Сколько можно ставить капельниц доцетаксела. Какие побочные действия имеет препарат доцетаксел после химиотерапии. Корректирование дозы во время лечения

Доцетаксел фармакология

Фармакодинамика

Доцетаксел, действующее вещество которого носит одноименное название, - это антинеопластический препарат широкого спектра применения. Доцетаксел, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки, подавляет распад последних, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным линиям опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20 -115 мг / м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После приема 100 мг / м 2 , которую вводили в виде инфузии в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л / м 2 / год и 113 л. Межсубъектные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Выведение. Проведенные исследования с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела свидетельствуют, что после окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом. В течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. В результате проведенных исследований было установлено, что на фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс снижался в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при их одновременном применении.

В исследовании I фазы влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не обнаружено ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5"-DFUR (5"-дезокси-5-фторуридина).

Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином подобный таковому при монотерапии препаратом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила пациентам с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не установлено.

Доцетаксел характеристика клинических особенностей

Доцетаксел назначение

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилированный препарат.

Доцетаксел в сочетании с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел предназначен для лечения больных с местным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 ;
• Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетаксела при лечении мощными ингибиторами CYP 3A4. Одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). В исследованиях in vitro препараты, которые имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшают связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при одновременном применении этих препаратов. При применении комбинации доцетаксела с карбопланом клиренс последнего почти на 50% превышает уровни этого показателя.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и за час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов наблюдаются в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток / мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мл3 течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением.

При лечении доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC) фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникает реже, если больным проводится первичная профилактика с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на наличие возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии.

Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема (в очень редких случаях возможна анафилаксия с летальным исходом), требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Со стороны кожи. Наблюдается развитие локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождается отеком и последующей десквамацией эпителия. Возможны случаи тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливают необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получающих лучевую терапию, возможно развитие лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже имеющихся необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м 2 ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка одними из критериев прекращения лечения являются повышенные уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, билирубина - выше ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата.

Кардиотоксичность. При применении доцетаксела в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяются антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдается развитие сердечной недостаточности, которая может быть умеренной или тяжелой и ассоциируется с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Со стороны органов зрения. Возможно развитие кистоподобного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение.

Замечания. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции.

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнена нейтропения. В случае развития осложненной нейтропении (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции) следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в дальнейшем. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН.

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 60 лет, которые получают комбинацию доцетаксел + капецитабин, отмечается большее количество случаев побочных явлений степени выраженности 3 - 4, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явления сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) в один флакон по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Особые предостережения по обращению с препаратом. Доцетаксел относится к антинеопластическим препаратам, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения правил безопасности при обращении с ним. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат препарата Доцетаксел или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Доцетаксел или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Доцетаксел 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования, и препарат нужно использовать сразу после открытия. Если препарат не применяется сразу, за продолжительность и условия его хранения ответственен пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.

Во флаконе с препаратом Доцетаксел 20 мг / мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл. Необходимое количество препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг / мл) хлорида натрия.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг / мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инъекций, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 ° C (в том числе с учетом времени самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Перед применением раствор для инфузии препарата Доцетаксел, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть: растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат и расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может оказывать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Таким образом, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Доцетаксел дозировка и способ применения

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг за 12 часов, за 3 часа и с час до начала первой инфузии доцетаксела.

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят через час после применения доксорубицина (50 мг / м 2) и циклофосфамида (500 мг / м 2) каждые 3 недели, всего 6 циклов.

Для лечения пациенток с местным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м 2 . Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2).

В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг / м 2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Далее дозы доцетаксела применяли сразу после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа применения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг / м 2 два раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 , сразу после чего вводят цисплатин 75 мг / м 2 в течение 30 - 60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 .

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего применяют цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1 - 3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла) сразу после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ.

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (по данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местной сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1 - 3 часов; сразу после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты применяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг / м 2 инфузии в течение 0,5 - 3 часов; сразу после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты применяют каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток / мм 3 . Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м 2 и / или с 75 до 60 мг / м 2 . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м 2 , препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 в последующих циклах лечения. Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток / мм 3 , для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м 2 . Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложенны в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

˗ Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющимися и в то время, когда должно проводиться последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м 2 .
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м 2 . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3 , тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3 . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом.

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея ІІІ степени тяжести
Диарея ІV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. При монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка при повышении уровней АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина больше ВМН уменьшения дозы доцетаксела не может быть рекомендовано - препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75%.

Дети и препарат

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении препарата Доцетаксел детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

Доцетаксел побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм 3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы.

Со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует отмены препарата. Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторноые реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которая часто сопровождалась зудом. Чаще всего сыпь появлялся в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость.

Со стороны пищеварительной системы

Повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы

Респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз, усиление реакции на облучение.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности.

