S протеин что за анализ. Лечение отклонений от показателей нормы. Показания и противопоказания

При заболеваниях почек, печени, эндокринной системы, инфекционных процессах показано определение белка крови. Этот анализ является частью биохимического исследования. С-реактивный протеин – индикатор активности воспалительного процесса, используется при диагностике, определении эффективности терапии, риска сердечно-сосудистых болезней. С и S протеины отражают антисвертывающую систему крови.

Читайте в этой статье

Расшифровка терминов

Анализ крови на содержание белка является частью биохимического исследования. Его назначают при многих заболеваниях. Для понимания основных названий, которые встречаются в полученных результатах, нужно знать значение некоторых терминов :

• протеин тотал, protein total – сумма содержания альбуминов и глобулинов, общая концентрация белков;
• С-реактивный протеин (читается, как «ц») – показатель интенсивности воспалительного процесса;
• С-протеин – тормозит образование тромбов, оказывает действие, противоположное факторам свертывания (протеинам, сгущающим кровь);
• S-протеин – усиливает активность С-протеина;
• кровь на эозинофильный катионный протеин исследуют при аллергических заболеваниях для диагностики и определения степени тяжести.

Анализ содержания протеина в крови

Протеин плазмы представлен в основном альбуминами и глобулинами. Первые образуются печенью и составляют около 60% всего белка крови. Глобулины, помимо печени, вырабатывают клетки иммунной системы. Направление на анализ может выдать хирург, кардиолог и нефролог. Общее содержание протеина крови является частью стандартного биохимического исследования.

Показания и проведение

Патологическими состояниями, при которых содержание белков в крови может иметь диагностическое значение, являются:

• частые подкожные кровоизлияния, склонность к кровотечениям;
• появление крови в кале;
• снижение выделения мочи, отеки голеней, боль в пояснице, костях;
• голодание, исхудание;
• подозрение на онкологические и аутоиммунные процессы;
• недостаточность функции печени и почек;
• инфекционные болезни;
• ожоги.

Анализ крови из вены

Для анализа нужна венозная кровь, взятая после 10-часового перерыва в приеме пищи. Утром в день исследования можно пить исключительно чистую воду.

Норма, когда понижены и повышены в крови

Результаты анализа на содержание белка крови сравнивают с таблицами, где указаны величины, соответствующие возрасту. Так, например, для новорожденных нормой считается от 45 до 67 г/л, а для взрослых – 64 — 84 г/л. Повышенными бывают показатели при:

• обезвоживании (тяжелый понос или рвота, обширный термический ожог, кетоацидоз при диабете, гиперосмолярной коме);
• острых и хронических инфекциях;
• болезнях соединительной ткани (красная волчанка, склеродермия, ревматизм);
• миеломной болезни.

Понижение концентрации белков в крови может быть по таким причинам:

• недостаток поступления при голодании, остром панкреатите, заболеваниях кишечника, парентеральном питании;
• поражение печени – цирроз, опухоль, гепатит, отравление;
• потеря при кровотечениях, нефрите, амилоидозе почек, нефропатии, ожогах;
• распад белка при длительной лихорадке, травмах, тиреотоксикозе, чрезмерных физических нагрузках, онкологии;
• обильное введение растворов при инфузионной терапии;
• продолжительный прием стероидных гормонов, анаболиков;
• переход плазмы крови в плевральную, брюшную или околосердечную полость при значительном выпоте (экссудации).

Кровь состоит не только из всем известных клеток - эритроцитов, лейкоцитов, но и разных органических соединений, относящихся по своей структуре к белковым веществам

Когда нужен анализ на протеин С и протеин S

Одним из основных факторов антикоагулянтной системы организма является протеин С. Он препятствует образованию кровяного сгустка. Диагностическое значение имеет и его кофактор – протеин S. Этот белок усиливает действие протеина С и обеспечивает поддержание текучести крови. Они образуются в печени, их синтез зависит от содержания витамина К в организме и приема препаратов, действующих на тромбообразование.

Показаниями к диагностике этих показателей являются:

• частые венозные или артериальные тромбозы у молодых пациентов;
• невынашивание беременности;
• проведение лечения антикоагулянтами (до начала применения);
• послеоперационный период;
• подозрение на наследственную тромбофилию;
• болезни печени.

