Причины дефицита соматотропного гормона гипофиза у взрослых

Недостаточность СТГ у взрослых проявляется комплексом нарушений физического и психического состояния. Частота недостаточности СТГ среди взрослых не установлена, однако, поскольку наиболее частыми ее причинами являются гипофизарные или окологипофизарные опухоли (как до, так и после лечения), можно полагать, что она составляет примерно 10:1 ООО ООО в год и, по-видимому, не зависит от пола.
Этиология и патогенез. Большинство врожденных форм дефицита СТГ (гипофизарный нанизм - см. раздел 2.5) относится к генетическим заболеваниям. Наиболее распространенной формой является пангипопитуитарная карликовость, которая наследуется по рецессивному типу и передается ау- тосомным путем или через Х-хромосому. К врожденным формам относятся также идиопатический дефицит СТГ - РГ, связанный с дефектом развития гипоталамо-гипофизарной системы (анэнцефалия, голопрозэнцефалия, сег? тооптическая дисплазия; врожденная аплазия гипофиза, врожденная гипоплазия гипофиза, эктопия гипофиза).
Приобретенные формы недостаточности СТГ, которые могут развиться в любом возрасте, обусловливаются прежде всего опухолями хиазмально- селлярной области: краниофарингиомами, гамартомами, нейрофибромами, герминомами, аденомами гипофиза, менингиомами, холестеатомами, опухолями других отделов мозга - глиомой зрительного перекреста, недифференцированными опухолями. Недостаточность СТГ может проявляться или усугубляться вследствие хирургического или лучевого повреждения гипофиза или гипофизарной ножки в ходе лечения опухолей хиазмально-селлярной области. Схематическое изображение последовательности снижения секреции тропных гормонов гипофиза в зависимости от размеров опухоли дано на рис. 2.9. Недостаточность СТГ может сопровождать синдром “пустого” турецкого седла, образование супраселлярных арахноидальных кист, гидроцефалию, быть следствием вирусного или бактериального энцефалита и менингита, неспецифического (аутоиммунного?) гипофизита или сосудистой патологии (аневризма сосудов гипофиза; инфаркт гипофиза), общего токсического поражения организма при химио- или лучевой терапии (особенно опухолей головы и шеи).
Как уже отмечалось, у детей могут наблюдаться конституциональная задержка роста и пубертата, психосоциальный (депривационный) нанизм. В основе нарушений роста может лежать и периферическая резистентность к действию СТГ (синдром Ларона, карликовость пигмеев) или ИРФ-I, а также биологически неактивного СТГ.
СТГ является одним из ключевых регуляторов метаболизма, осуществляющим свое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни. Этот гормон вырабатывается импульсивно, причем амплитуда импульсов и их частота максимальны в пубертатном периоде и с возрастом постепенно уменьшаются. Секреция СТГ обратно пропорциональна массе тела и количеству жира в организме и прямо пропорциональна остеогенной активности и концентрации Т. Активность соматотрофов аденогипофиза контролируется двумя гипоталамическими нейрогормонами гипоталамуса: СТГ-рилизинг-гормоном и соматостатином (см. раздел 2.1). Кроме того, на секрецию СТГ влияют другие экзо- и эндогенные факторы (табл. 2.4).

Рис. 2.9. Типичная последовательность снижения гипофизарных гормонов при развитии аденомы гипофиза. Вначале нарушается соматотропная (обозначено пунктиром), затем - гонадотропная, тиреотропная и кортикотропная функции гипофиза. Секреция ПРЛ обычно не снижается, нередко возрастает. А - опухоль. Таблица 2.4. Влияние внешних и внутренних факторов на секрецию СТГ
Ингибирование секреции СТГ	Стимуляция секреции СТГ
Прием пиши	Пубертатный период
Ожирение	Тестостерон
Возраст	Сон (особенно 3-я и 4-я стадии)
Антагонисты опиатных рецепторов
(налоксон)	Голодание и потеря массы тела
Высокие дозы глкжокортикоидов	Физические упражнения
Гипотиреоз	Тиреотоксикоз
	Опиаты
	сх2-агонисты (клонидин)
	Антагонисты (3-рецепторов (пропранолол)
	L-ДОПА (агонисты ДА)
	Аргинин и другие L-аминокислоты
	Ацетилхолин