Другие

Астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованная или локальная боль, включая боль в грудной клетке, не связанная с заболеваниями сердца и легких, сепсис.

В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко (преимущественно у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) - окклюзия слезного канальца, что приводит к чрезмерному слезотечению.

В редких случаях - преходящие визуальные расстройства (вспышка света в глазах, появление скотом), обычно возникают при введении препарата и сопровождаются развитием реакции гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Доцетаксел побочные действия, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата в дозе 100 мг / м 2 в виде монотерапии

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания (включая сепсис и пневмонию), инфекция, сопровождающаяся нейтропенией.

нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III / IV степени.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная нейропатия, дисгевзия. Сообщалось об оборотных поражениях нервной системы, которые спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Сообщалось, что проявления нейротоксичности были обратимыми.

аритмия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, геморрагические осложнения, сердечная недостаточность.

одышка.

стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит.

миалгия, артралгия.

задержка жидкости, астения, боль, реакция в месте введения инфузии, боль в груди несердечного происхождения.

повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня АСТ и АЛТ.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в виде монотерапии

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, рвота, понос, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, кожные реакции, изменения ногтевых пластинок.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, задержка жидкости, боль.

Инструментальные и лабораторные исследования: повышение уровня билирубина крови.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, задержка жидкости, боль, реакция в месте введения инфузии.

Инструментальные и лабораторные исследования: повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, понос, стоматит, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, изменения ногтевых пластинок, кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, задержка жидкости, лихорадка, реакция в месте введения инфузии, боль.

Инструментальные и лабораторные исследования: повышение уровня билирубина крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы крови.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел в дозе 100 мг / м 2 в комбинации с трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, фебрильная нейтропения (включая нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой и требующая назначения антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Психические нарушения: бессонница.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, дисгевзия, гипестезия.

Со стороны органа зрения:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, лимфедема.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, понос, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, эритема, сыпь, изменения ногтевых пластинок.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в костях, боли в спине.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, периферические отеки, гипертермия, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль, заболевания, подобные гриппу, боль в груди, озноб, летаргия.

Инструментальные и лабораторные исследования: увеличение массы тела.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с капецитабином

Инфекции и инвазии: кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, обезвоживание.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, парестезии, головокружение, головная боль, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения: усиление слезотечения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальных органов: фаринголарингеальная боль, одышка, кашель, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, боль в верхней части живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, облысение, изменения ногтевых пластинок, дерматит, эритематозная сыпь, нарушение пигментации ногтевых пластинок, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, гипертермия, утомляемость / слабость, периферический отек, летаргия, боль.

Инструментальные и лабораторные исследования: уменьшение массы тела, повышение уровня билирубина крови.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, периферическая моторная невропатия.

Со стороны органов зрения: усиление слезотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение функции левого желудочка сердца.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, понос, стоматит / фарингит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, изменения ногтевых пластинок, эксфолиативные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: утомляемость, задержка жидкости.

Побочные реакции при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии для пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатических узлах и без них

Инфекции и инвазии: инфекция, нейтропеническая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия, периферическая моторная нейропатия, неврологические нарушения в коре мозга, неврологические нарушения в мозжечке, обморок, нейротоксичность, сонливость.

Сообщалось о продлении периферической сенсорной невропатии с дополнительной средней продолжительностью 55 месяцев у пациентов с проявлениями периферической сенсорной невропатии в конце химиотерапии.

Со стороны органов зрения: усиление слезотечения, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, аритмия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, флебит, лимфедема.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, рвота, понос, запор, боль в животе, колит / энтерит / перфорация толстого кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, токсикодермия, изменения ногтевых пластинок.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: астения, лихорадка, периферические отеки.

Инструментальные и лабораторные исследования: увеличение или уменьшение массы тела.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

Сообщалось об остром лейкозе у пациентов, которым применяли доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекции и инвазии: нейтропеническая инфекция, инфекционные болезни.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция наблюдались независимо от введения Г-КСФ.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, головокружение, периферическая моторная невропатия.

Со стороны органов зрения: усиление слезотечения.

нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, стоматит, рвота, запор, желудочно-кишечная боль, эзофагит / дисфагия, одинофагия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, сыпь с зудом, изменения ногтевых пластинок, эксфолиация кожи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: летаргия, лихорадка, задержка жидкости.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата доцетаксел в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, нейтропеническая инфекция.

боль, вызванная злокачественной опухолью.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия / паросмия; периферическая сенсорная невропатия, головокружение.

Со стороны органов зрения: усиление слезотечения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия миокарда, венозные нарушения, аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор, эзофагит / дисфагия, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение, одинофагия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: облысение, сыпь с зудом, сухость кожи, эксфолиация кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отек.

Инструментальные и лабораторные исследования: повышение массы тела.