Нормальными считаются уровни протеина С для детей до 1 года и взрослых – от 70 до 140 процентов, а протеина S – 20 — 25 мг/л. Исследование этих показателей обычно проводится в ходе коагулограммы.

Снижение этих значений бывает при:

• врожденном дефиците ();
• нарушении работы печени;
• высоком потреблении в случае внутрисосудистого свертывания;
• инфекциях, в том числе и ВИЧ;
• болезнях почек;
• злокачественных новообразованиях.

С-протеин всегда снижен на фоне применения . Повышение уровня этого белка диагностического значения не имеет.

С-реактивный протеин – маркер воспаления

После проникновения чужеродного белка (вирус, бактерия) в печени возрастает образование С-реактивного белка. В первые дни он может превысить норму в десятки и даже сотни раз. Этот белок бывает «хорошим» (повышает иммунную защиту) и «плохим» (нарушает состояние внутренней оболочки сосудов, стимулирует спазм, ).

Показания к проведению анализа:

Для всех возрастных категорий концентрация этого белка не должна превышать 5 мг/л. В период беременности допускается возрастание до 20 мг/л. Для патологических состояний важно учитывать динамические изменения показателя, так как они отражают ухудшение или улучшение состояния больного. Высокие значения С-реактивного протеина бывают при:

• заболеваниях пищеварительной системы;
• остром и хроническом воспалении;
• ревматизме и аутоиммунных болезнях;
• амилоидозе;
• отторжении трансплантата;
• злокачественных новообразованиях и метастазах;
• вирусных и бактериальных инфекциях;
• септическом процессе;
• глубоких ожогах;
• после операций;
• туберкулезе;
• менингите.

Если подозрение на атеросклероз, обследование должно быть проведено в полном объеме. Оно включает анализ крови, в том числе биохимический, а также многие другие. Какие еще стоит сдать?

Если появляется атеросклероз, и холестерин не заставит себя ждать. Какой уровень холестерина считается нормальным? Что делать при отклонении?

Сделать анализ крови на холестерин полезно даже абсолютно здоровому человеку. Норма у женщин и мужчин отличается. Биохимический и развернутый анализ ЛПВП правильно сделать натощак. Подготовка требуется. Обозначение поможет расшифровать врач.

Если подозревается аритмия, анализы помогут точно поставить диагноз. Какие нужно сдать анализы для определения диагноза, кроме крови?

Берутся анализы на васкулит для подбора дозировки лекарств и степени прогрессирования заболевания. О чем расскажет диагностика по анализам крови? Какие сдают лабораторные и инструментальные при геморрагическом васкулите, чтобы его определить?

Протеин S является витамин К-зависимым гликопротеином и компонентом комплекса естественных антикоагулянтов Протеин С – Протеин S – тромбомодулин – тромбин -ингибитор протеина С. В этом комплексе тромбин выступает в роли активатора протеина С.

Протеин S действует как кофактор активированного протеина С и способствует инактивации факторов Va и VIIIa.

Протеин S существует в 2 формах – связанной и свободной. Около 65% его находится в связанной (неактивной) форме, образуя комплекс с C4b-связывающим белком (C4bBP). Свободная форма, в свою очередь, обладает активностью. Доля связанных и несвязанных форм регулируется наличием белка C4bBP.

Протеин S синтезируется в печени, эндотелиальных клетках и мегакариоцитах.

Дефицит протеина S наследуется по аутосомно-доминантному типу и значительно увеличивает риск венозной тромбоэмболии, особенно при гомозиготной форме наследования.

Гомозиготная форма дефицита протеина S встречается редко и представлена фульминантной (молниеносной) пурпурой новорожденных (форма ДВС-синдрома, характеризующаяся обширным кожным кровоизлиянием и некрозом кожи), которая является фатальной, если вовремя не применяется заместительная терапия протеином S – концентратом комплекса протромбина (PCC), который, помимо факторов II, VII, IX и X, также содержит протеины C и S.