Физиологические эффекты СТГ. На молекулярном уровне биологическое действие СТГ (комплекс СТГ - рецептор) осуществляется посредством связывания с рецептором на поверхности клетки (дополнительные рецепторные молекулы) с последующим формированием рецепторного комплекса. Эффект СТГ может быть прямым и опосредованным - через синтез и высвобождение ИРФ. Контролируемая СТГ выработка этих факторов происходит не только в печени, но и в других тканях. Их рост, стимулирующие эффекты оказывают влияние на многие ткани, особенно на хрящевую и костную.
Выделяют два основных инсулиноподобных ростовых фактора - ИРФ-1 и ИРФ-2. ИРФ-1 представляет собой одноцепочечный пептид, состоит из 70 аминокислот и имеет более чем 40 % гомологию с проинсулином. ИРФ-2 также гомологичен проинсулину и структурно очень близок к ИРФ-1. Хотя оба И РФ обладают ростостимулирующей активностью и присутствуют в сыворотке крови человека, будучи связанными с ИРФ-связывающими белками, они значительно отличаются по рецепторной специфичности и выполняют, по всей вероятности, разные биологические функции. ИРФ не только стимулирует рост многих тканей организма, но и вместе с самим СТГ действует на гипоталамус и гипофиз по механизму обратной связи, контролируя секрецию СТГ-рилизинг-гормона и соматостатина, а также секрецию СТГ соматотрофами гипофиза.
ИРФ могут действовать местно как паракринный или аутокринный фактор. Существует по крайней мере 6 известных ИРФ-связывающих белков крови, которые играют регуляторную роль, контролируя биодоступность ^ действие ИРФ.
СТГ улучшает усвоение питательных веществ и синтез мышечных волокон, задерживает катаболизм белка и стимулирует анаболические процессы. Этот гормон непосредственно стимулирует дифференцировку преадипо- цитов в адипоциты, увеличивая количество жировых клеток, но одновременно проявляет липолитическую активность. В результате его действия уменьшается количество абдоминального жира и снижается общая жировая масса тела.
Рецепторы СТГ присутствуют в различных отделах мозга, включая гипофиз и гипоталамус. Не исключено, что эти рецепторы в хориоидном сплетении способствуют переносу СТГ через гематоэнцефалический барьер. В мозге СТГ влияет на уровень эндорфинов.
СТГ стимулирует пролиферацию хондроцитов в зонах роста длинных костей. Эти зоны (эпифизарные пластинки) являются местами формирования кости и в препубертатном периоде определяют рост костей в длину. СТГ воздействует на хондроциты, увеличивая местную продукцию ИРФ-1. Однако и после закрытия эпифизарных зон роста он поддерживает минеральную плотность костей и вместе с половыми стероидами и кальцийре- гулирующими гормонами влияет на процессы перестройки костной ткани. Под его влиянием возрастает продукция остеокальцина (маркер активности костеобразования). Через ИРФ-1 СТГ увеличивает продукцию витамина D, что усиливает всасывание кальция в ЖКТ, а также реабсорбцию фосфора в почках. Регулирующее действие этого гормона на реабсорбцию солей в почечных канальцах определяет его важную роль в поддержании водного баланса организма. СТГ, по-видимому, повышает активность ренина плазмы (АРП), вследствие чего усиливается синтез ангиотензина и альдостерона.
Клиническая картина недостаточности СТГ. Недостаточность СТГ у взрослых лишь недавно выделена в самостоятельную нозологическую группу. Основанием для этого явились наблюдения за больными с межуточногипофизарной недостаточностью. Несмотря на заместительную терапию таких больных кортикостероидами, тиреоидными и половыми гормонами, у них отмечалось снижение основного обмена функции почек и сердечнососудистой системы, объема циркулирующей крови. Эти сдвиги могли быть связаны с выпадением секреции СТГ после оперативного или лучевого повреждения гипофиза. В дальнейшем были выявлены и другие характерные
симптомы недостаточности СТГ. При этом состоянии меняется строение тела: больные выглядят более грузными из-за увеличения массы жировой ткани; у них снижается количество жидкости в организме (особенно внеклеточной), причем такое снижение может достигать 15 %. Масса тела у мужчин возрастает на 2,4-7,5 кг, у женщин - на 3,3-3,6 кг. Избыточная жировая ткань обычно располагается на животе и в висцеральных полостях, в результате значительно повышается отношение окружностей талия/бедро. При исследовании соотношения мышечной и жировой ткани в составе мягких тканей бедра выявлено, что у больных с СТГ-недостаточностью имеется 65 % мышечной ткани и 35 % жировой, тогда как у здоровых людей отмечается 85 % мышечной ткани и 15 % жировой (по данным рентгеновской КТ). При недостаточности СТГ уменьшается и минеральная плотность губчатых и трабекулярных костей. Степень снижения костной плотности варьирует от остеопении до ОП. Снижается не только костная масса на единицу объема, но и нарушается микроархитектоника кости, что значительно увеличивает риск переломов (в 3-5 раз по сравнению с популяцией соответствующего возраста и пола). Описаны случаи потери костной плотности позвоночника на 10-20 % и предплечья на 20-30 %. У таких больных снижены потребление кислорода (на 25-30 %) и частота сердечных сокращений (в среднем на 10 %).
Давно замечено, что у больных, перенесших гипофизэктомию, наблюдается снижение клубочковой фильтрации и почечного кровотока, несмотря на проводимую заместительную гормонотерапию глкжокортикоидами, ти- реоидными и половыми гормонами. Можно считать, что эти изменения связаны с уменьшением внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Недостаточность СТГ сопровождается повышением содержания в крови общего холестерина, ЛПНП, ПОНП и триглицеридов и снижением концентрации ЛПВП. Среди больных с гипопитуитаризмом чаще, чем в общей популяции, отмечаются гиперлипидемия (72-77 %) и гиперхолестеринемия (18 %). У них обнаружены утолщение интимы сосудов, увеличение атероматозных бляшек на их стенках и снижение эластичности аорты. Существенно возрастает концентрация фибриногена и активатора ингибитора плазмино- гена-I в сыворотке, что способствует снижению фибринолитической активности. Ретроспективные исследования позволили заключить, что именно дефицит СТГ может быть главным фактором увеличения смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных с гипопитуитаризмом (рис. 2.10).
У больных с СТГ-недостаточностью риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 1,95 раза выше, чем в контрольной группе соответствующего возраста и пола.
При длительных наблюдениях за больными с недостаточностью СТГ обнаруживаются повышенные эмоциональная лабильность и утомляемость, нарушения памяти, снижение способности концентрировать внимание. Все это обусловливает депрессию и социальную изоляцию. Появляются и проблемы в сфере сексуальных отношений.

