуляция образования и секреции гормонов является одной из важнейших функций и нервной систем организма. Среди механизмов регуляции образования и секреции гормонов выделяют влияние ЦНС, «тройных» гормонов, влияние по каналам отрицательной обратной связи концентрации гормонов в крови, влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию, влияние суточных и других ритмов.

Нервная регуляция осуществляется в различных эндокринных железах и клетках. Это регуляция образования и секреции гормонов нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса в ответ на поступление к нему нервных импульсов с различных областей ЦНС. Эти клетки обладают уникальной способностью возбуждаться и трансформировать возбуждение в образование и секрецию гормонов, стимулирующих (рилизинг-гормоны, либерины) или тормозящих (статины) секрецию гормонов гипофизом. Например, при увеличении притока нервных импульсов к гипоталамусу в условиях психоэмоционального возбуждения, голода, болевого воздействия, действии тепла или холода, при инфекции и в других чрезвычайных условиях, нейросекреторные клетки гипоталамуса высвобождают в портальные сосуды гипофиза кортикотропина рилизинг-гормон, который усиливает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

Непосредственное влияние на образование и секрецию гормонов оказывает АНС. При повышении тонуса СНС увеличивается секреция тройных гормонов гипофизом, секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников, тиреоидных гормонов щитовидной железой, снижается секреция инсулина. При повышении тонуса ПСНС увеличивается секреция инсулина, гастрина и тормозится секреция тиреоидных гормонов.

Регуляции тронными гормонами гипофиза используется для контроля образования и секреции гормонов периферическими эндокринными железами (щитовидной, корой надпочечников, половыми железами). Секреция тропных гормонов находится под контролем гипоталамуса. Тропные гормоны получили свое название из-за их способности связываться (обладать сродством) с рецепторами клеток-мишеней, формирующих отдельные периферические эндокринные железы. Троп- ный гормон к тироцитам щитовидной железы называют тиро- тропином или тиреотропным гормоном (ТТГ), к эндокринным клеткам коры надпочечников — адренокортикотропным гормоном (АКГТ). Тропные гормоны к эндокринным клеткам половых желез получили название: лютропин или лютеинизирующий гормон (ЛГ) — к клеткам Лейдига, желтому телу; фоллитропин или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — к клеткам фолликулов и клеткам Сертоли.

Тропные гормоны при повышении их уровня в крови многократно стимулируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами. Они могут оказывать на них также другие эффекты. Так, например, ТТГ усиливает в щитовидной железе кровоток, активирует метаболические процессы в тироцитах, захват ими йода из крови, ускоряет процессы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. При избыточном количестве ТТГ наблюдается гипертрофия щитовидной железы.

Регуляция обратными связями используется для контроля секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза. Ее суть заключается в том, что нейросекреторные клетки гипоталамуса имеют рецепторы и являются клетками-мишенями гормонов периферической эндокринной железы и тройного гормона гипофиза, контролирующего секрецию гормонов этой периферической железой. Таким образом, если под влиянием гипоталамического тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) увеличится секреция ТТГ, то последний свяжется не только с рецепторами тирсоцитов, но и с рецепторами нейросекреторных клеток гипоталамуса. В щитовидной железе ТТГ стимулирует образование тиреоидных гормонов, а в гипоталамусе — тормозит дальнейшую секрецию ТРГ. Связь между уровнем ТТГ в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название короткой петли обратной связи.

На секрецию ТРГ в гипоталамусе оказывает влияние и уровень гормонов щитовидной железы. Если их концентрация в крови повышается, то они связываются с рецепторами тиреоидных гормонов нейросекреторных клеток гипоталамуса и тормозят синтез и секрецию ТРГ. Связь между уровнем тиреоидных гормонов в крови и процессами образования и секреции ТРГ в гипоталамусе получила название длинной петли обратной связи. Имеются экспериментальные данные о том, что гормоны гипоталамуса не только регулируют синтез и выделение гормонов гипофиза, но и тормозят собственное выделение, что определяют понятием сверхкороткой петли обратной связи.

Совокупность железистых клеток гипофиза, гипоталамуса и периферических эндокринных желез и механизмов их взаимного влияния друг на друга назвали системами или осями гипофиз — гипоталамус — эндокринная железа. Выделяют системы (оси) гипофиз — гипоталамус — щитовидная железа; гипофиз — гипоталамус — кора надпочечников; гипофиз — гипоталамус — половые железы.

Влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию имеет место в островковом аппарате поджелудочной железы, С-клетках щитовидной железы, паращитовидных железах, гипоталамусе и др. Это демонстрируется следующими примерами. При повышении в крови уровня глюкозы стимулируется секреция инсулина, а при понижении — глюкагона. Эти гормоны по паракринному механизму тормозят секрецию друг друга. При повышении в крови уровня ионов Са 2+ стимулируется секреция кальцитонина, а при понижении — паратирина. Прямое влияние концентрации веществ на секрецию гормонов, контролирующих их уровень, является быстрым и эффективным способом поддержания концентрации этих веществ в крови.

Среди рассматриваемых механизмов регуляции секреции гормонов их конечными эффектами можно отметить регуляцию секреции антидиуретического гормона (АДГ) клетками заднего гипоталамуса. Секреция этого гормона стимулируется при повышении осмотического давления крови, например при потере жидкости. Снижение диуреза и задержка жидкости в организме под действием АДГ ведут к снижению осмотического давления и торможению секреции АДГ. Похожий механизм используется для регуляции секреции натрийуретического пептида клетками предсердий.

Влияние суточных и других ритмов на секрецию гормонов имеет место в гипоталамусе, надпочечниках, половых, шишковидной железах. Примером влияния суточного ритма является суточная зависимость секреции АКТГ и кортикостероидных гормонов. Самый низкий их уровень в крови наблюдается в полночь, а самый высокий — утром после пробуждения. Наиболее высокий уровень мелатонина регистрируется ночью. Хорошо известно влияние лунного цикла на секрецию половых гормонов у женщин.

Определение гормонов

Секреция гормонов - поступление гормонов во внутреннюю среду организма. Полипептидные гормоны накапливаются в гранулах и секретируются путем экзоцитоза. Стероидные гормоны не накапливаются в клетке и секретируются сразу после синтеза путем диффузии через клеточную мембрану. Секреция гормонов в большинстве случаев имеет циклический, пульсирующий характер. Периодичность секреции — от 5-10 мин до 24 ч и более (распространенный ритм — около 1 ч).

Связанная форма гормона — образование обратимых, соединенных нековалентными связями комплексов гормонов с белками плазмы и форменными элементами. Степень связывания различных гормонов сильно варьирует и определяется их растворимостью в плазме крови и наличием транспортного белка. Например, 90 % кортизола, 98 % тестостерона и эстрадиола, 96 % трийодтиронина и 99 % тироксина связываются с транспортными белками. Связанная форма гормона не может взаимодействовать с рецепторами и формирует резерв, который может быть быстро мобилизован для пополнения пула свободного гормона.

Свободная форма гормона — физиологически активное вещество в плазме крови в несвязанном с белком состоянии, способное взаимодействовать с рецепторами. Связанная форма гормона находится в динамическом равновесии с пулом свободного гормона, который в свою очередь находится в равновесии с гормоном, связанным с рецепторами в клетках-мишенях. Большинство полипептидных гормонов, за исключением соматотропина и окситоцина, циркулирует в низких концентрациях в крови в свободном состоянии, не связываясь с белками.

Метаболические превращения гормона - его химическая модификация в тканях-мишенях или других образованиях, обусловливающая снижение/повышение гормональной активности. Важнейшим местом обмена гормонов (их активации или инактивации) является печень.

Скорость метаболизма гормона - интенсивность его химического превращения, которая определяет длительность циркуляции в крови. Период полураспада катехоламинов и полипептидных гормонов составляет несколько минут, а тиреоидных и стероидных гормонов — от 30 мин до нескольких суток.

Гормональный рецептор — высокоспециализированная клеточная структура, входящая в состав плазматических мембран, цитоплазмы или ядерного аппарата клетки и образующая специфичное комплексное соединение с гормоном.

Органоспецифичность действия гормона - ответные реакции органов и тканей на физиологически активные вещества; они строго специфичны и не могут быть вызваны другими соединениями.

Обратная связь — влияние уровня циркулирующего гормона на его синтез в эндокринных клетках. Длинная цепь обратной связи — взаимодействие периферической эндокринной железы с гипофизарными, гипоталамическими центрами и с супрагипоталамическими областями ЦНС. Короткая цепь обратной связи — изменение секреции гипофизарного тронного гормона, модифицирует секрецию и высвобождение статинов и либеринов гипоталамуса. Ультракороткая цепь обратной связи — взаимодействие в пределах эндокринной железы, при котором выделение гормона влияет на процессы секреции и высвобождения его самого и других гормонов из данной железы.