Выделяют три типа наследственного дефицита протеина S (ПрS):

Тип	Свободный ПрS	Связанный ПрS	Общий ПрS	Антикоагулянтная функция ПрS
I	↓	↓	↓	Норма
II	Норма	Норма	Норма	↓
III	↓		Норма	Норма

Существует вероятность того, что тип I и III являются фенотипическими вариантами одной и той же генетической мутации и деление на типы I и III, по крайней мере, в некоторых семьях, может быть некорректным. Уровни протеина S увеличиваются с возрастом, и это может частично объяснить эту фенотипическую изменчивость.

Многие случаи дефицита II типа при повторном исследовании оказывались мутацией фактора V Лейден.

Принципы методов определения протеина S

Методы определения активности протеина S могут быть функциональными или иммунологическими.

Функциональные методы измеряют только свободный (активный) протеин S.

Иммунологические методы измеряют как свободный, так и связанный протеин S.

1. Функциональные методы основаны на измерении АЧТВ, либо ПВ.

А) Метод, основанный на измерении АЧТВ:

Обедненная тромбоцитами плазма инкубируется при 37 ° С плазмой, дефицитной по протеину S, фосфолипидом, контактным активатором (например, каолином) и либо избытком активированного протеина C, либо активатором протеина С. После инкубации (обычно 1-4 минуты) добавляют кальций для инициирования свертывания. Фиксируется время, необходимое для формирования сгустка. Активность протеина S определяют по калибровочному графику, построенному с помощью плазмы-калибратора.

Б) Метод, основанный на измерении ПВ:

Плазма, дефицитная по протеину S, смешивается с испытуемой плазмой, активатором протеина S и тромбопластином с кальцием. Фиксируется время, необходимое для формирования сгустка. Удлинение времени свертывания пропорционально активности протеина S в образце плазмы. Активность протеина S определяют по калибровочному графику, построенному с помощью плазмы-калибратора.

Иммунологические методы измерения антигена общего протеина S основаны на ИФА (ELISA) или на анализе агглютинации латекса и должны обнаруживать протеин S независимо от уровня белка C4bBP.

Существует корреляция между антигеном свободного протеина S и функциональной активностью протеина S. Однако при дефиците II типа иммунологический уровень протеина S нормальный, в то время как функциональная активность его нарушена.

Референсные значения протеина S для взрослых людей:

Мужчины> 73 Ед /л.

Женщины> 63 Ед /дл.

У новорожденных наблюдается низкий уровень протеина S (вместе со всеми витамин К-зависимыми факторами).

Что надо знать о протеине S :

1. Гомозиготный дефицит типа I протеина S легко диагностируется у новорожденных, так как при данном типе дефицита его уровень, как правило, невозможно обнаружить. Тем не менее, диапазон нормативных показателей для новорожденных очень широк и при гетерозиготной форме или при типе II и III дефицита может потребоваться повторное тестирование уровня протеина S через 6 месяцев. При подозрении на данные нарушения следует определить уровень протеина S у родителей.
2. Тип II дефицита обнаруживается крайне редко.
3. Функциональный анализ активности протеина S может привести к ложнонизким результатам в присутствии фактора V Лейден и при некоторых других причинах резистентности к активированному протеину С, в том числе при повышенном уровне ф.VIII в плазме.
4. Прием прямых ингибиторов тромбина и других антикоагулянтов, влияющих на механизм действия протеина S, могут давать ложные результаты активности протеина S.
5. Уровень протеина S снижается у пациентов с дефицитом витамина К и у принимающих антагонисты витамина K, например, варфарин.
6. Уровень протеина S может быть пониженным во время беременности, у пациентов с заболеванием печени, при серповидно-клеточной анемии
7. Дефицит протеина S был зарегистрирован у больных с ВИЧ-инфекций.
8. Дефицит протеина S чаще встречается у японцев, чем у лиц европеоидной расы.

При подготовке раздела использованы данные научного сайта

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов. К последним относятся : беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

· Дефицит антитромбина III

· Дефицит протеина С

· Дефицит протеина S

· Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

· в семейном анамнезе - тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

· достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;

· рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;

· тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;

· повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;

· раннее начало преэклампсии,

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов :

1. I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

2. II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

· тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);

· привычное невынашивание беременности;

· антенатальная гибель плода;

· тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины , дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип - снижение количества протеина С;

2. II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

· привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

· венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

· некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

· повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

· практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип - снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;

2. II тип - снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R - однобуквенное обозначение аргинина, Q - однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз . Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

· Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.

· Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе - гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений

· При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.

· После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина (вит В12), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.

Синонимы русские

Первичная тромбофилия, наследственная тромбофилия, врожденная тромбофилия, вторичная тромбофилия, приобретенная тромбофилия.

Синонимы английские

Hypercoagulability, coagulability, hypercoagulable state, hereditary thrombophilia, familial thrombophilia, primary thrombophilia, acquired thrombophilia, secondary thrombophilia.

Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает вероятность возникновения тромбов в несколько раз.

Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях, которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.

Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости использования профилактической терапии, направленной на предотвращение формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых осложнений.

Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев тромбоза, сопутствующих заболеваний.

Симптомы

Большинство пациентов не знают о наличии у них тромбофилии до тех пор, пока не возникнет тромбоз или другие нарушения свертывания крови. Чаще всего при появлении тромба появляются следующие симптомы:

§ Отек, покраснение, болезненность, онемение голеней и стоп

§ Одышка

§ Затруднение дыхания

§ Кашель с кровью

§ Боль в груди при глубоком вдохе

§ Учащенное сердцебиение

§ Повторяющиеся выкидыши и другие нарушения течения беременности

Общая информация о заболевании

Тромбофилия представляет собой состояние, при котором сгустки в крови образуются легче, чем в норме. Это происходит за счет изменения соотношения свертывающих и противосвертывающих факторов. ­­­­

Нормальный процесс свертывания крови необходим для предотвращения кровотечений и заключает­­­­­­­­­ся в формировании сгустков, которые закупоривают поврежденный сосуд. Процесс формирования сгустка происходит за счет взаимодействия ряда активных веществ – так называемых факторов свертывания. Существуют и противосвертывающие факторы, необходимые для предотвращения избыточного свертывания крови. При тромбофилии баланс этих веществ нарушен – либо повышается количество факторов свертывания, либо снижается количество противосвертывающих веществ. Это может привести к формированию тромбов – сгустков в просвете сосудов (вен или артерий), которые могут закупоривать просвет сосуда, нарушая таким образом кровоснабжение органов и тканей.

Тромбофилии делят на:

§ Врожденные (наследственные, первичные). Это тромбофилии, которые обусловлены наличием аномалий в генах, содержащих информацию о белках, участвующих в свертывании крови. Чаще всего встречается дефицит антитротромбина III, протеинов C и S, аномалия фактора V (мутация Лейден), аномалия протромбина G 202110А.

§ Дефицит антитромбина III. При этом заболевании нарушен синтез антитромбина III. Является одним из самых распространенных заболеваний среди всех наследственных нарушений свертывания крови. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это значит, что передача дефектного гена от родителей к детям происходит независимо от пола, и при наличии хотя бы одного дефектного гена из двух у человека возникнет тромбофилия. Однако ген имеет частичную пенетрантность (проявление), то есть даже при наличии у человека дефектного гена вероятность возникновения тромбоза может быть разной. Антитромбин III – важнейший компонент противосвертывающей системы. Он образует соединения с тромбином, что приводит к их взаимной инактивации. Тромбин – это белок, который участвует в образовании тромба, стимулирует тромбоциты и клетки сосудистой стенки.

§ Дефицит протеинов С и S. Протеин С – это белок, который синтезируется в печени. Он активируется тромбином и при взаимодействии с другим важным компонентом крови – протеином S – ограничивает процесс тромбообразования за счет разрушения факторов свертывания V и VIII и прекращения образования фибрина. Таким образом, протеины С и S регулируют интенсивность свертывающей системы крови. Их дефицит приводит к избыточному тромбообразованию.

§ Аномалия фактора V (мутация Лейден). При этом заболевании появляется дефект в гене, несущем информацию о пятом факторе свертывания крови. В результате фактор V становится устойчивым к разрушающему действию протеина C. Фактор V является фактором свертывания и участвует в образовании тромбина. При увеличении его количества риск возникновения тромбов повышается.