Как уже отмечалось, недостаточность СТГ может быть изолированной или сочетаться с пангипопитуитаризмом. В последнем случае клиническая картина включает симптомы вторичного гипогонадизма, вторичного гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности; симптомы несахарного диабета.
Диагностика соматотропной недостаточности. При диагностике соматотропной недостаточности у взрослых лиц требуется учет данных анамнеза, в котором можно обнаружить указания на наличие дефицита СТГ с детства, опухоли хиазмально-селлярной области, опухоли гипофиза, послеоперационное повреждение гипофиза, постлучевое его повреждение (протонотера- пия, гамма-терапия органических заболеваний гипофиза и головного мозга), общую лучевую нагрузку (ликвидаторы аварии на ЧАЭС), симптом “пустого” турецкого седла, гипофизит.
Данная категория больных предъявляют жалобы на быструю утомляемость, избыточную массу тела, нарушение психологического комфорта, снижение качества жизни, связанное с плохим общим самочувствием, нарушение самоконтроля, отсутствие положительных эмоций, депрессию, повышенное беспокойство, снижение “жизнеспособности” и жизненного тонуса, неадекватные эмоциональные реакции, социальную изоляцию.
Больным с целью уточнения причины развития СТГ-недостаточности, особенно при отсутствии отягощенного анамнеза, целесообразно проводить исследование головного мозга: методами рентгеновской КТ или МРТ. Кроме того, необходимо проведение антропометрии, что сразу позволит оценить нарушения соотношения мышечной и жировой ткани; целесообразно оценивать толщину жировой складки на животе, лопатке, соотношение талия/бедро, индекс массы тела (ИМТ).
Исследование сердечно-сосудистой системы включает в себя эхокардиографическое исследование сердца (оценка толщины миокарда, сократительной функции сердца). Оценка факторов кардиоваскулярного риска: определение уровня общего холестерина и исследование липидного спектра интимы аорты, каротидных и бедренных артерий.
Определение костной плотности может проводиться на основании рентгенологического исследования (грудного отдела позвоночника), денситометрии (УЗ- или рентгенологической).
Гормональная диагностика. Основным критерием верификации СТГ-не- достаточности является гормональное исследование. Однако известно, что в норме отмечаются значительные колебания уровня СТГ (1 - 10 нг/мл, или 46-465 пмоль/л при радиоиммунном определении гормона), поэтому диагностировать СТГ-недостаточность у взрослых на основании базального уровня СТГ в крови не представляется возможным. В связи с этим диагноз СТГ-недостаточности должен основываться на данных пика ответной секреции СТГ в ходе провокационных тестов: с инсулином, аргинином, кло- нидином, СТГ-РГ.
В настоящее время доказано, что наиболее информативным тестом для диагностики СТГ-недостаточности у взрослых является инсулинтолерант- ный тест (ИТТ, тест с инсулиноиндуцированной гипогликемией). Недостаточная ответная секреция СТГ в ответ на ИТТ имеет абсолютную диагностическую точность в дифференциации больных с органическим дефицитом СТГ. По последним литературным данным считается, что уровни ИРФ-1 и ИРФ-2, связывающего белка-3 (ИРФСБ-3) являются для диагностики СТГ- недостаточности у взрослых неинформативными показателями.
ИТТ проводится натощак, в 8 ч утра путем внутривенного введения раствора инсулина 0,05-0,1 ед/кг массы тела. Взятие венозной крови производят до введения инсулина и далее с интервалами 15-30 мин в течение 2 ч. В эти же интервалы контролируется содержание сахара в крови. Результаты пробы можно считать достоверными, если во время исследования содержание сахара в крови составляет 2 ммоль/л или меньше. Если пик выброса СТГ на ИТТ меньше 5 нг/мл, диагностируется полная СТГ-недо- статочность.
Говоря о диагностике СТГ-недостаточности, необходимо отметить, что у большинства больных, у которых причиной этого является операция по поводу опухоли хиазмально-селлярной области и/или лучевая терапия, дефицит СТГ выражен в тяжелой степени (часто сочетаясь с недостаточностью других тропных гормонов), и эти больные не нуждаются в динамическом определении СТГ. В то же время у 25 % больных с изолированной идиопа- тической недостаточностью СТГ, получавших в детстве заместительное лечение препаратами ГР, у взрослых обнаруживается нормальный уровень СТГ.
Лечение недостаточности СТГ должно быть направлено на возмещение гормонального дефицита, а в тех случаях, когда это возможно, на устранение причины заболевания.
Схема заместительной терапии у взрослых с недостаточностью СТГ, как и у детей, зависит от степени общей межуточно-гипофизарной недостаточности. При наличии пангипопитуитаризма заместительную гормональную терапию начинают обычно с препаратов коры надпочечников. В тяжелых случаях эти препараты вводят парентерально (гидрокортизон по 50-200 мг/сут), а при уменьшении симптомов гипокортицизма переходят на прием предни- золона внутрь (по 5-10 мг ежедневно) или кортизона (по 25-50 мг/сут). Минералкортикоидная недостаточность устраняется путем введения 0,5 % раствора ДОКСА по 0,5-1 мл внутримышечно ежедневно; а в дальнейшем назначают кортинеф по 0,05-0,1 мг/сут.
Компенсацию тиреоидной недостаточности следует начинать после ликвидации гипокортицизма, так как тиреоидные гормоны усиливают обменные процессы и могут усугублять гипокортицизм. Применяют синтетический L-тироксин (50-150 мкг ежедневно) или комбинированные препараты, содержащие тироксин и трийодтиронин (тиреокомб, тиреотом). Лечение тиреоидными препаратами необходимо проводить под контролем частоты сердечных сокращений и ЭКГ, так как у больных с гипотиреозом чувствительность миокарда к этим препаратам повышена.
Недостаточность половых желез у женщин компенсируют комбинированными эстрогенгестагенными препаратами, которые восстанавливают менструальный цикл (дивина, циклопрогенова и др.) по определенной схеме. Для восстановления фертильности применяют гонадотропины (клос- тилбегит и др. по 50-100 мкг в течение 5-9-11 дней цикла). У мужчин используют препараты андрогенов пролонгированного действия (омнодрен, сустанон-250, по 1 мл 1 раз 3 или 4 нед) или пероральные препараты тестостерона (андриол и др.).
Недавно получены данные о положительном влиянии препаратов СТГ (генотропин, хуматроп, нордитропин), применяемых в течение 4-6 мес, на строение тела, функции сердца, почек, физическую активность и общее качество жизни.
На фоне лечения этими препаратами отмечался прирост “полезной” массы тела на 6 % и увеличение мышечной массы на 5 %, возрастали объем и сила четырехглавой мышцы бедра.
Препараты СТГ у лиц с недостаточностью этого гормона достоверно способствовали увеличению сердечного выброса и максимального давления на выдохе, что положительно сказывалось на функции дыхания. В ближайшие и отдаленные сроки лечения наблюдалось увеличение уровня ЛВП и ускорение клиренса ЛНП. Улучшение метаболизма костной ткани на фоне терапии препаратами СТГ подтверждается ростом концентрации остео- кальцина и проколагена-3, что свидетельствует об усилении процессов костеобразования. Отмечается повышение минерализации поясничных отделов позвоночника и шейки бедра. Многие авторы подчеркивают значительное улучшение общего состояния больных. Отмечается увеличение уровней не только гормона роста, но и ИРФ-1, ИРФ-СБ-3 в крови, а также опиоидных пептидов в спинномозговой жидкости (уже через 1 мес от начала лечения).
В настоящее время для заместительной терапии препараты рекомбинантного СТГ человека применяют в дозе 0,25 ЕД/кг массы тела 1 раз в неделю (начиная с 0,125 ЕД/кг).
Больные нуждаются в комплексной общеукрепляющей терапии. При остеопении и ОП необходимо использовать остеотропные средства (активные метаболиты витамина D3, бисфосфонаты, препараты кальция). Данной категории больных необходима также психотерапевтическая помощь в рамках программы социальной реабилитации.
Противопоказания к терапии СТГ: злокачественные новообразования, прогрессирующий рост интракраниальных опухолей. Относительным противопоказанием является сопутствующий сахарный диабет.
Прогноз зависит от характера и течения основного заболевания, являющегося причиной развития недостаточности СТГ, а также от тщательности подбора доз и схем заместительной гормональной терапии. Трудоспособность больных снижена.