Постмаркетинговый опыт

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): острый миелоидный лейкоз, синдром миелодисплазии.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение костного мозга и другие гематологические побочные реакции, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС), которая часто сопровождалась сепсисом или недостаточностью многих органов.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, иногда летальный.

Со стороны нервной системы: судороги, временная потеря сознания. Эти реакции иногда появляются во время инфузии препарата.

Со стороны органа зрения: кистоподобный отек макулы (КОМ), слезотечение с конъюнктивитом или без, обструкция носослезного канала, которая приводила к чрезмерному слезотечению, временные расстройства зрения (вспышки, мелькания света, скотома), которые обычно происходили во время инфузии лекарственного средства и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимыми и проходили после прекращения инфузии.

Со стороны органов слуха и равновесия: ототоксичность, нарушения слуха и / или потеря слуха.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы: венозная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительного тракта: обезвоживание, перфорация, ишемический колит, колит и нейтропенический энтероколит, непроходимость кишечника, заворот кишок.

Со стороны печени и желчных путей: гепатит, иногда летальный, прежде всего у пациентов с нарушениями со стороны печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная красная волчанка, буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, изменения, подобные склеродермии кожи.

Со стороны дыхательной системы: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония / пневмонит, интерстициальная болезнь легких, фиброз легких и дыхательная недостаточность, иногда с летальным исходом, радиационные пневмониты у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: снижение функции почек, почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: проявления, напоминающие послерадиационные (radiation recall phenomena), задержка жидкости, обезвоживание, отек легких.

Нарушение метаболизма: гипонатриемия, обычно ассоциирована с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.

Срок годности

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 ° C (в том числе с учетом времени самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения ответственный пользователь.

Доцетаксел условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° С до 8 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими растворами, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

Упаковка

По 1 мл, 2 мл или 4 мл препарата во флаконе, по одному флакону в картонной пачке.

Торговое название: Доцетаксел.

Международное непатентованное название: Docetaxel.

Описание: прозрачный светло-желтого цвета раствор.

Состав

Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство, алкалоид.

Код АТХ: L01СD02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом растительного происхождения (группа токсоидов). Способствуя объединению тубулина в стабильные микротрубочки и подавляя их разъединение, препарат нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) клеточных линий, в избыточной степени экспрессирующих р -гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мелких грызунов и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика. Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с терминальным периодом полувыведения 11,1-18,5 ч. Связывание с белками плазмы более 95%.

Клиренс доцетаксела зависит от площади поверхности тела, функции печени и концентрации плазменных белков. Доцетаксел метаболизируется в печени, 75% метаболита выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%.

Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.

Показания к применению

• Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ (адъювантная химиотерапия в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

С поражением региональных лимфоузлов;

Без поражения региональных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 – 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ:

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (терапия 1-й линии в комбинации с доксорубицином);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией НЕR2 (терапия 1-ой линии, в комбинации с трастузумабом);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином).

• Немелкоклеточный рак лёгкого

неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве 2-ой линии.

• Метастатический рак яичников

терапия 2-ой линии.

• Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (индукционная терапия в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

• Рак предстательной железы

метастатический рак предстательной железы, рефрактерный к гормональной терапии (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

• Рак желудка

метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом).

Способ применения и режим дозирования

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися в цитотоксической химиотерапии, исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Приготовление инфузионного раствора

Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1мл, 40 мг/2 мл или 80 мг/4 мл НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, т.к. уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата оставляют постоять в течение 5 минут при комнатной температуре.

Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата для приготовления раствора для инфузий доцетаксела. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя калиброванный шприц.

Концентрация доцетаксела во флаконе 20 мг/1мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 40 мг/2мл составляет 20 мг/мл.

Концентрация доцетаксела во флаконе 80 мг/4мл составляет 20 мг/мл.

Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Полученный раствор следует осторожно перемешать и использовать в течение 4 часов при комнатной температуре и в обычных условиях освещенности, включая 1 час введения инфузии больному.

Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.

Доцетаксел вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии.

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак молочной железы (РМЖ)

При монотерапии (2-я линия) – 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема TAC). Всего 6 циклов.

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел (75 мг/м2) вводится в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

При монотерапии – 75 мг/м2 и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетаксел вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

Рак предстательной железы

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели в комбинации с преднизоном или преднизолоном (длительная терапия по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.)

Рак желудка

Доцетаксел вводится в дозе 75 мг/м2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 часа (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациенты должны получить химиолучевую терапию.

Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций.

Корректирование дозы во время лечения:

Доцетаксел вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл.

При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозы препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Адъювантая терапия рака молочной железы

Больным раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином

При комбинированном применении доцетаксела и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности (до 0-1 степени), при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы доцетаксела.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывается со снижением токсичности до 0-1 степени, затем лечение доцетакселом возобновляется в дозе 55 мг/м2. При любых последующих проявлениях токсичности или при появлении любых видов токсичности 4 степени введение доцетаксела должно быть прекращено.