§ Аномалия протромбина. При этом заболевании увеличивается синтез протромбина – предшественника тромбина. В результате активность свертывающей системы крови увеличивается. При подобном нарушении синтеза протромбина часто встречаются не только венозные тромбозы, но и тромбы в артериях сердца и головного мозга, что может привести к инфарктам и инсультам у людей моложе 50 лет.

§ Приобретенные. К ним относятся тромбофилии, которые возникли в результате других заболеваний или приема лекарственных препаратов.

§ Антифосфолипидный синдром. Это состояние, при котором в организме образуется избыточное количество белков (антител), которые разрушают фосфолипиды – важные компоненты мембраны нервных клеток, тромбоцитов и клеток стенки сосудов. В результате разрушения этих клеток выделяются активные вещества, которые нарушают нормальное взаимодействие свертывающей и противосвертывающей систем крови. В результате возникает повышенная свертываемость и склонность к образованию тромбов. Большое количество антител к фосфолипидам образуется при злокачественных опухолях, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях, при приеме оральных контрацептивов.

§ Миелопролиферативные заболевания. Это заболевания, при которых костный мозг продуцирует избыточное количество клеток крови. Например, при полицитемии увеличивается количество эритроцитов, при тромбоцитемии – тромбоцитов. В результате меняется вязкость крови и нарушается ее ток по сосудам. Это может привести к повышенному тромбообразованию.

§ Приобретенный дефицит антитромбина III. Возникает при нарушении синтеза этого фактора или при избыточном его разрушении. Например, при заболеваниях печени, дефиците витамина К нарушается образование антитромбина III, при нефротическом синдроме нарушается работа почек и происходит потеря белков, в том числе антитромбина, с мочой.

§ Тромбофилия может встречаться при заболеваниях, которые сопровождаются повреждением сосудов. Например, при сахарном диабете. Сахарный диабет – это хроническое заболевание, которое сопровождается уменьшением уровня гормона инсулина и, как следствие, увеличением уровня глюкозы в крови. Механизм повреждения сосудов при сахарном диабете до конца не выяснен, однако известно, что глюкоза токсически действует на клетки стенки сосудов. Это приводит к выделению факторов свертывания, нарушению тока крови и избыточному тромбообразованию.

Наиболее частыми вариантами проявления тромбофилии являются:

§ Тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются глубокие вены нижних конечностей и таза. Тромб нарушает отток крови от конечностей, что проявляется отеком, болезненностью, онемением. В некоторых случаях тромб может оторваться и с током крови попасть в легочную артерию, что может привести к тяжелому осложнению – тромбоэмболии легочной артерии.

§ Тромбоэмболия легочной артерии. Оторвавшиеся тромбы (эмболы) закупоривают просвет ветвей легочной артерии, что приводит к нарушению работы легких, ухудшению газообмена. Возникает одышка, учащается сердцебиение. Может возникнуть инфаркт (некроз, омертвение) участка легкого, что проявляется болью в груди, кашлем с кровью.

§ Реже происходит образование тромбов в артериях, что может проявляться инсультом (нарушением мозгового кровообращения), инфарктом миокарда (нарушением кровоснабжения и гибелью клеток сердечной мышцы), нарушением плацентарного кровообращения во время беременности с развитием ряда тяжелых осложнений. Чаще всего в результате нарушения кровотока в плаценте возникает привычное невынашивание беременности (то есть невынашивание трех и более беременностей подряд), может произойти внутриутробная гибель плода.

Кто в группе риска?

§ Мужчины

§ Люди старше 60 лет

§ Люди, у родственников которых наблюдались случаи наследственных тромбофилий

§ Беременные женщины

§ Женщины, принимающие оральные контрацептивы

§ Люди с онкологическими, аутоиммунными, обменными заболеваниями

§ Люди, недавно перенесшие тяжелые инфекции, травмы, операции

Диагностика

Основой диагностики тромбофилий являются лабораторные исследования. Они должны проводиться через несколько недель после перенесенного эпизода тромбоза и вне приема препаратов, влияющих на свертывание крови.