Выделяют две группы причин дефицита секреции СТГ у взрослых:

дефицит секреции СТГ с детства;
посттравматический дефицит секреции, развившийся в зрелом возрасте.

Описывают также псевдодефицит СТГ, когда его концентрация в крови понижается при нижеследующих состояниях.

Обратимые и очевидные состояния:

физические нагрузки в холодном помещении;
состояние после родов;
ожирение;
тиреотоксикоз;
гиперкортизолизм;
болезнь Аддисона;
сердечная недостаточность;
критические клинические состояния.

Пониженный уровень ИРФ-1 на фоне повышенной секреции СТГ, выявленный в стимулирующих тестах, обусловлен периферической резистентностью к СТГ.

Симптомы и признаки дефицита соматотропного гормона гипофиза у взрослых

Пониженная секреция СТГ у взрослых никакими специфическим симптомами не проявляется, хотя в некоторых руководствах выделяют так называемый синдром дефицита гормона роста у взрослых.

Система	Жалобы	Объективные признаки (анализ жалоб/осмотр/тесты)
Общие признаки/симптомы	Быстрая утомляемость	-
	Снижение качества жизни	-
	Повышенная потливость	-
	Нарушение термогенеза	Субфебрильная температура тела
	Склонность к ожирению	Повышенная масса тела
	Понижена переносимость физической нагрузки	-
Кожа	Повышено образование морщин	Признаки ускоренного старения
Подкожная жировая клетчатка	Склонность к абдоминальному ожирению	Центрипитальное ожирение
Мышцы	Пониженная переносимость физической нагрузки	Гипотрофия мышц, снижение мышечной массы
Мышцы	Мышечные боли	-
Кости	Переломы в анамнезе (повышен риск)	Признаки перенесённого перелома
Сердечнососудистая система	Жалобы, отражающие болезни сердечно-сосудистой системы (повышен риск)	Артериальная гипертензия
		Признаки ишемической болезни сердца
		Признаки нарушения мозгового кровообращения
		Признаки атеросклероза
Нервная система	Симптомы депрессии	Объективные признаки депрессии
Нервная система	Ощущение беспомощности	Объективные признаки депрессии
Дисфункция гонад	Снижение сексуального влечения	Снижение либидо

Биохимия крови

Характерны следующие изменения.

Повышено содержание маркёров воспаления, в частности С-реактивного белка.
Дислипидемия.
Гиперинсулинемия.

Инструментальное обследование

Ниже представлены результаты инструментального обследования.

Увеличение жировой и уменьшение мышечной массы тела.
Уменьшение размеров левого желудочка сердца, задней стенки, толщины межжелудочковой перегородки и левого вентрикулярного диаметра. Снижение сократительной способности сердца (фракции выброса).
При исследовании минеральной плотности осевого скелета могут быть выявлены остеопения и/или остеопороз.
МРТ - в зависимости от причин гипосоматотропинемии могут быть обнаружены изменения в области гипофиза.

Гормональное обследование и диагностические тесты

Обследование, направленное на диагностику гипосекреции СТГ, целесообразно проводить у пациентов с установленными поражениями гипоталамо-гипофизарной области, особенно на фоне выявленной органической патологии, в частности больших опухолей гипофиза, травмы гипофиза, тяжёлой травмы головы, проведённого ранее облучения мозга или гипоталамо-гипофизарной области, при установленном в детстве диагнозе СТГ-недостаточности.

У больных с выраженным органическим поражением гипофиза вероятность развития дефицита секреции СТГ возрастает с выявлением сопутствующего снижения секреции других гормонов гипофиза:

в -40% случаев при отсутствии сопутствующей гипосекреции,
в -60% - при гипосекреции ещё одного гормона,
в -80% случаев при гипосекреции двух гормонов
в -100% случаев при гипосекреции трёх и более гормонов гипофиза.

Характеристка базисных тестов

Исследование сывороточного базального уровня СТГ ввиду пульсовой секреции СТГ и, как следствие, высокой вариабельности уровня СТГ в сыворотке малоинформативно и не используется для диагностики гипосоматотропинемии у взрослых.
Исследование ИРФ-1 надёжнее для диагностики гипосекреции СТГ, так как уровень ИРФ-1 в крови существенно более устойчив, чем СТГ, и хорошо коррелирует с секрецией СТГ. Вместе с тем уровень ИРФ-1 косвенно отражает уровень СТГ, поэтому нормальные значения ИРФ-1 не обязательно свидетельствуют о нормальном уровне СТГ, и наоборот. Именно по этой причине в ряде случаев (см. ниже) рекомендуют проведение прямых специальных тестов подавления или стимуляции секреции СТГ, которые однозначно указывают на нарушение секреции СТГ.