Отрицательная обратная связь - повышение уровня гормона, приводящее к торможению его секреции.

Положительная обратная связь — повышение уровня гормона, обусловливающее стимуляцию и возникновение пика его секреции.

Анаболические гормоны - физиологически активные вещества, способствующие образованию и обновлению структурных частей организма и накоплению в нем энергии. К таким веществам относятся гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин, лютропин), половые стероидные гормоны (андрогены и эстрогены), гормон роста (соматотропин), хориони- ческий гонадотропин плаценты, инсулин.

Инсулин — белковое вещество, вырабатываемое в β-клетках островков Лангерганса, состоящее из двух полипептидных цепей (А-цепь — 21 аминокислота, В-цепь — 30), снижающее уровень глюкозы крови. Первый белок, у которого была полностью определена первичная структура Ф. Сенгером в 1945-1954 гг.

Катаболические гормоны — физиологически активные вещества, способствующие распаду различных веществ и структур организма и высвобождению из него энергии. К таким веществам относятся кортикотропин, глюкокортикоиды (корти- зол), глюкагон, высокие концентрации тироксина и адреналина.

Тироксин (тетрайодтиронин) - йодсодержащее производное аминокислоты тирозина, вырабатываемое в фолликулах щитовидной железы, повышающее интенсивность основного обмена, теплопродукцию, оказывающее влияние на рост и дифференцировку тканей.

Глюкагон - полипептид, вырабатываемый в а-клетках островков Лангерганса, состоящий из 29 аминокислотных остатков, стимулирующий распад гликогена и повышающий уровень глюкозы крови.

Кортикостероидные гормоны - соединения, образующиеся в корковом веществе надпочечников. В зависимости от числа атомов углерода в молекуле делят на С 18 -стероиды — женские половые гормоны — эстрогены, С 19 -стероиды — мужские половые гормоны — андрогены, С 21 -стероиды — собственно кортикостероидные гормоны, обладающие специфическим физиологическим действием.

Катехоламины — производные пирокатехина, активно участвующие в физиологических процессах в организме животных и человека. К катехоламинам относятся адреналин, норадреналин и дофамин.

Симпатоадреналовая система — хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников и иннервирующие их преганглионарные волокна симпатической нервной системы, в которых синтезируются катехоламины. Хромаффинные клетки также обнаружены в аорте, каротидном синусе, внутри и около симпатических ганглиев.

Биогенные амины — группа азотсодержащих органических соединений, образующихся в организме путем декарбоксилирования аминокислот, т.е. отщепления от них карбоксильной группы — СООН. Многие из биогенных аминов (гистамин, серотонин, норадреналин, адреналин, дофамин, тирамин и др.) оказывают выраженный физиологический эффект.

Эйкозаноиды - физиологически активные вещества, производные преимущественно арахидоновой кислоты, оказывающие разнообразные физиологические эффекты и подразделяющиеся на группы: простагландины, простациклины, тром- боксаны, левугландины, лейкотриены и др.

Регуляторные пептиды — высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Регуляторные пептиды, насчитывающие до 10 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 10 до 50 — полипептидами, свыше 50 — белками.

Антигормон — защитное вещество, вырабатываемое организмом при длительном введении белковых гормональных препаратов. Образование антигормона является иммунологической реакцией на введение извне чужеродного белка. По отношению к собственным гормонам организм не образует антигормоны. Однако могут быть синтезированы вещества, близкие по строению к гормонам, которые при введении в организм действуют как антиметаболиты гормонов.

Антиметаболиты гормонов — физиологически активные соединения, близкие по строению к гормонам и вступающие с ними в конкурентные, антагонистические отношения. Антиметаболиты гормонов способны занимать их место в физиологических процессах, совершающихся в организме, или блокировать гормональные рецепторы.

Тканевой гормон (аутокоид, гормон местного действия) — физиологически активное вещество, вырабатываемое неспециализированными клетками и оказывающее преимущественно местный эффект.

Нейрогормон — физиологически активное вещество, вырабатываемое нервными клетками.

Эффекторный гормон - физиологически активное вещество, оказывающее непосредственный эффект на клетки и органы-мишени.

Тронный гормон — физиологически активное вещество, действующее на другие эндокринные железы и регулирующее их функции.