Дозы капецитабина снижаются в соответствии с его инструкцией по применению.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином

Для пациентов, которые первоначально получают доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. Коррекция дозы цисплатина осуществляется согласно инструкции по применению цисплатина.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом

Пациенты, получающие доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если, несмотря на прием Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2.

При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата доцетаксела с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу доцетаксела рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Токсичность	Коррекция режима дозирования.
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20 %. Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах.
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %.

У пациентов с немелкоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день).

Больные с нарушенной функцией печени . У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем билирубина >

Дети и подростки. Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей вследствие недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Пожилые пациенты . Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет. В случае назначения в комбинации с капецитабином больным в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение исходной дозы капецитабина до 75% дозы (коррекция дозы в инструкции по медицинскому применению капецитабина ).

Пациенты с нарушениями функции почек. Данные по применению отсутствуют.

Побочное действие

Критерии частоты определены следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Внутри каждой группы определённого критерия частоты побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны органов кроветворения:

Наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности:

Обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко – буллезная сыпь (синдром Лайелла или Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно купируется после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Алопеции, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Редко – гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис).

Задержка жидкости:

Описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки обычно первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации – 489,7 мг/м2, в некоторых случаях задержка жидкости может развиться во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отеках легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка; редко – желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко – кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы:

Периферическая нейропатия в виде легко- или умеренно-выраженных парастезии, гиперстезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в течение 3 месяцев. Очень редко – судороги и преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко – случаи венозной тромбоэмболии и инфаркт миокарда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Прочие:

Астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис. В редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), очень редко – (главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.

В редких случаях преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезают после прекращения инфузии.

Реакции в месте введения - умеренно-выраженные и проявляющиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Очень редко – острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемии кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата;
• исходный уровень нейтрофилов <1500 /мкл;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая печеночная недостаточность.

В случае назначения других лекарственных препаратов в комбинации с доцетакселом, следует также учитывать их противопоказания.

Передозировка

Сообщений о передозировке немного. Антидота при передозировке доцетаксела нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, периферической нейротоксичности и развитии мукозита. В случае необходимости, проводят другое соответствующее, симптоматическое лечение.

Особенности применения

Лечение проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии в условиях специализированного стационара.

Гематология

Нейтропения является самой частой побочной реакцией при применении доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, а у предварительно интенсивно леченых пациентов - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня > 1500 клеток/мм3.

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развиваются реже, при профилактическом назначении Г-КСФ. Пациентам, получающим вышеописанную комбинированную терапию, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов.

Реакции повышенной чувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов запрещено.

Локализованная на конечностях (ладони и подошвы стоп) кожная эритема с отёком и с последующей десквамацией подлежит наблюдению.

Задержка жидкости

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков следует ограничить потребление соли и жидкости и назначить диуретики.

Печеночная недостаточность

У пациентов с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или АСТ), превышающим более чем в 1,5 раза ВГН, и/или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, повышен риск развития тяжелых побочных реакций таких, как смерть в результате токсичности, сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, вплоть до летальных, фебрильная нейтропения, инфекция, тромбоцитопения, стоматит и астения. Рекомендуемая доза доцетаксела у таких пациентов составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, принимать доцетаксел не рекомендуется.

В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с АЛТ и/или АСТ > ВГН в 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы > ВГН в 2,5 раза и уровнем би-лирубина > ВГН более чем в один раз, принимать доцетаксел не рекомендуется.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и болезненность при надавливании, высокая температура, понос, в том числе и без нейтропении, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, они подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Почечная недостаточность

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу, как указано в разделе Способ применения и дозы .

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степень тяжести и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом, необходимо провести предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, у которых возможно нарушение сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Лейкемия

Ввиду возможного в последующем развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, проходивших лечение доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом, в последующий после лечения период необходимо контролировать гематологические показатели.

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет, у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных нежелательных побочных реакций (НПР) и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином

и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших доцетаксел каждые 3 недели при лечении рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота появления лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, цепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие данную комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

В препарате доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных % (то есть до 0,5 мл безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1 мл безводного этанола во флаконе 40 мг/2 мл и до 2 мл безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Контрацепция

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Меры предосторожности

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые – промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Биотрансформация доцетаксела может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р450-ЗА, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существует взаимодействие между доцетакселем и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселем клиренс карбоплатина возрастает на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при использовании пациентами кетоконазола в качестве сопутствующей терапии, потому что возможно существенное взаимодействие.

Следует проявлять осторожность при использовании доцетаксела пациентами, которые одновременно получают ингибиторы протеазы (например, ритонавир), являющиеся ингибиторами и субстратами цитохрома Р450-ЗА.