Лабораторная диагностика:

§ Общий анализ крови. При тромбофилии может наблюдаться полицитемия, то есть повышенное количество эритроцитов, а также тромбоцитоз – повышенное количество тромбоцитов. Гематокрит (отношение объема эритроцитов к общему объему крови) может быть повышен. Эти изменения могут наблюдаться при полицитемии, тромбоцитемии.

§ Д-димер. Это вещество, которое образуется при разрушении тромба. Д-димер является показателем активности тромбообразования и разрушения тромбов в крови. При тромбофилии может быть повышен.

§ Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Это анализ, имитирующий естественный процесс свертывания и позволяющий оценить активность факторов свертывания. При тромбофилии АЧТВ может быть снижено, что указывает на повышенную свертываемость крови. Это может наблюдаться при заболеваниях печени, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном синдроме, дефиците витамина К (витамина, который участвует в синтезе белков свертывающей системы крови).

§ Антитромбин III. Это антикоагулянт, то есть вещество, которое активирует противосвертывающую систему. При тромбофилии активность антитромбина III может быть снижена. Это может происходить при хронических заболеваниях печени, дефиците витамина К, диссеминированном внутрисосудистом свертывании (состоянии, возникающем после инфекций, ожогов, травм, при котором активируется процесс внутрисосудистого свертывания крови).

§ Тромбиновое время. Исследуют время образования сгустка в плазме крови. При тромбофилии тромбиновое время может быть снижено. Это может наблюдаться при антифосфолипидном синдроме.

§ Фибриноген. Один из основных элементов свертывающей системы крови. При тромбофилии фибриноген может быть повышен. Фибриноген может быть повышен при инфекциях, травмах, сахарном диабете, атеросклерозе (хроническом заболевании с образованием бляшек на внутренней поверхности сосудов, развивающееся в результате нарушения жирового обмена).

§ Протромбиновый индекс. Анализ используется для оценки скорости свертываемости крови. При тромбофилии может быть повышен. Протромбиновый индекс может увеличиваться за счет врожденной аномалии синтеза протромбина, при приеме оральных контрацептивов, на последних месяцах беременности.

§ Волчаночный антикоагулянт. Это специфический белок, разрушающий элементы мембраны клеток сосудов. Наличие его в крови является индикатором повышенной вероятности возникновения тромбозов. Может быть увеличен при аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, васкулите).

§ Гомоцистеин. Образуется из аминокислоты метионина. Увеличение уровня гомоцистеина может быть показателем усиления тромбообразования. Уровень гомоцистеина может увеличиваться при дефиците витаминов группы В, курении, малоподвижном образе жизни.

§ Антифосфолипидные антитела. Это антитела (белки), разрушающие элементы клеточных мембран. Являются показателем наличия антифосфолипидного синдрома – состояния, при котором наблюдается повышенный риск тромбозов, патология беременности, тромбоцитопения, неврологические и другие нарушения. При тромбофилии в результате антифосфолипидного синдрома могут быть повышены.

§ Генетические исследования. Выявление аномалий в генах факторов свертываемости крови 5 и протромбина. Изменение активности этих факторов свертывания является наиболее частой причиной наследственной тромбофилии.

Лечение

Лечениетромбофилии зависит от степени риска возникновения тромбоза. Если риск тромбоза велик и превышает риск развития осложнений от терапии тромбофилии, то врач может назначить:

§ Антикоагулянты. Это препараты, уменьшающие свертывающую активность крови.Чаще всего используют варфарин (подавляет синтез факторов свертывания, применяется в виде таблеток) и гепарин (замедляет образование фибрина, входящего в состав тромба, применяется в виде инъекций).

§ Низкие дозы аспирина. Уменьшает агрегацию (слипание) тромбоцитов. Часто применяется у женщин с тромбофилией во время беременности.

Профилактика

Специфическая профилактика тромбофилии отсутствует. Большое значение имеет вторичная профилактика, то есть предупреждение развития тромбоза у пациентов с диагностированной тромбофилией.

§ Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

§ Волчаночный антикоагулянт, скрининговый тест (LA1)

§ Антифосфолипидные антитела IgG

И действует только в его присутствии.

Протеины С и S присутствуют в крови в свободной и связанной с белком форме (она неактивна). Только свободная форма способна соединиться с протеином С и ограничивать сворачивание крови.

Повреждение сосуда запускает сложный процесс остановки кровотечения, он состоит из комплекса реакций сосудов, – прокоагулянтов и (сворачивающих и разжижающих). Цель – сделать тромб, чтоб предупредить вытекание крови. Но, запуск свертывающей системы должен быть ограничен, нельзя допустить, чтоб мелкое ранение привело к тромбированию больше, чем это необходимо. Такими ограничителями служат белки противосвертывающего каскада, который тесно связан с процессом тромбообразования.

Активация протеина С проходит на поверхности эндотелия (клеток, выстилающих сосуд изнутри), они несут на себе особый белок - тромбомодулин. Тромбомодулин в комплексе с тромбином (II фактор свертывания крови) превращают неактивный протеин С в активный, содержащий места для контакта с протеином S и и . Протеин S необходим для реализации действия протеина С, без него протеин С неактивен.

Дефицит протеина S повышает риск тромбозов и передается аутосомно-доминантно, т.е. всем потомкам, вне зависимости от их пола. Вероятность спонтанного тромбоза зависит от формы носительства – гомозиготная или гетерозиготная (все клетки или половина несут дефектный ген).

Гомозиготная форма проявляется от рождения в виде фульминантной неонатальной пурпуры, ДВС-синдрома в младенческом возрасте с высокой смертностью. Симптомы гетерозиготного носительства появятся после полового созревания - высокий риск тромбирования сосудов (в 6 раз) и сниженный ответ на антикоагулянтную терапию.

Анализы при подозрении на дефицит протеина S

• протеин C
• Лейденская мутация
• мутация 20210 - протромбиновая

Формы дефицита

1. тип I – низкий уровень связанного и свободного протеина S, его структура нормальна, но не достаточна для контроля сворачиваемости
2. тип II – молекулы протеина S дефектны, не способны взаимодействовать с протеином С, активная форма белка очень низкая, но в свободный и общий - в пределах нормы
3. тип III – в крови низкие уровни свободного протеина S, но общий объем – в норме

Свежезамороженная плазма может быть использована для временной профилактики тромбозов у лиц с дефицитом белка перед неизбежными хирургическими вмешательствами. В отличие от протеина С и антитромбина не существует очищенной формы протеина S для применения в медицинской практике.

Показания

• исключительно при наличии показаний (перенесенных тромбозов), не входит в программы скрининговых обследований
• после получения результатов других исследований процесса сворачивания и разжижения крови – , протеин С, антитромбин III, генетических исследований
• если у прямого кровного родственника диагностирован врожденный дефицит протеина S
• диагностика причин тромбоэмболии у лиц до 50 лет, с редкой локализацией – , тромбоз портальной вены, – анализ проводится не раньше чем через 10 дней
• диагностика причин низкой эффективности лечения варфарином и гепарином, даже при увеличении его дозы
• диагностика врожденного или приобретенного дефицита протеина S

Норма

1. активность протеина S

• общий - 60-140%
• свободный - 65-115%

2. количество протеина S

• мужчины - более 70 Ед/дл
• женщины - более 63 Ед/дл

Помните, что у каждой лаборатории, а точнее у лабораторного оборудования и реактивов есть «свои» нормы. В бланке лабораторного исследования они идут в графе – референсные значения или норма.

Расшифровка

Причины повышения

Повышенный уровень протеина S в крови не имеет клинического значения и не связан с проблемами со здоровьем.

Если количество и активность протеина S в пределах нормы, то можно утверждать адекватной регуляции противосвертывающей системы.

после любого эпизода тромбоза (значительное потребление белка)

при лечении варфарином - блокада синтеза в печени, из-за влияния на метаболизм витамина К

беременность

2. врожденный дефицит протеина S проявляется с рождения.

Факты

• протеин S открыт в 1979 году в Сиэтле (штат Вашингтон, США), отсюда и название
• закодирован на 3-й хромосоме геном PROS1, известно 220 видов мутаций данного гена
• частота врожденного дефицита протеина S в Кавказской популяции – 1-5%, для остального населения - не установлена (встречается редко)

Протеин S was last modified: Ноябрь 10th, 2017 by Мария Бодян