У больных с органическим поражением гипофиза уровень ИРФ-1 в сыворотке крови обычно ниже возрастной нормы, что подтверждает диагноз СТГ-дефицита. При сочетанном с ИРФ-1 снижении секреции двух и более гормонов гипофиза диагноз патологической гипосекреции СТГ можно считать практически доказанным. Однако если обследование направлено на обоснование необходимости проведения заместительной СТГ-терапии, то даже в случае комбинированного снижения секреции гормонов гипофиза желательно проведение стимулирующего секрецию СТГ теста, особенно при изолированном снижении уровня И РФ-1.

При обнаружении изолированного снижения концентрации ИРФ-1 следует обратить внимание на возможность неспецифического её снижения при таких состояниях, как истощение, болезни печени, декомпенсированный сахарный диабет или I ипотиреоз.

Вместе с тем нормальный уровень ИРФ-1 не исключает диа-гноза гипосоматотропинемии. В связи с этим в таких случаях и при субнормальном содержании ИРФ-1 рекомендуют проводить тесты на стимуляцию секреции СТГ. Однако если у больного выявлено снижение секреции двух-трёх других тропных гормонов гипофиза, то можно делать априорное диагностическое заключение о СТГ-недостаточности и без теста стимуляции, так как при нарушении функции гипофиза секреция СТГ выпадает обычно первой. В случае признаков органического поражения гипофиза достаточно одного стимулирующего теста, но, когда понижен уровень СТГ без признаков поражения гипофиза или на фоне его поражения содержание СТГ нормальное, рекомендуют проведение двух стимулирующих тестов.

Стимулирующие тесты

Инсулиновый тест толерантности

Служит золотым стандартом, Его проведение очень рискованно у взрослых, особенно на фоне сердечно-сосудистых нарушений и у пациентов пожилого возраста. На фоне гипогликемии могут обостриться проявления сосудистых осложнений и даже возможен смертельных исход. Ожирение или быстрый приём большого количества пищи могут существенно снизить секрецию СТГ в тесте.

Интерпретация . Следует особое внимание уделить методу исследования СТГ. Новейшие иммунорадиометрический и иммунофлуорометрический методы более чувствительны и специфичны и дают результат на 30-40% более низкий, чем традиционный радиоиммунологический метод. Для стимуляции секреции СТГ уровень глюкозы крови должен снизиться по сравнению с исходным более чем на 50%. Умеренные симптомы гипогликемии (потливость, нервозность или тахикардия) - ожидаемые признаки, не требующие устранения и прекращения теста.

У взрослых пик секреции СТГ, не превышающий 3 нг/мл, считают надёжным признаком недостаточной секреции СТГ. Недавно было предложено пиковые значения СТГ в пределах 3-7 нг/мл считать частичной СТГ-недостаточностью.

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг гормоном и аргинином

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг-гормоном (СТГ-РГ) и аргинином по сравнению с инсулиновым тестом толерантности безопасен и вызывает отчётливую стимуляцию секреции СТГ.

Интерпретация . Так же как и при других тестах стимуляции СТГ, стимулируемый пик секреции в значительной степени зависит от массы тела, но особенно она значима именно для данного теста. В этой связи предложены граничные значения пика СТГ в зависимости от массы тела:

если индекс массы тела <25, то нижняя граница нормы составляет 11,5 нг/мл;
если 25 < индекс массы тела <30, то нижняя граница нормы составляет 8,0 нг/мл;
при ожирении (индекс массы тела >30) нижняя граница нормы 4,2 нг/мл.

Однако в любом случае при органическом поражении гипофиза уровень СТГ <4,1 нг/мл однозначно указывает на гипосекрецию СТГ.

Другие предлагаемые стимулирующие тесты с аргинином (без СТГ-РГ), клонидином, леводопой или комбинацией аргинин + леводопа недостаточно надёжны в плане как специфичности, так и чувствительности.

Аргининовый тест

Так как СТГ-РГ напрямую стимулирует секрецию СТГ гипофизом, то в комбинированном тесте можно получить ложнонормальные результаты, когда у больного причиной СТГ-недостаточности является гипосекреция СТГ-РГ. При подозрении на этот синдром рекомендуют проведение теста с аргинином без СТГ-РГ с более низкими показателями нормальных значений, чем в комбинированном тесте. Аргининовый тест описан в разделе «Гипопитуитаризм».

Аргининовый тест следует проводить с осторожностью при заболеваниях печени и почек.

Интерпретация аргининового теста . У взрослых при пике СТГ менее 3 нг/мл диагностируют тяжелую СТГ-недостаточность, а при пике СТГ от 3 до 5 нг/мл результат теста считают сомнительным. Только у 65-75% здоровых людей в тесте получают нормальную стимуляцию, хотя у женщин в пременопаузе результаты более определённые, чем у мужчин. Так же как и в других тестах, секреция СТГ снижена при ожирении и гипотиреозе.

Тест с глюкагоном

Тест с глюкагоном описан в разделе «Гипопитуитаризм» и используется для исследования секреции СТГ.

Интерпретация . Пиковое значение СТГ 3 нг/мл или выше имеет высокую степень чувствительности и специфичности для исключения СТГ-недостаточности у взрослых.

Патогенез симптомов и признаков

СТГ вызывает липолиз жировой ткани, и при его дефиците накапливается жир, особенно абдоминальный.

Экспериментально было показано, что ИРФ-1 повышает выживаемость миоцитов после ишемии, отчасти вследствие стимуляции транспорта глюкозы. ИРФ-1 обладает также ней-ропротективным действием. На фоне низкого содержания ИРФ-1 повышается риск развития сердечно-сосудистых болезней, утолщается стенка каротид и развивается эндотелиальная дисфункция. Низкое содержание ИРФ-1 повышает и риск развития инсулинорезистентности.