Беременность и лактация

Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасными механизмами . Исследований влияния на способности, необходимые для управления автомобилем и механическим оборудованием, не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и механическим оборудованием в период терапии доцетакселом.

Срок годности

2 года. Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен для однократного применения и подлежит использованию

непосредственно после вскрытия. Если он используется не сразу, ответственность за срок

и условия хранения в пользовании несёт пользователь.

После добавления в инфузионную ёмкость

С точки зрения микробиологии, восстановление (разбавление) нужно производить в контролируемых и асептических условиях. После добавления в инфузионную ёмкость согласно рекомендациям, раствор инфузии доцетаксела, если он хранится при температуре ниже 25 °С, стабилен в течение 4 часов. Его следует использовать в течение 4 часов (включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка: По 1, 2 и 4 мл во флаконы вместимостью 2, 5 и 10 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми или комбинированными. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ

Страна происхождения

Австрия

Группа товаров

Противоопухолевые препараты

Противоопухолевое средство, алкалоид

Формы выпуска

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл - 16мл - 1 флакон

Описание лекарственной формы

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 средняя Cmax доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина Vd в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму. Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м2. Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Особые условия

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза. Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию. В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Состав

• доцетаксел (безводный) 10 мг
• Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 80 мг, макрогол 300 - 648 мг, лимонная кислота безводная - 4 мг, этанол 96% - 275.9 мг.

Доцетаксел показания к применению

• В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Доцетаксел противопоказания

• Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
• Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Доцетаксел побочные действия

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.
• Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
• Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.
• Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.
• Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Доцетаксел

Docetaxelum (род. Docetaxeli)

Химическое название

(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат

Брутто-формула

C 43 H 53 NO 14 .3H 2 O

Фармакологическая группа вещества Доцетаксел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148408-66-6

Характеристика вещества Доцетаксел

Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) . Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое .

Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T 1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа 1 -кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.

Исследования с 14 С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.

Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K 1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo . Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м 2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м 2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.

Применение вещества Доцетаксел

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.

Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·10 9 /л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Побочные действия вещества Доцетаксел

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».

Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Актуализация информации

По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность - 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

Источник информации

[Обновлено 05.09.2013 ]

Взаимодействие

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A : циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика ). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (C max и AUC ) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (C max и AUC ) доцетаксела.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в медленно.

Меры предосторожности вещества Доцетаксел

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·10 9 /л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.

До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

• Инструкция по применению ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Состав препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Показания препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Условия хранения препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА
• Срок годности препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения (L01C) > Таксоиды (L01CD) > Docetaxel (L01CD02)

Форма выпуска, состав и упаковка

конц. д/пригот. р-ра д/инф. 27.73 мг/1 мл: фл. 0.72 мл в компл. с растворителем
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 021426 от 09.06.2015 - Действующее

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, азот.

Растворитель: вода д/и.

0.72 мл - флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.5 мл 1 шт.) - пачки картонные.

конц. д/пригот. р-ра д/инф. 27.73 мг/1 мл: фл. 2.88 мл в компл. с растворителем
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 021427 от 09.06.2015 - Действующее

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, вязкого раствора желтого или коричнево-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, азот.

Растворитель: вода д/и.

2.88 мл - флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем (фл. 1.5 мл 1 шт.) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Доцетаксел-Тева способствует объединению тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их разъединению, что приводит к выраженному снижению количества свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не изменяет количества протофиламентов.

Доцетаксел разрывает в клетках микротрубулярные сети, которые незаменимы в митозе и интерфазе - жизненно важных для функционирования клетки.

Доцетаксел-Тева цитотоксичен в отношении различных линий опухолевых клеток, а в тестах на клоногенность - в отношении свежеактивированных клеток опухоли. Доцетаксел достигает высоких внутриклеточных концентраций с длительным временем нахождения в клетках. Кроме того, было установлено, что доцетаксел проявляет активность в отношении отдельных (не всех) линий клеток, в избыточной степени экспрессирующих p-гликопротеин, регулируемый геном лекарственной полирезистентности. Доцетаксел-Тева независим и обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении прогрессирующих трансплантированных опухолей человека.

Фармакокинетика

инетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкомпартаментной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в фазах α, β и γ, равных, соответственно, 4 мин., 36 мин. и 11,1 часа. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферического компартамента. После введения 100 мг/м 2 дозы в одночасовой инфузии была достигнута средняя максимальная концентрация в плазме, равная 3,7 мкг/мл, с соответствующей площадью под кривой (АUС), равной 4,6 ч.мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м 2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.

После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14 С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Отсутствует воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

Клиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела аналогичен профилю наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначаемого вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном не обнаружено

Показания к применению

Рак молочной железы

• Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию;
• Доцетаксел-Тева в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

• Доцетаксел-Тева предназначен для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной предшествующей химиотерапии;
• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы

• Доцетаксел-Тева в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.

Аденокарцинома желудка

• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в т.ч. аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

• Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.

Режим дозирования

Доцетаксел-Тева следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии.

Доцетаксел-Тева следует вводить исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка, раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг/сут (т.е. по 8 мг 2 раза/сут), в течение 3 дней, к премедикации приступают за 1 день до введения Доцетаксел-Тева, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять Г-КСФ для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке предстательной железы , ввиду одновременного применения преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации состоит из 8 мг дексаметазона для приема внутрь за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии препарата Доцетаксел-Тева.

Доцетаксел-Тева вводят в/в в виде 1-часовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с пораженными и непораженными лимфоузлами рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 , вводят через 1 ч после 50 мг/м 2 доксорубицина и 500 мг/м 2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАЦ).

Для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева в качестве мототерапии составляет 100 мг/м 2 . Для проведения терапии первой линии Доцетаксел-Тева в дозе 75 мг/м 2 вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцетаксел-Тева составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцетаксел-Тева назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Доцетаксел-Тева вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба, если предшествующая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 , каждые 3 недели, в комбинации с капецитабином по 1250 мг/м 2 2 раза/сут (в течение 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчет дозы капецитабина с учетом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

Рекомендуемый режим дозирования для больных, ранее не получавших химиотерапию, Доцетаксел-Тева вводят в дозе 75 мг/м 2 , непосредственно после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин. В качестве монотерапии для лечения после неэффективной, предварительной, основанной на платине химиотерапии рекомендуемая доза составляет 75 мг/м 2 .

Рак предстательной железы

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1-3-часовой инфузии (обе инфузии только в первый день), затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 /сут в виде непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания цисплатиновой инфузии. Лечение повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактический Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Всем пациентам, получающим Доцетаксел-Тева с профилактической целью назначают антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией

Для индукционной терапии неоперабельной, местно-распространенной сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии, после которой в течение 1 ч вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в первый день, затем в виде непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 /сут на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Для индукционной терапии местно-распространенной (технически нерезектабельная, малая вероятность хирургического излечения и намерение сохранить орган) СККГШ рекомендуемая доза препарата Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии в первый день, после которой в течение периода от 30 мин до 3 ч вводят 100 мг/м 2 цисплатина, затем вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м 2 /сут в виде непрерывной инфузии с первого по четвертый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии следует назначать химиорадиотерапию.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Коррекция дозы во время лечения

Доцетаксел-Тева следует применять, когда число нейтрофилов ≥1500 клеток/мм 3 . В случае развития фебрильной нейтропении с числом нейтрофилов <500 клеток/мм 3 на протяжении больше 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжелой периферической невропатией во время лечения препаратом Доцетаксел-Тева, его доза подлежит снижению со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если при дозе 60 мг/м 2 выше перечисленные реакции не разрешатся, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Следует взвесить необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ у пациентов, получивших адъювантную терапию препаратом Доцетаксел-Тева, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ) по поводу рака молочной железы. Для пациентов с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу препарата Доцетаксел-Тева следует уменьшить до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует уменьшить до 60 мг/м 2 .

В комбинации с цисплатином

Для пациентов с начальной дозой препарата Доцетаксел-Тева, равной 75 мг/м 2 , в комбинации с цисплатином и с наименьшим числом тромбоцитов, составляющим менее 25 000 клеток/мм 3 во время предыдущего курса терапии, а также для пациентов с фебрильной нейтропенией или тяжелой негематологической токсичностью дозу препарата Доцетаксел-Тева в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м 2 . Коррекцию дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

Изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

При первых признаках токсичности 2 степени, персистирующих на момент следующего лечения препаратом Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени; лечение возобновляют с применением 100% исходной дозы.

При повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до тех пор, пока токсичность снизится до 0-1 степени, затем лечение Доцетаксел-Тева возобновляют, применяя дозу 55 мг/м 2 .

При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение Доцетаксел-Тева следует прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу Доцетаксел-Тева следует снизить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если последуют эпизоды осложненной нейтропении, дозу Доцетаксел-Тева следует уменьшить с 60 до 45 мг/м 2 . В случае тромбоцитопении 4 степени дозу препарата Доцетаксел-Тева следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . Продолжать лечение последующими циклами препарата Доцетаксел-Тева следует только после того, как число нейтрофилов не восстановится до уровня >1500 клеток/мм 3 , а число тромбоцитов не восстановится до уровня >100 000 клеток/мм 3 . Лечение следует прекратить, если эти симптомы токсичности сохраняются.

Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Пациентам со СККГШ и осложненной нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендовано применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

На основании фармакокинетических данных, полученных при введении препарата Доцетаксел-Тева в дозе 100 мг/м 2 в качестве единственного препарата для пациентов с увеличением уровня активности трансаминазы (АСТ и/или АЛТ) более чем в 1.5 раза выше ВГН, и ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, рекомендуемая доза Доцетаксел-Тева составляет 75 мг/м 2 . При уровне билирубина в сыворотке выше ВГН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВГН более чем в 3.5 раза, в сочетании с уровнем ЩФ более чем в 6 раз выше ВГН, снижение дозы не рекомендовано - Доцетаксел-Тева не следует применять в случае отсутствия строгих показаний.

При комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка для пациентов с АЛТ и/или АСТ, превышавших ВГН в 1.5 раза, в сочетании с уровнем ЩФ выше ВГН в 2.5 раза и уровнем билирубина выше ВГН снижение дозы не рекомендовано – Доцетаксел-Тева не следует применять, если нет строгих показаний. Данные о лечении пациентов с нарушением функции печени, получавших комбинированную терапию с доцетакселом по другим показаниям, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет. В случае комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% дозы (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Особые предостережения по применению

Доцетаксел-Тева является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов препарата. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом, предварительным раствором или инфузионным раствором Доцетаксел-Тева, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата, предварительного раствора или инфузионного раствора Доцетаксел-Тева на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Правила приготовления растворов и введения препарата

Подготовка к в/в инфузии

а) Приготовление предварительного раствора препарата Доцетаксел-Тева (10 мг/мл)

Если флаконы хранятся в холодильнике, следует оставить необходимое количество коробок Доцетаксел-Тева при комнатной температуре (ниже 25°С) на 5 мин.

Используя шприц, снабженный иглой, и не до конца переворачивая флакон, набрать в шприц все количество растворителя из флакона для препарата Доцетаксел-Тева, соблюдая при этом правила асептики.

Ввести все содержимое шприца в соответствующий флакон с препаратом Доцетаксел-Тева.

Удалить шприц с иглой и перемешать содержимое флакона, многократно переворачивая его вручную в течение не менее 45 секунд. Не встряхивать.

Оставить флакон с предварительным раствором постоять при комнатной температуре (ниже 25°С) в течение 5 мин, затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность (наличие пены по истечении 5 мин - нормальное явление, обусловленное содержанием полисорбата-80).

В предварительном растворе содержится 10 мг/мл доцетаксела, после приготовления он подлежит немедленному использованию. Однако химическая и физическая стабильность предварительного раствора сохраняется в течение 8 ч при температуре между 2°С и 8°С или при комнатной температуре (ниже 25°С).

б) Приготовление инфузионного раствора

Для получения необходимой для пациента дозы может потребоваться более одного флакона предварительного раствора. При соблюдении правил асептики следует набрать предварительный раствор (содержащий 10 мг/мл доцетаксела) из надлежащего числа флаконов в объеме, соответствующем необходимой для пациента дозе (мг), с помощью градуированного шприца, снабженного иглой. Например, доза доцетаксела 140 мг содержится в 14 мл предварительного раствора доцетаксела.

Ввести необходимый объем предварительного раствора в инфузионный мешок объемом 250 мл или инфузионную бутыль, содержащие либо 5% раствор глюкозы, либо раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%).

Если требуется более 200 мг доцетаксела, следует использовать больший объем растворителя так, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0.74 мг/мл.

Перемешать содержимое инфузионного мешка или бутыли, покачивая в руках.

Инфузионный раствор препарата Доцетаксел-Тева должен быть использован в течение 4 ч, его следует вводить путем 1-часовой в/в инфузии при соблюдении правил асептики, в условиях комнатной температуры (ниже 25°С) и нормального освещения.

Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительный раствор и инфузионный раствор Доцетаксел-Тева подлежат визуальному контролю перед использованием. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.

Любой неиспользованный препарат или лишний материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Доцетаксел-Тева у беременных женщин нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лекарственным препаратам, доцетаксел способен оказывать тератогенное действие при введении беременным женщинам. Поэтому применение препарата Доцетаксел-Тева при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста , получающим Доцетаксел-Тева, следует избегать беременности, а в случае беременности незамедлительно поставить в известность лечащего врача.

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В доклинических исследованиях показано, что доцетаксел оказывает генотоксические эффекты и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, получающим лечение препаратом Доцетаксел-Тева, рекомендуется воздержаться от зачатия во время лечения и в последующие 6 месяцев; рекомендуется решить вопрос о консервации спермы до лечения.

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Поэтому из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание следует прекратить на весь период лечения препаратом Доцетаксел-Тева.

Особые указания

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого премедикация, заключающаяся в применении перорального ГКС, например, дексаметазона в дозе 16 мг/сут (т.е. по 8 мг 2 раза/сут) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака предстательной железы премедикация состоит из приема дексаметазона внутрь в дозе по 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7-й день, но этот срок может быть короче у предварительно интенсивно леченых больных. Частый контроль полной картины крови следует проводить у всех пациентов, получающих доцетаксел. Лечение препаратом Доцетаксел-Тева следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥1500 клеток/мм 3 .