В ряде исследований сердечно-сосудистого профиля у больных с СТГ-недостаточностью были выявлены следующие изменения:

ускоренное образование атеросклеротических бляшек;
утолщение срединной оболочки сосудов;
сниженное образование оксида азота;
патологический липидный профиль;
повышение содержания маркёров воспаления;
инсулинорезистентность.

У больных с СТГ-недостаточностью атеромы абдоминального отдела аорты, бедренной артерии и каротид развивались чаще, чем в популяции. Было показано, что СТГ влияет на образование оксида азота в эндотелиальных клетках. При этом оксид азота - не только мощный вазодилататор, но и ингибитор окисления липопротеинов низкой плотности.

Вместе с тем в ряде научных работ подчёркнуто, что протективное действие СТГ относительно сердечно-сосудистых болезней, скорее, предположительное, чем строго доказанное. И это не удивительно в свете последних исследований по продолжительности жизни - у мышей-карликов с генетически выключенной секрецией СТГ продолжительность жизни была существенно выше, чем у мышей с нормальной секрецией СТГ. В этой связи была высказана гипотеза о том, что необходимость в СТГ исчерпывается по достижении животным максимального роста, а продолжающаяся после этого секреция СТГ вредна для организма и сокращает продолжительность жизни.

У ряда больных фибромиальгией были обнаружены уменьшенное содержание ИРФ-1 и снижение пика стимулированной секреции СТГ. Назначение СТГ таким больным уменьшало выраженность симптомов, хотя в клинической практике пока этот метод лечения не применяют, и необходимы дополнительные исследования.

На фоне заместительной терапии СТГ-недостаточности восстанавливается физическая сила.

У больных с СТГ-недостаточностью выявлена пониженная минеральная плотность костной ткани. Причём степень выраженности остеопении пропорционально зависит как от возраста больного, так и от степени дефицита СТГ. Остеопения при этом развивается вследствие снижения минерализации костной ткани. Частота переломов возрастает в 2-5 раз по сравнению с популяционной. Назначение заместительной терапии восстанавливает минеральную плотность костной ткани, хотя, как известно, СТГ стимулирует как синтез, так и резорбцию кости. В связи с этим рекомендуют продолжать заместительную терапию СТГ у подростков, чтобы предотвратить потерю у них костной ткани, которая нарастает в норме до 20-25 лет.

Лечение дефицита соматотропного гормона гипофиза у взрослых

Не во всех исследованиях было показано преимущество зместительной терапии СТГ у взрослых. Рассмотрим аргументы «за» и «против» компенсации СТГ-недостаточности у взрослых.

Аргументы против лечения соматотропной недостаточности у взрослых

Безопасность. В настоящее время убедительных данных относительно опасности лечения СТГ пока не получено. Тем не менее при длительном постоянном лечении СТГ существует потенциальная опасность спровоцировать развитие сахарного диабета, рецидива опухоли гипоталамо-гипофизарной области и рака. Хотя признано, что заместительная терапия СТГ снижает развитие факторов риска сердечно-сосудисных болезней, однако пока ещё не получено данных о снижении сердечно-сосудистой смертности на таком лечении.

Наиболее частые побочные эффекты:

задержка жидкости;
парестезии;
скованность суставов;
периферические отёки;
артралгия;
миалгия;
карпальный туннельный синдром (развивается в 2% случаев);
доброкачественная внутричерепная гипертензия (развивается очень редко у взрослых);
гинекомастия на фоне лечения большими дозами СТГ.

Вместе с тем побочные реакции уменьшаются после снижения дозы СТГ.

Гормон роста и образование опухолей . Потенциально лечение СТГ может вызвать рецидив опухоли или образование новой, хотя до сих пор не получено этому потверждения.

Переход субклинических вариантов гипотиреоза или гипокор-тицизма в манифестные формы . Заместительная терапия СТГ может снизить уровень свободного Т 4 (СТ 4), вероятно, из-за того, что увеличивает трансформацию в периферических тканях Т 4 в Т 3 . Снижение концентрации Т 4 на фоне заместительной терапии СТГ отражает переход скрытого центрального гипотиреоза в явный. Также установлено, что СТГ-заместительная терапия вызывает снижение уровня кортизола в сыворотке крови, что отражает переход скрытого центрального гипокортицизма в манифестную форму. Гипокортицизм не проявлялся в условиях дефицита СТГ, так как в этом случае увеличено превращение кортизона в кортизол. Отсюда следует, что на фоне заместительной терапии СТГ необходимо регулярно исследовать содержание СТ4 и кортизола.

Старение и СТГ . В последние годы в ряде исследований показано, что низкий уровень СТГ существенно способствует увеличению продолжительности жизни у эксперименальных животных (крыс), даже несмотря на то, что у таких животных было ожирение. Хотя у людей такого рода данных не получено, не исключено, что низкий уровень СТГ может способствовать долголетию человека, так как в исследованиях по эксприментальному долголетию высказана гипотеза, что биологическое действие СТГ полностью реализуется с достижением максимального роста животных, а дальнейшая, даже низкая секреция оказывает на организм животного только отрицательное действие.

Аргументы за лечение соматотропной недостаточности у взрослых

В поддержку назначения СТГ можно привести такие аргументы.

Заместительная терапия СТГ сопровождается явными улучшениями со стороны состава тела (увеличивается тощая масса и снижается жировая, в частности масса висцерального жира), повышается переносимость физических нагрузок, улучшается качество скелета, а также качество жизни.
Улучшаются функциональные показатели сердца за счёт увеличения массы миокарда.
Снижаются уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина-B100, а также С-реактивного белка, снижается активность про-воспалительных цитокинов.
Повышается эластичность сосудов, уменьшается толщина срединной оболочки сосудов и регрессируют холестериновые бляшки.
Расширяются периферические сосуды и повышается синтез мощного сосудорасширяющего фактора - оксида азота (II).
Систолическое и диастолическое АД снижается умеренно, но более выраженно у пациентов с повышенным АД.

Схема заместительной терапии соматотропным гормоном

Стартовая доза у пациентов 30-60 лет составляет 300 мкг/сут. Суточная доза должна повышаться ежемесячно на 100- 200 мкг до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели, но без побочных эффектов, а уровень ИРФ-1 не окажется в диапазоне возрастной нормы.
Во время титрации дозы состояние больного необходимо контролировать каждый месяц или не реже 1 раза в 2 мес.
После достижения оптимальной поддерживающей дозы у больного контролируют состояние его здоровья каждые 3-6 мес:

уровень ИРФ-1;
концентрация Т 4 и ТТГ;
содержание кортизола;
минеральная плотность костой ткани (по показаниям);

Неясна до сих пор оптимальная продолжительность лечения. По крайней мере, если в течение года явных признаков улучшения состояния нет, лечение СТГ можно прекратить.

Недостаточность соматотропного гормона у взрослых лишь недавно выделена в самостоятельную нозологическую группу. Основанием для этого явились наблюдения за больными с межуточно-гипофизарной недостаточностью. Несмотря на заместительную терапию таких больных кортикостероидами, тиреоидными и половыми гормонами, у них отмечалось снижение основного обмена функции почек и сердечно-сосудистой системы, объема циркулирующей крови. Эти сдвиги могли быть связаны с выпадением секреции соматотропного гормона после оперативного или лучевого повреждения гипофиза. В дальнейшем были выявлены и другие характерные симптомы недостаточности соматотропного гормона.

При этом состоянии меняется строение тела: больные выглядят более грузными из-за увеличения массы жировой ткани; у них снижается количество жидкости в организме (особенно внеклеточной), причем такое снижение может достигать 15 %. Масса тела у мужчин возрастает на 2,4-7,5 кг, у женщин - на 3,3-3,6 кг. Избыточная жировая ткань обычно располагается на животе и в висцеральных полостях, в результате значительно повышается отношение окружностей талия/бедро. При исследовании соотношения мышечной и жировой ткани в составе мягких тканей бедра выявлено, что у больных с недостаточностью соматотропного гормона имеется 65 % мышечной ткани и 35 % жировой, тогда как у здоровых людей отмечается 85 % мышечной ткани и 15 % жировой (по данным рентгеновской КТ).

При недостаточности соматотропного гормона уменьшается и минеральная плотность губчатых и трабекулярных костей. Степень снижения костной плотности варьирует от остеопении до остеопороза. Снижается не только костная масса на единицу объема, но и нарушается микроархитектоника кости, что значительно увеличивает риск переломов (в 3-5 раз по сравнению с популяцией соответствующего возраста и пола). Описаны случаи потери костной плотности позвоночника на 10-20 % и предплечья на 20-30 %. У таких больных снижены потребление кислорода (на 25-30 %) и частота сердечных сокращений (в среднем на 10 %).

Давно замечено, что у больных, перенесших гипофизэктомию, наблюдается снижение клубочковой фильтрации и почечного кровотока, несмотря на проводимую заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами, тиреоидными и половыми гормонами. Можно считать, что эти изменения связаны с уменьшением внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Недостаточность СТГ сопровождается повышением содержания в крови общего холестерина, ЛПНП, ПОНП и триглицеридов и снижением концентрации ЛПВП. Среди больных с гипопитуитаризмом чаще, чем в общей популяции, отмечаются гиперлипидемия (72-77 %) и гиперхолестеринемия (18 %). У них обнаружены утолщение интимы сосудов, увеличение атероматозных бляшек на их стенках и снижение эластичности аорты. Существенно возрастает концентрация фибриногена и активатора ингибитора плазминогена-I в сыворотке, что способствует снижению фибринолитической активности. Ретроспективные исследования позволили заключить, что именно Дефицит СТГ может быть главным фактором увеличения смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных с гипопитуитаризмом.

У больных с недостаточностью соматотропного гормона риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 1,95 раза выше, чем в контрольной группе соответствующего возраста и пола.

При длительных наблюдениях за больными с недостаточностью соматотропного гормона обнаруживаются повышенные эмоциональная лабильность и утомляемость, нарушения памяти, снижение способности концентрировать внимание. Все это обусловливает депрессию и социальную изоляцию. Появляются и проблемы в сфере сексуальных отношений.

H.Moлитвocлoвoвa, B.Пeтepкoва, O.Фoфaнoвa

"Проявления недостаточности соматотропного гормона" и другие статьи из раздела

Гормон роста (соматотропин, СТГ, соматотропный гормон) вырабатывается аденогипофизом. Если в крови он содержится в достаточном количестве, значит, не возникнут различные патологии, связанные с ростом у детей, подростков (гигантизм, карликовость). На эмбрион он не оказывает никакого воздействия, ребёнок рождается с нормальным ростом (даже если у него наследственный дефицит СТГ). Взрослым этот гормон также необходим, ведь он выполняет и другие не менее важные функции.

Зачем нужен соматотропин

Соматотропин еще называют гормоном роста, ведь именно он обеспечивает рост детей и подростков.

СТГ не только способствует росту в детском, подростковом возрасте. Он активно участвует в обмене веществ, способствуя:

уменьшению синтеза липидов;
высвобождению жирных кислот;
понижению поглощения печенью и жировой тканью глюкозы.

Он необходим для стимуляции выработки инсулина. Вместе эти гормоны усиливают поглощение тканями глюкозы. СТГ оказывает пролонгированное инсулиноподобное действие.

Нарушение синтеза соматотропина отрицательно сказывается на обмене углеводов. При гигантизме, акромегалии (когда СТГ вырабатывается в избыточном количестве) возникает инсулинорезистентность. Ткани теряют восприимчивость к воздействию инсулина, поэтому не поглощают глюкозу.

Соматотропин влияет на другие гормоны:

ускоряет синтез ренина;
увеличивает секрецию альдостерона;
активирует кальциферол.