В случае тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм 3 в течение 7 и более дней) во время курса лечения препаратом Доцетаксел-Тева, в последующие курсы рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Доцетаксел-Тева с цисплатином и 5-фторурацилом (ТЦФ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим ТЦФ, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТЦФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть у пациентов, которые получают адъювантную терапию ТАЦ по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАЦ.

Реакции повышенной чувствительности

Требуется строгое наблюдение для выявления реакций повышенной чувствительности у пациентов, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникать в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть готовы все средства для проведения неотложной терапии артериальной гипотензии и бронхоспазма. В случае развития реакций повышенной чувствительности при слабо выраженных симптомах, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется отмена лечения, однако при тяжелых реакциях, например, при тяжелой артериальной гипотензии, бронхоспазма или генерализованной сыпи (эритема) требуется немедленное прекращение инфузии доцетаксела и проведение соответствующего лечения. Нельзя вновь применять Доцетаксел-Тева у пациентов, у которых развивалась тяжелая реакция повышенной чувствительности.

Кожные реакции

Наблюдалась кожная эритема с отеком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). Были зарегистрированы тяжелые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией, что потребовало прерывания или отмены доцетаксела.

Задержка жидкости

Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжелой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты, получающие доцетаксел в дозе 100 мг/м 2 в качестве монотерапии, у которых активность трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) в крови более чем в 1.5 раза выше ВГН в сочетании с уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза превосходящим ВГН, выше риск развития тяжелых нежелательных реакций, таких как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м 2 . ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3.5 раза выше ВГН, наряду с уровнем ЩФ в 6 раз выше ВГН, нет рекомендаций по коррекции дозы, т.к. при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка:

• из ведущего клинического исследования были исключены пациенты с АЛТ и/или АСТ в 1.5 раза выше ВГН и с сопутствующим повышением ЩФ в 2.5 раза выше ВГН и уровнем билирубина выше нормы. Для таких пациентов нет рекомендаций по коррекции, т.к. при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают. Данных о пациентах с нарушением функции печени, получавших комбинированную терапию с препаратом Доцетаксел-Тева по другим показаниям, нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о применении препарата Доцетаксел-Тева у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжелой периферической нейротоксичности необходимо уменьшить дозу препарата Доцетаксел-Тева.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом, в особенности после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения препаратом Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления возможного нарушения функции сердца. Следует учитывать особые указания для применения трастузумаба (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Прочее

И мужчины, и женщины должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима еще, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложненная нейтропения. В случае осложненной нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны ЖКТ. Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, высокая температура, диарея с нейтропенией или без нее, могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности. В таких случаях требуется провести обследование и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Застойная сердечная недостаточность. Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

Лейкемия. Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у пациентов, получавших Доцетаксел-Тева, доксорубицин и циклофосфамид (ТДЦ), требуется наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более пораженных лимфоузлов. В ходе промежуточного анализа соотношение пользы и риска схемы ТДЦ у больных с 4 и более пораженными лимфоузлами не было точно установлено.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет ограничены. При применении ТЦФ следует строго контролировать состояние пациентов пожилого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Доцетаксел-Тева у детей не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под влиянием одновременно принимаемых лекарственных средств, индуцирующих/ингибирующих изоферменты CYP3А или метаболизирующихся их при участии (и таким образом способных конкурентным путем подавлять активность этих изоферментов), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Доцетаксел-Тева и указанных лекарственных средств, т.к. между ними возможно клинически значимое взаимодействие.

Доцетаксел в высокой степени связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействие in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.

При одновременном применении с препаратом Доцетаксел-Тева не изменялась фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между препаратом Доцетаксел-Тева и карбоплатином. При комбинированной терапии с препаратом Доцетаксел-Тева клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику препарата Доцетаксел-Тева в присутствии преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется при участии изофермента СYР3А4; преднизон, как известно, индуцирует СYР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдали.

Доцетаксел-Тева следует вводить с осторожностью пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы СYР3А4 (т.е. ингибиторы протеаз, подобные ритонавиру, азольные противогрибковые средства, подобные кетоконазолу или итраконазолу). Исследование лекарственного взаимодействия, проведенное с участием пациентов, получавших кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол существенно, наполовину снижал клиренс доцетаксела, по-видимому в связи с тем, что в метаболизме доцетаксела участвует СYР3А4 в качестве основного (единственного) пути метаболизма. Возможно снижение толерантности доцетаксела даже при низких дозах.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре от 2°С до 25°С. Не замораживать. Срок годности - 1.5 года.

Инфузионный раствор следует использовать в течение 4 ч (включая 1-часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Озонотерапия внутривенно в Москве: адреса и цены