С помощью СТГ усиливается всасывание, использование тканями кальция. Гормон способствует преобразованию Т 4 (тироксина) в Т 3 (трийодтиронин).

Благодаря соматотропину ускоряется не только рост соединительной ткани, опорно-двигательного аппарата. Он способствует:

эритропоэзу;
гипертрофии миокарда;
заживлению ран.

К тому же он оказывает иммуностимулирующий, лимфопролиферативный эффект. Избыток или недостаточная выработка СТГ приводит к различным патологиям, связанным с нарушением роста, обменом веществ, синтезом других гормонов. Если у взрослого человека его меньше нормы, то специфических симптомов может и не быть. Вот только из-за его недостатка не только тормозится рост. Он:

снижает толерантность к физическим нагрузкам;
уменьшает соотношение массы мышц и жировой ткани;
способствует появлению избыточного веса;
увеличивает риск летального исхода у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Его избыток приводит к:

гигантизму (у детей, подростков);
(у взрослых);
гипертрофии, гиперплазии мягких тканей;
увеличению гортани (соответственно изменяется голос);
гипертрихозу;
образованию фиброзных кожных полипов;
возникновению кисты сальных желёз;
снижению либидо;

Из-за патологии обмена веществ, связанной с избытком СТГ, возникают и другие заболевания. Нарушается работа эндокринных желёз, сердечно-сосудистой системы. Из-за того, что СТГ угнетает выработку ренина и альдостерона, развивается стойкая . Также избыток гормона способствует возникновению полипоза, .

Определяют содержание СТГ в крови с помощью специального исследования. Рекомендуют использовать тест со стимуляцией глюкагоном, инсулином, аргинином или угнетением глюкозой.

Нормы СТГ

Гормон роста секретируется волнообразно. На протяжении дня он выбрасывается в кровь 4–10 раз. Усиливается его выработка:

во время медленной фазы сна;
из-за стресса.

Также на его синтез влияет пища, богатая белками, эстроген, вазопрессин, а угнетают выработку СТГ прогестины. Именно поэтому пациент перед тем как сдавать анализ, чтобы не получить ложноположительный или ложноотрицательный результат, должен обязательно сообщить о том, какие медикаменты принимает.

Концентрация соматотропина в крови зависит от возраста и пола.

Нормы СТГ если проводится твёрдофазный хемолюминицентный иммуноанализ:

Возраст (лет)	Показатели у мужчин (нг/мл)	Показатели у женщин (мЕД/л)
до 1 года	0,43–27
1–3	0,43–2,4	0,5–3,5
3–6	0,09–2,5	0,1–2,2
6–9	0,15–3,2	0,16–5,4
9	0,09–1,95	0,08–3,1
10	0,08–4,7	0,12–6,9
11	0,12–8,9	0,14–11,2
12	0,1–7,9	0,21–17,8
13	0,09–7,1	0,14–9,9
14	0,1–7,8	0,24–10
15	0,08–11,4	0,26–11,7
16	0,22–12,2	0,3–10,8
17–19	0,97-4,7	0,24–4,3
старше 19	2–10

В некоторых лабораториях данные могут варьировать, результат во многом зависит от методики проведения, оборудования. Вот поэтому повторные анализы следует сдавать в одном и том же месте.

Так как синтез СТГ зависит от множества факторов, отклонение от нормы выявляет исключительно врач. В случае необходимости, дабы установить точный диагноз, он направляет пациента на дополнительное исследование. При подозрении на рекомендуют КТ или . Если причина – болезни почек, эндокринных желез (например, из-за низкого содержания ренина концентрация СТГ будет высокой), необходимо провести биохимическое исследование мочи и крови.

На синтез соматотропина влияют различные факторы, поэтому причин отклонения от нормы существует множество.

Почему нарушается выработка СТГ

В подавляющем большинстве случаев причиной высокого уровня СТГ в крови является опухоль гипофиза - соматотропинома.

Поспособствовать хронической гиперсекреции соматотропина может даже беременность. Поскольку в этот период иногда развивается гиперплазия эозинофильных клеток гипофиза, отвечающих за выработку гормона роста, поэтому акромегалией чаще болеют женщины. Но в 99 % случаев причиной избытка СТГ в крови является соматотропинома. Это .

Крайне редко нарушения возникают из-за:

гиперпродукции соматокринина гипоталамусом;
гиперплазии соматотрофов.

Свидетельствует избыток гормона о:

гиперпитуитаризме;
акромегалии;
гигантизме;
длительном голодании;
эктопическом синтезе гормона ( , лёгких).

Усиливается секреция гормона из-за приёма некоторых медикаментов (кортикотропин, эстроген, ).

Большую роль в развитии заболеваний играет наследственный фактор.

Генетическая предрасположенность может быть не только к чрезмерной выработке СТГ, но и к его недостаточной секреции, но большая часть форм гипофизарной карликовости является приобретённой. Патологии возникают из-за:

краниофарингиомы;
аутоиммунных процессах, способствующих разрушению соматотропных клеток;
гиперфункции надпочечников.

Меньше нормы вырабатывается соматотропина после лучевой и химиотерапии, из-за заболеваний, вызывающих повышение сахара в крови.

Пониженное содержание соматотропина в крови свидетельствует о:

гипофизарной карликовости;
гипопитуитаризме;
гиперкортицизме.

Ингибируют секрецию гормона лекарственные препараты (кортикостероиды, соматостатин, α-адреноблокаторы, производные фенотиазина).

Точную причину нарушения синтеза СТГ установит врач, проведя дополнительное обследование, а затем назначит соответствующее лечение.

К какому врачу обратиться

СТГ важен не только для нормального роста детей и подростков. Он влияет на обмен веществ, секрецию других гормонов. Вырабатывается он в аденогипофизе, а его чрезмерное или недостаточное количество способствует развитию различных патологий. Причин нарушения синтеза гормона роста множество, а выявить истинную, чтобы назначить адекватное лечение, поможет врач-эндокринолог.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью