Бензодиазепины в каких препаратах содержится. Эффекты производных бензодиазепина. Фармакологические эффекты флумазенила

Термин «бензодиазепины» отражает химическую принадлежность к лекарствам с 5-арил-1,4-бензодиазепиновой структурой, которая появилась в результате объединения бензольного кольца в семичленное диазепиновое. В медицине нашли широкое применение различные бензодиазепины. Хорошо изучены и наиболее широко применяются для нужд анестезиологии во всех странах три лекарства: мидазолам, диазепам и лоразепам.

Бензодиазепины: место в терапии

В клинической анестезиологии и интенсивной терапии бензодиазепинами используются для премедикации, индукции анестезии, ее поддержания, с целью седации при выполнении вмешательств в условиях регионарной и местной анестезии, при проведении различных диагностических манипуляций (например, эндоскопии, эндоваскулярной хирурги), седации в ОРИТ.

Как компонент премедикации бензодиазепинами практически вытеснили из употребления барбитураты и нейролептики благодаря меньшему количеству нежелательных явлений. Для этой цели лекарства назначается внутрь или в/м. Мидазолам отличает возможность его назначения ректально (преимущество у детей); кроме того, внутрь может назначаться не только его таблетированная форма, но и инъекционный раствор. Анксиолитический и седативный эффекты наиболее выражены и наступают быстрее при использовании мидазолама. У лоразепама развитие эффектов наступает медленнее. Следует учитывать, что 10 мг диазепама эквивалентны 1- 2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.

Широкое применение бензодиазепинов нашли для обеспечения седации с сохранением сознания во время регионарной и местной анестезии. При этом особенно желательными их свойствами являются анксиолизис, амнезия и повышение судорожного порога для местных анестетиков. Бензодиазепины должны вводиться путем титрования до достижения адекватной седации или дизартрии. Это достигается введением нагрузочной дозы с последующими повторными болюсными введениями либо продолжительной инфузией. Далеко не всегда имеется соответствие между уровнем седации и амнезией (видимость бодрствования и отсутствие воспоминаний об этом), вызываемой всеми бензодиазепинами. Но особенно непредсказуема продолжительность амнезии при использовании лоразепама.

В целом среди других седативно-гипнотических лекарств бензодиазепины обеспечивают наилучшую степень седации и амнезии.

В ОРИТ бензодиазепины используются с целью получения седации с сохраненным сознанием, а также для глубокой седации для синхронизации дыхания пациента с работой респиратора в условиях ОРИТ. Кроме того, бензодиазепины применяются для предотвращения и купирования судорожных и делириозных состояний.

Быстрое развитие эффекта, отсутствие венозных осложнений делают мидазолам предпочтительнее других бензодиазепинов для индукции общей анестезии. Однако по быстроте наступления сна мидазолам уступает гипнотикам из других групп, например тиопенталу натрию и пропофолу. На скорость действия бензодиазепинов влияют используемая доза, скорость введения, качество премедикации, возраст и общий физический статус, а также сочетание с другими лекарствами. Обычно индукционную дозу снижают на 20% и более у пациентов старше 55 лет и больных с высоким риском осложнений (III класс ASA (Американская ассоциация анестезиологов) и выше). Рациональным сочетанием двух или более анестетиков (коиндукцией) достигают уменьшения количества вводимого каждого лекарства. При кратковременных вмешательствах введение индукционных доз бензодиазепинов не вполне оправдано, т.к. это удлиняет время пробуждения.

Бензодиазепины способны в ряде случаев защищать мозг от гипоксии и используются при критических состояниях. Наибольшую эффективность при этом демонстрирует мидазолам, хотя она уступает таковой барбитуратов.

Антагонист бензодиазениновых рецепторов флумазенил используется в практике анестезиологии с терапевтической целью - для устранения эффектов агонистов бензодиазепиновых рецепторов после хирургических вмешательств и диагностических процедур. При этом он активнее устраняет сон, седацию и дыхательную депрессию, нежели амнезию. Вводить лекарства следует в/в методом титрования до получения желаемого эффекта. Важно учитывать, что для более сильных бензодиазепинов потребуются большие дозы. Кроме того, из-за вероятности реседации для продолжительно действующих бензодиазепинов могут потребоваться повторные дозы или инфузионное введение флумазенила. Использование флумазенила для нейтрализации эффектов БД не дает оснований для разрешения пациентам управлять транспортным средством.

Другое применение флумазенила - диагностическое. Он вводится для дифференциальной диагностики возможного отравления бензодиазепинами. При этом, если уменьшения степени седации не происходит, наиболее вероятны другие причины угнетения ЦНС.

При проведении длительной седации с помощью бензодиазепинов флумазенил может применяться для создания «диагностического окна».

Механизм действия и фармакологические эффекты

Бензодиазепины имеют многие свойства, которые желательны для анестезиологов. На уровне ЦНС они оказывают различные фармакологические эффекты, из которых принципиально важными являются седативный, анксиолитический (уменьшение тревожности), гипнотический, противосудорожный, миорелаксирующий и амнестический (антероградная амнезия).

Все свои фармакологические эффекты бензодиазепинов проявляют путем облегчения действия ГАМК - главного ингибирующего нейротрансмиттера в ЦНС, уравновешивающего влияние активирующих нейротрансмиттеров. Открытие в 1970-х годах бензодиазепинового рецептора во многом объяснило механизм действия бензодиазепинов на ЦНС. Один из двух ГАМК-рецепторов - ГАМКА-рецепторный пентаметрический комплекс представляет собой большую макромолекулу и содержит протеиновые подразделения (альфа, бета и гамма), которые включают различные участки связывания лигандов для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов, алкоголя. Обнаружены несколько разных субъединиц одного типа (шесть разных а, четыре бета и три гамма) с разной способностью формировать хлоридный канал. Строение рецепторов в различных участках ЦНС может быть различным (например, альфа1, бета и гамма2 или альфа3, бета1 и гамма2), что определяет и разные фармакологические свойства. Для аффинности к БД в рецепторе должна быть у2-субъединица. Имеется определенное структурное соответствие между ГАМКА-рецептором и никотиновым ацетилхолиновым рецептором.

Связываясь со специфическими участками ГАМКА-рецепторного комплекса, расположенными на субсинаптической мембране эффекторного нейрона, бензодиазепины укрепляют связь рецептора с ГАМК, что усиливает открытие каналов для ионов хлора. Усиленное проникновение ионов хлора внутрь клетки приводит к гиперполяризации постсинаптической мембраны и устойчивости нейронов к возбуждению. В отличие от барбитуратов, которые увеличивают продолжительность раскрытия ионных каналов, бензодиазепины повышают частоту их открытия.

Эффект бензодиазепинов во многом зависит от используемой дозы лекарства. Порядок появления центральных эффектов следующий: противосудорожный эффект, анксиолитический, легкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон. Предполагается, что связывание бензодиазепинового рецептора на 20% обеспечивает анксиолизис, захват 30-50% рецептора сопровождается седацией, а для выключения сознания требуется стимуляция > 60% рецептора. Возможно, различие эффектов бензодиазепинов на ЦНС связано с воздействием на различные подтипы рецепторов и/или на различные количества занятых рецепторов.

Не исключается также, что анксиолитический, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты реализуются через ГАМКА-рецептор, а гипнотическое действие опосредуется путем изменения потока ионов кальция через потенциал-зависимые каналы. Сон близок к физиологическому с характерными для него ЭЭГ-фазами.

Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов представлена в коре мозга, гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, обонятельной луковице, черной субстанции и нижнем бугорке; меньшая плотность обнаружена в полосатом теле, нижней части ствола мозга и спинном мозге. Степень модуляции ГАМК-рецептора ограниченна (так называемый «предельный эффект» бензодиазепинов в отношении угнетения ЦНС), что определяет довольно высокую безопасность применения БД. Преимущественная локализация ГАМКА-рецепторов в ЦНС определяет минимальные эффекты лекарств за ее пределами (минимальные циркуляторные влияния).

Выделяют 3 типа лигандов, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор: агонисты, антагонисты и инверсированные агонисты. Действие агонистов (например, диазепама) описано выше. Агонисты и антагонисты связывают одни и те же (или перекрывающиеся) участки рецептора, формируя различные обратимые связи с ним. Антагонисты (например, флумазенил) занимают рецептор, но не обладают собственной активностью и поэтому блокируют действие и агонистов, и инверсированных агонистов. Инверсированные агонисты (например, бета-карболины) снижают тормозящее влияние ГАМК, что приводит к возникновению тревоги и судорог. Существуют также эндогенные агонисты с бензодиазепиноподобными свойствами.

Бензодиазепины различаются по эффективности в отношении каждого фармакологического действия, зависящей от сродства, стереоспецифичности и интенсивности связывания с рецептором. Сила лиганда определяется его сродством с бензодиазепиновый рецептором, а продолжительность эффекта - скоростью удаления лекарства с рецептора По силе своего гипнотического действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке, лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.

Большинство бензодиазепинов в отличие от всех других седативно-гипнотических средств имеют специфический рецепторный антагонист - флумазенил. Он относится к группе имидобензодиазепинов. При структурном сходстве с основными бензодиазепинами фенильная группа у флумазенила замещена карбонильной.

Как конкурентный антагонист, флумазенил не вытесняет агонист из рецептора, а занимает рецептор в момент отделения от него агониста. В связи с тем что период связи лиганда с рецептором длится до нескольких секунд, происходит динамическое обновление связи рецептора с агонистом или антагонистом. Рецептор занимает тот лиганд, который имеет большее сродство с рецептором и чья концентрация выше. Аффинность флумазенила к бензодиазепиновому рецептору чрезвычайно высока и превышает таковую для агонистов, особенно диазепама. Концентрация лекарства в зоне рецептора определяется используемой дозой и скоростью его элиминации.

Влияние на мозговой кровоток

Степень уменьшения МК, метаболического ПМОа и снижение внутричерепного давления зависят от дозы бензодиазепина и уступают таковой для барбитуратов. Несмотря на легкое повышение РаСО2, бензодиазепины в индукционных дозах вызывают уменьшение МК, но соотношение МК и ПМО2 не изменяется.

Электроэнцефалографическая картина

Электроэнцефалографическая картина при бензодиазепиновой анестезии характеризуется появлением ритмической бета-активности. Не отмечается толерантность к эффектам бензодиазепинов на ЭЭГ. В отличие от барбитуратов и пропофола, мидазолам не вызывает изоэлектрической ЭЭГ.

При введении БД уменьшается амплитуда корковых ССВП, происходит укорочение латентности раннего потенциала и удлинение пиковой латентности. Мидазолам также уменьшает амплитуду пиков среднелатентных СВП мозга. Другими критериями глубины бензодиазепиновой анестезии могут служить регистрация BIS и индекса AAI™ ARX (усовершенствованный вариант обработки СВП).

Бензодиазепины в редких случаях провоцируют тошноту и рвоту. Приписываемое им некоторыми авторами антиэметическое действие невелико и скорее обусловлено эффектом седации.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При изолированном использовании бензодиазепинов оказывают умеренное влияние на сердечно-сосудистую систему. И у здоровых субъектов, и у пациентов с заболеваниями сердца преобладающими изменениями гемодинамики является некоторое уменьшение АД вследствие снижения ОПСС. ЧСС, СВ и давление наполнения желудочков изменяются в меньшей степени.

Кроме того, по достижении равновесной концентрации лекарства в плазме дальнейшего снижения АД не происходит. Предполагается, что такое относительно мягкое действие на гемодинамику связано с сохранением защитных рефлекторных механизмов, хотя барорефлекс изменяется. Влияние на кровяное давление зависит от дозы лекарства и наиболее выражено у мидазолама. Но при этом даже в высоких дозах и у кардиохирургических пациентов гипотензия не бывает чрезмерной. Снижая пред- и постнагрузку у пациентов с застойной сердечной недостаточностью бензодиазепина могут даже увеличить СВ.

Ситуация меняется при комбинации бензодиазепинов с опиоидами. В этом случае снижение АД более значительное, чем для каждого лекарства, благодаря выраженному аддитивному эффекту. Не исключается, что подобный синергизм обусловлен снижением тонуса симпатической нервной системы. Более значимое угнетение гемодинамики наблюдается у пациентов с гиповолемией.

Бензодиазепины обладают незначительными анальгетическими свойствами и не предотвращают реакцию на травматичные манипуляции, в частности на интубацию трахеи. Наиболее оправдано в подобных этапах дополнительное использование опиоидов.

Влияние на дыхательную систему

Бензодиазепины оказывают на дыхание центральное действие и так же, как и большинство в/в анестетиков, повышают пороговый уровень углекислоты для стимуляции дыхательного центра. Результатом является уменьшение дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД). Скорость развития депрессии дыхания и степень ее выраженности выше у мидазолама. Кроме того, более быстрое введение лекарства приводит к более быстрому развитию угнетения дыхания. Депрессия дыхания более выражена и длится дольше у пациентов с ХОБЛ. Лоразепам в меньшей степени, чем мидазолам и диазепам, угнетает дыхание, но в комбинации с опиоидами все бензодиазепины оказывают синергичное подавляющее действие на дыхательную систему. Бензодиазепины подавляют глотательный рефлекс и рефлекторную активность верхних дыхательных путей. Как и другие гипнотики, бензодиазепины могут вызывать остановку дыхания. Вероятность апноэ зависит от используемой дозы бензодиазепина и комбинации с другими лекарствами (опиоидами). Кроме того, частота и выраженность дыхательной депрессии увеличиваются при истощающих заболеваниях и у пациентов старческого возраста. Имеются данные о легком синергичном влиянии на дыхание мидазолама и местных анестетиков, введенных субарахноидально.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Бензодиазепины не оказывают неблагоприятного влияния на ЖКТ, в т.ч. при приеме внутрь и при ректальном введении (мидазолам). Они не вызывают индукцию ферментов печени.

Есть данные о снижении ночной секреции желудочного сока и замедлении моторики кишечника на фоне приема диазепама и мидазолама, но эти проявления вероятны при длительном приеме лекарства. В редких случаях при приеме бензодиазепина внутрь могут наблюдаться тошнота, рвота, икота, сухость во рту.

Влияние на эндокринный ответ

Есть данные о том, что бензодиазепины уменьшают уровень катехоламинов (кортизола). Это свойство не одинаково у всех бензодиазепинов. Считают, что повышенная способность алпразолама подавлять секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола способствует его выраженной эффективности в лечении депрессивных синдромов.

Влияние на нейромышечную передачу

Бензодиазепины не обладают прямым влиянием на нейромышечную передачу. Их миорелаксирующее действие осуществляется на уровне вставочных нейронов спинного мозга, а не на периферии. Однако выраженность вызываемой бензодиазепинами миорелаксации недостаточна для выполнения хирургических вмешательств. Бензодиазепины не определяют режим введения релаксантов, хотя могут в некоторой степени потенцировать их действие. В экспериментах на животных высокие дозы бензодиазепина подавляли проведение импульсов по нервно-мышечному соединению.

Другие эффекты

Бензодиазепины повышают первичный судорожный порог (важно при использовании местных анестетиков) и способны в некоторой степени защищать мозг от гипоксии.

Толерантность

Продолжительное назначение бензодиазепинов вызывает снижение их эффективности. Механизм развития толерантности понятен не полностью, но предполагается, что продолжительная экспозиция бензодиазепинов является причиной снижения связывания с ГАМКА-рецептором. Это объясняет потребность в использовании повышенных доз бензодиазепинов для анестезии пациентов, которые принимали их длительно.

Выраженная толерантность к бензодиазепинам типична для наркоманов. Можно ожидать ее появления у больных с ожогами, которым проводятся частые перевязки в условиях анестезии. В целом толерантность к бензодиазепинам менее вероятна, чем к барбитуратам.

Фармакокинетика

В соответствии с длительностью элиминации из организма бензодиазепины подразделяются на 3 группы. К лекарствам с длительным Т1/2 (> 24 ч) относятся хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Среднюю продолжительность элиминации (Т1/2(3 от 5 до 24 ч) имеют оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Наиболее короткий Т1/2 (

Бензодиазепины могут вводиться внутрь, ректально, в/м или в/в.

Все бензодиазепины являются жирорастворимыми соединениями. При приеме внутрь таблетированных форм они хорошо и полностью всасываются, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Их биодоступность составляет 70-90%. Мидазолам в виде инъекционного раствора хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь, что имеет значение в детской практике. Мидазолам быстро всасывается и при ректальном введении и в течение 30 мин достигает максимальной плазменной концентрации. Его биодоступность при этом пути введения приближается к 50%.

За исключением лоразепама и мидазолама, всасываемость бензодиазепинов из мышечной ткани неполная и неравномерная и из-за необходимости использовать растворитель связана с развитием местных реакций при в/м введении.

В практике анестезиологии и интенсивной терапии предпочтителен в/в путь введения бензодиазепина. Диазепам и лоразепам в воде нерастворимы. В качестве растворителя используется пропиленгликоль, который ответственен за местные реакции при введении лекарства. Имидазольное кольцо мидазолама придает ему стабильность в растворе, быстрый метаболизм, наибольшую жирорастворимость, а также растворимость в воде при низком рН. Мидазолам специально приготовляется в кислотном буфере с рН 3,5, т.к. раскрытие имидазольного кольца зависит от рН: при рН 4 (физиологические значения) кольцо закрывается и ЛС становится жирорастворимым. Водорастворимость мидазолама не требует использования органического растворителя, вызывающего боль при в/в введении и препятствующего всасыванию при в/м инъекции. В системном кровотоке бензодиазепины, за исключением флумазенила, выраженно связываются с белками плазмы (80-99%). Молекулы бензодиазепина относительно малы и обладают высокой жирорастворимостью при физиологическом рН. Это объясняет достаточно высокий объем распределения и их быстрый эффект на ЦНС. Максимальные концентрации лекарства (Стах) в системном кровотоке достигаются через 1-2 ч. Благодаря большей растворимости в жирах при в/в введении мидазолам и диазепам имеют более быстрое начало действия, чем лоразепам. Но скорость установления равновесной концентрации мидазолама в эффекторной зоне головного мозга значительно уступает таковому у тиопентала натрия и пропофола. Начало и продолжительность действия одиночной болюсной дозы бензодиазепина зависят от их растворимости в жирах.

Подобно началу действия, продолжительность эффекта также связана с жирорастворимостью и концентрацией лекарства в плазме. Связывание бензодиазепина с белками плазмы параллельно их растворимости в жирах, т.е. высокая жирорастворимость увеличивает связывание с белками. Высокая степень связывания с белками ограничивает эффективность гемодиализа при передозировке диазепама.

Длительный Т1/2 в фазе элиминации диазепама объясняется его большим объемом распределения и медленной экстракцией в печени. Более короткий по сравнению с диазепамом Т1/2 бета лоразепама объясняется его меньшей жирорастворимостью и меньшим объемом распределения. Несмотря на высокую жирорастворимость и большой объем распределения, мидазолам имеет самый короткий Т1/2 бета т.к. он с большей, чем у других бензодиазепинов, скоростью экстрагируется печенью.

Т1/2 бензодиазепина у детей (кроме младенцев) несколько короче. У пожилых и пациентов с нарушением функции печени (в т.ч. застойного характера) Т1/2 может значительно увеличиваться. Особенно существенно увеличение Т1/2 (до 6 раз даже для мидазолама) при высоких равновесных концентрациях бензодиазепина, создаваемых при постоянной инфузии с целью седации. Объем распределения повышен у пациентов с ожирением.

В начале ИК концентрация бензодиазепина в плазме снижается, а после окончания - увеличивается. Подобные изменения связаны е перераспределением состава жидкости из аппарата в ткани, изменением доли не связанной с белком фракции лекарства. В результате Т1/2 бензодиазепина после процедуры ИК удлиняется.

Элиминация бензодиазепинов во многом зависит от скорости биотрансформации, которая происходит в печени. Бензодиазепины метаболируются двумя главными путями: микросомальным окислением (N-деалкилирование, или алифатическое гидроксилирование) или связыванием (конъюгацией) с образованием более водорастворимых глюкуронидов. Преобладание одного из путей биотрансформации клинически важно, поскольку окислительные процессы могут изменяться под влиянием внешних факторов (например, возраста, заболеваний печени, действием других лекарств), а конъюгация от этих факторов менее зависима.

Благодаря наличию имидазольного кольца мидазолам окисляется быстрее других и имеет более значительный печеночный клиренс по сравнению с диазепамом. Возраст уменьшает, а курение увеличивает печеночный клиренс диазепама. Для мидазолама эти факторы не существенны, зато его клиренс увеличивается при злоупотреблении алкоголем. Угнетение функции окислительных ферментов (например, циметидином) уменьшает клиренс диазепама, но не влияет на превращение лоразепама. Печеночный клиренс мидазолама в 5 раз выше, чем лоразепама, и в 10 раз выше, чем диазепама. Печеночный клиренс мидазолама угнетается фентанилом, т.к. его метаболизм также связан с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Следует учитывать, что на активность ферментов влияют многие факторы, в т.ч. гипоксия, медиаторы воспаления, поэтому элиминация мидазолама у пациентов в ОРИТ становится слабо прогнозируемой. Имеются также данные о генетических расовых особенностях метаболизма бензодиазепина, в частности снижении печеночного клиренса диазепама у азиатов.

Метаболиты бензодиазепинов имеют различную фармакологическую активность и могут обусловливать продолжительный эффект при длительном применении. Лоразепам образует пять метаболитов, из которых только основной связывается с глюкуронидом, метаболически не активен и быстро выводится с мочой. Диазепам имеет три активных метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепам метаболизируется значительно дольше оксазепама и темазепама и лишь незначительно уступает силе диазепама. Его Т1/2 равен 80-100 часам, благодаря чему он определяет общую продолжительность действия диазепама. При приеме внутрь до 90% диазепама выводится почками в виде глюкуронидов, до 10% - с калом и только около 2% экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флунитразепам окисляется до трех активных метаболитов, основным из которых является деметилфлунитразепам. Основной метаболит мидазолама альфа-гидроксиметилмидазолам (альфа-гидроксимидазолам) обладает 20-30% активностью предшественника. Он быстро конъюгируется и на 60-80% выводится с мочой в пределах суток. Два других метаболита обнаруживаются в незначительных количествах. У пациентов с нормальной функцией почек и печени значение метаболитов мидазолама невелико.

В связи с тем что изменение концентрации бензодиазепина в крови не соответствует кинетике первого порядка, при инфузионном способе их введения необходимо руководствоваться контекст-чувствительным Т1/2. Из рисунка понятно, что кумуляция диазепама такова, что после непродолжительной инфузии Т1/2 кратно увеличивается. Время прекращения эффекта может быть приблизительно предсказано только при инфузии мидазолама.

В последнее время изучаются возможности клинического применения двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов - RO 48-6791 и RO 48-8684, которые имеют большие объем распределения и клиренс по сравнению с мидазоламом. Поэтому восстановление после анестезии происходит быстрее (примерно в 2 раза). Появление подобных лекарств приблизит бензодиазепины к пропофолу по скорости развития и окончания действия. В более отдаленной перспективе - создание бензодиазепинов, быстро метаболизируемых эстеразами крови.

Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил способен растворяться и в жирах, и в воде, что позволяет выпускать его в виде водного раствора. Возможно, относительно низкая связь с белками плазмы способствует быстрому началу действия флумазенила. Флумазенил имеет наиболее короткий Т1/2 и самый высокий клиренс. Эта особенность фармакокинетики объясняет возможность реседации при относительно высокой дозе введенного агониста с большим T1/2- T1/2 более вариабелен у детей старше 1 года (от 20 до 75 мин), но в целом короче, чем у взрослых.

Флумазенил почти целиком метаболизируется в печени. Детали метаболизма еще недостаточно изучены. Считается, что метаболиты флумазенила (N-десметилфлумазенил, N-десметифлумазениловая кислота и флумазениловая кислота) образуют соответствующие глюкурониды, которые выводятся с мочой. Есть также данные о конечном метаболизме флумазенила до фармакологически нейтральной угольной кислоты. Суммарный клиренс флумазенила приближается к скорости печеночного кровотока. Его метаболизм и элиминация замедляются у пациентов с нарушением функции печени. Агонисты и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов не влияют на фармакокинетику друг друга.

Противопоказанияк применению бензодиазепинов

Противопоказаниями к использованию бензодиазепинов являются индивидуальная непереносимость или повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы, в частности к пропиленгликолю. В анестезиологии большинство противопоказаний относительны. Ими являются миастения, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, I триместр беременности, кормление грудью, закрытоугольная глаукома.

Противопоказанием к назначению антагониста бензадиазениновых рецепторов служит повышенная чувствительность к флумазенилу. Хотя нет убедительных подтверждений возникновения реакций отмены при его введении, флумазенил не рекомендуется применять в ситуациях, когда бензодиазепины используются при потенциально угрожающих жизни состояниях (например, эпилепсии, внутричерепной гипертензии, черепно-мозговой травме). Осторожно его следует применять в случаях смешанной передозировки препарата, когда бензодиазепины «прикрывают» токсическое действие других средств (например, циклических антидепрессантов).

Фактором, заметно ограничивающим использование флумазенила, является его дороговизна. Доступность лекарства может увеличить частоту использования бензодиазепинов, хотя не повлияет на их безопасность.

Переносимость и побочные эффекты

В целом бензодиазепины являются относительно безопасными лекарствами, например, по сравнению с барбитуратами. Наилучшей переносимостью отличается мидазолам.

Спектр и выраженность побочных эффектов бензодиазепинов зависит от цели, длительности использования и способов введения. При постоянном приеме типичны сонливость и утомляемость. При использовании бензодиазепинов с целью седации, индукции или поддержания анестезии они могут вызывать депрессию дыхания, выраженную и продолжительную послеоперационную амнезию, седацию. Эти остаточные эффекты могут быть устранены флумазенилом. Депрессия дыхания устраняется респираторной поддержкой и/или введением флумазенила. Депрессия кровообращения редко требует специфических мероприятий.

Значимыми побочными эффектами диазепама и лоразепама являются раздражение вен и отсроченный тромбофлебит, что связано с плохой водорастворимостью лекарства и использованием растворителей. По той же причине нельзя вводить нерастворимые в воде бензодиазепинов в артерию. По выраженности местнораздражающего действия бензодиазепинов располагаются в следующем порядке:

диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Уменьшить выраженность этого побочного эффекта можно путем достаточного разведения лекарства, введением препарата в крупные вены или снижением скорости введения лекарственного средства. Введение в состав лекарственной формы диазепама в качестве растворителя жировой эмульсии также снижает его раздражающее действие. Случайное внутриартериальное введение (в частности, флунитразепама) может привести к некрозу.

Важным преимуществом использования бензодиазепинов (особенно мидазолама) является малая вероятность аллергических реакций.

В редких случаях при применении бензодиазепинов возможны парадоксальные реакции (возбуждение, чрезмерная активность, агрессивность, судорожная готовность, галлюцинации, бессонница).

Бензодиазепины не оказывают эмбриотоксического, тератогенного или мутагенного воздействия. Все остальные токсические эффекты связаны с передозировкой.

Безопасность флумазенила превышает таковую ЛС-агонистов. Он хорошо переносится всеми возрастными группами пациентов, не обладает местнораздражающим действием. В дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые для клинического использования, он не вызывает агонистического эффекта. Флумазенил не вызывает токсических реакций у животных, хотя воздействие на плод человека не установлено.

Зависимость от бензодиазепинов и синдром отмены

Бензодиазепины даже в терапевтических дозах могут вызывать зависимость, что подтверждается появлением физических и психологических симптомов после снижения дозы или отмены лекарства. Симптомы зависимости могут формироваться через 6 месяцев и более употребления обычно назначаемых слабых бензодиазепинов. Выраженность проявлений зависимости и синдрома отмены значительно уступают таковым у других психотропных лекарств (например, у опиоидов и барбитуратов).

Симптомы отмены обычно проявляются раздражительностью, бессонницей, тремором, потерей аппетита, потливостью, спутанностью сознания. Сроки развития синдрома отмены соответствуют длительности Т1/2 лекарства. Обычно симптомы отмены появляются в течение 1-2 дней для короткодействующих и в течение 2-5 дней (иногда до нескольких недель) для длительно действующих лекарств. У пациентов с эпилепсией резкая отмена бензодиазепина может привести к приступам судорог.

Фармакологические эффекты флумазенила

Флумазенил обладает слабыми фармакологическими эффектами на ЦНС. Он не влияет на ЭЭГ и метаболизм в мозге. Порядок устранения эффектов бензодиазепина обратный порядку их наступления. Снотворное и седативное действие бензодиазепина после в/в введения устраняется быстро (в течение 1-2 мин).

Флумазенил не вызывает депрессии дыхания, не влияет на кровообращение даже в высоких дозах и у пациентов с ИБС. Чрезвычайно важно, что он не вызывает гипердинамии (как, например, налоксон) и не увеличивает уровень катехоламинов. Его воздействие на рецепторы бензодиазепинов селективно, поэтому он не устраняет аналгезию и депрессию дыхания, вызванные опиоидами, не изменяет МАК летучих анестетиков, не влияет на эффекты барбитуратов и этанола.

Взаимодействие

Бензодиазепины взаимодействуют с различными группами лекарств, которые используются как для обеспечения операции, так и с целью терапии основного и сопутствующих заболеваний.

Благоприятные сочетания

Совместное применение бензодиазепинов и других лекарств для анестезии во многом благоприятно, т.к. их синергизм позволяет уменьшать количество каждого лекарства в отдельности, а значит, уменьшить и их побочные эффекты. Кроме того, возможна существенная экономия дорогостоящих препаратов без ухудшения качества анестезии.

Зачастую использование диазепама для премедикации не обеспечивает желаемого эффекта. Поэтому его целесообразно комбинировать с другими лекарствами. Качество же премедикации во многом определяет количество вводимых индукционных агентов, а значит, и вероятность развития побочных эффектов.

Бензодиазепины сокращают потребность в опиоидах, барбитуратах, пропофоле. Они нивелируют неблагоприятные эффекты кетамина (психомиметические), гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) и этомидата (миоклонии). Все это служит основанием для использования рациональных сочетаний указанных лекарств для проведения конндукции. На этапе поддержания анестезии подобные комбинации обеспечивают большую стабильность анестезии и также позволяют сократить время пробуждения. Мидазолам снижает МАК летучих анестетиков (в частности, галотана на 30%).

Сочетания, требующие особого внимания

Седативно-гипнотическое действие бензодиазепинов усиливается на фоне совместного применения лекарств, вызывающих угнетение ЦНС (других снотворных, седативных, противосудорожных лекарств, нейролептиков, антидепрессантов). Наркотические анальгетики и алкоголь, кроме того, усиливают депрессию дыхания и кровообращения (более выраженное снижение ОПСС и АД).

Элиминацию большинства бензодиазепинов и их активных метаболитов удлиняют некоторые ингибиторы ферментов печени (эритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). При этом циметидин не изменяет метаболизм мидазолама, а другие препараты из указанных групп (например, ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не угнетают активности изоферментов цитохрома Р450. Вальпроат натрия вытесняет мидазолам из связи с белками плазмы и тем самым может усилить его эффекты. Аналептики, психостимуляторы и рифампицин могут уменьшать активность диазепама, ускоряя его метаболизм. Скополамин усиливает седацию и провоцирует галлюцинации при сочетании с лоразепамом.

Нежелательные сочетания

Диазепам нельзя смешивать в шприце с другими лекарствами (образует осадок). По той же причине мидазолам несовместим с щелочными растворами.

Предостережения

Несмотря на широкие границы безопасности бензодиазепинов, необходимо соблюдать определенные меры предосторожности, связанные со следующими факторами:

• возраст. Чувствительность пожилых пациентов к бензодиазепинам, как и к большинству других лекарств, выше, чем у молодых. Это объясняется большей чувствительностью рецепторов ЦНС, возрастными изменениями фармакокинетики бензодиазепинов (изменение связывания с белками, снижение печеночного кровотока, метаболизма и экскреции). Дозы бензодиазепинов для премедикации и анестезии поэтому должны быть значительно снижены. Возрастные изменения меньше влияют на глюкуронизацию, чем на окислительный путь метаболизма бензодиазепинов. Поэтому у пожилых предпочтительнее использовать мидазолам и лоразепам, подвергающиеся в печени глюкуронизации, а не диазепам, метаболизирующийся путем окисления. При назначении премедикации важно учитывать, что мидазолам у пожилых может быстро вызывать угнетение дыхания;
• длительность вмешательства. Различная продолжительность действия бензодиазепинов предполагает дифференцированный подход к их выбору при кратковременных вмешательствах (выбор в пользу мидазолама, особенно при диагностических процедурах) и заведомо длительных операциях (любые бензодиазепины), в т.ч. при предполагаемой продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
• сопутствующие заболевания органов дыхания. Угнетение дыхания при назначении бензодиазепинов пациентам с ХОБЛ более выражено по степени и продолжительности, особенно при сочетанном применении с опиоидами. Требует осторожности назначение бензодиазепинов в составе премедикации у пациентов с синдромом ночного апноэ;
• сопутствующие заболевания печени. В силу того, что бензодиазепины практически полностью биотрансформируются в печени, выраженное нарушение функции микросомальных ферментных систем и снижение печеночного кровотока (например, при циррозе) замедляет метаболизм лекарства (окисление, но не глюкуронизацию). Кроме того, увеличиваются доля свободной фракции бензодиазепинов в плазме объем распределения лекарства. Т1/2 диазепама может увеличиваться в 5 раз. Усиливается и пролонгируется в основном седативный эффект бензодиазепинов. Следует также учитывать, что если однократное болюсное введение бензодиазепинов не сопровождается значимыми изменениями фармакокинетики, то при повторных введениях или продолжительной инфузии эти фармакокинетические изменения могут проявиться клинически. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, возможно развитие толерантности к бензодиазепинам и появление парадоксальных реакций возбуждения. Напротив, у лиц, находящихся в состоянии опьянения, наиболее вероятно усиление эффекта препарата;
• заболевания почек, сопровождающиеся гиперпротеинурией, повышают свободную фракциию бензодиазепинов и таким образом могут усиливать их эффект. Это является основанием для титрования дозы лекарства до желаемого эффекта. При почечной недостаточности длительное использование бензодиазепинов, как правило, приводит к кумуляции препарата и их активных метаболитов. Поэтому с увеличением продолжительности седации общая вводимая доза должна быть уменьшена и режим дозирования должен быть изменен. На Т1/2, объем распределения и почечный клиренс мидазолама почечная недостаточность не влияет;
• обезболивание в родах, влияние на плод. Мидазолам и флунитразепам проникают через плаценту, а также в малых количествах обнаруживаются в материнском молоке. Поэтому не рекомендуется их применение в I триместре беременности и использование в высоких дозах во время родов, а также во время кормления грудью;
• внутричерепная патология. Угнетение дыхания под действием бензодиазепинов с развитием гиперкапнии приводит к расширению сосудов головного мозга и повышению ВЧД, чего не рекомендуется допускать у пациентов с внутричерепными объемными образованиями;
• анестезия в амбулаторных условиях.

При использовании бензодиазепинов для анестезии в условиях поликлиники следует внимательно оценивать критерии безопасной выписки и рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортным средством.

Важно знать!

Бензодиазепины относятся к тем лекарственным средствам, которые особенно широко применяют повсюду в мире. Главным образом их используют для лечения тревожных расстройств и инсомнии. Несмотря на широкое применение, целенаправленное злоупотребление бензодиазепинами встречается сравнительно редко. На сегодняшний день существуют противоречивые данные о развитии толерантности

Небензодиазепиновые транквилизаторы

Из небензодиазепиновых транквилизаторов используются гидроксизин (атаракс), новый транквилизатор афобазол и, гораздо реже, гидрохлорид гамма-аминобетафенилмаслянной кислоты (фенибут).

Гидроксизин (атаракс) - обладает седативным, противотревожным действиями, благодаря которым способен купировать тревогу, возбуждение, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, расстройства сна. Атаракс является эффективным вегетокорректором, и это качество становится особенно полезным при сочетании ПР с соматоформным расстройством и соматическим заболеванием, при котором тревога усиливает соматовегетативный компонент заболевания. Для препарата характерно не только седативное, но и противорвотное, антигистаминное, м-холиноблокируютдее и центральное миорелаксирующее действия. Он используется также при симптоматической терапии зуда. Атараксу не свойственны привыкание, зависимость и синдром отмены. Средняя суточная доза составляет 50 мг, стандартная схема: 12,5 мг утром и днем, 25 мг — на ночь.

Афобазол - селективный анксиолитик, табл. 10 мг, средняя доза 30 мг/сут. Этот препарат является эффективным средством в период поддерживающей и профилактической терапии панического расстройства. Он обладает противотревожным действием, не сопрювождающимся гипноседативным и миорелаксирующим эффектами, а также не влияющим негативно на показатели памяти и внимания. Важным его свойством является отсутствие лекарственной зависимости и синдрома отмены. В связи с наличием мягкого активирующего компонента афобазол особенно показан для пациентов с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонности к эмоционально-стрессовым реакциям. Препарат отпускается без рецепта.

Фенибут — ноотропный препарат с анксиолитическим действием. Может быть полезным после устранения панических атак при сохранении тревожного фона ожидания приступов. Устраняет напряженность, тревогу, беспокойство, страх и улучшает сон. Уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы. Обычная схема лечения 250-500 мг 3 раза в день в течение 4—6 недель.

Е. Бета-адреноблокаторы ф-адреноблокаторы) Порой, стремясь противостоять некоторым физическим симптомам паники, в частности, тремору (дрожи) и тахикардии (учащенному сердцебиению), врачи прописывают бета-блокаторы (которые обычно применяют при гипертонии и иных сердечных болезнях). На психологические симптомы, такие как тревога и страх, негативные прогнозы, навязчивые мысли и элементы дереализации, возникающие во время приступа паники, эти препараты практически не действуют, хотя некоторые пациенты считают, что лучше справляются с приступом, когда физические симптомы (в виде учащенного сердцебиения) менее выражены. Чаще всего в отечественной практике назначается анаприлин 20-40 мг/сут, метопролол (эгилок) в дозе 25-50 мг/сут.

Критерии выбора препаратов

Идеальным антипаническим препаратом при лечении ПР может быть препарат, обладающий высокой антипанической эффективностью, быстрым по времени купированием панических атак, хорошей переносимостью, стабильностью и длительностью лечебного эффекта, отсутствием привыкания и зависимости, удобством режима лечения, а также меньшими фармакоэкономическими затратами.

ТЦА - первый класс препаратов, у которых был обнаружен антипанический эффект. Одно из основных преимуществ ТЦА перед другими препаратами состоит в положительном влиянии на вторичные или коморбидные ПР депрессивные расстройства. Негативным свойством" ТЦА является отставленность во времени их антипанической эффективности, поэтому эти препараты все реже используют для лечения ПР. Кроме того, побочные эффекты (сердцебиение, ощущение внутренней дрожи, сухость во рту, увеличение веса, запоры) на начальном этапе лечения часто приводят к отказу пациентов от дальнейшего приема этих препаратов.

СИОЗС — в настоящее время являются препаратами первого выбора для лечения панического расстройства. По сравнению с ТЦА эти препараты отличаются следующими положительными свойствами: СИОЗС имеют более высокую антипаническую эффективность, сравнительно быстрое начало развития антипанического эффекта; им свойствен благоприятный спектр переносимости, простота режима лечения (прием препарата один раз в день), для них характерны наиболее благоприятные результаты лечения.

Анксиолитики (транквилизаторы) - препараты, используемые не только для купирования и контроля ПА, но и для снижения тревоги ожидания. Достоинством анксиолитиков является быстрое наступление эффекта, и поэтому они применяются, прежде всего, в начале терапии. На фоне действия анксиолитика (например, алпразолама) не возникают возможные реакции тревоги при приеме антидепрессанта. После быстрого снижения тревоги пациент успокаивается и готов терпеливо ждать устойчивого антипанического эффекта антидеперссантов.

Следует отметить, что в лечении больных ПР иногда приходится комбинировать базовые «антипанические» препараты со средствами, позволяющими воздействовать на психопатоподобные (чаще всего истерические) и сверхценные (ипохондрические) расстройства. В таких ситуациях к базовым препаратам добавляют средства из группы нейролептиков: тиоридазин (сонапакс) в дозе 25-75 мг/сут., сульпирид (эглонил) в дозе 20-150 мг/сут., хлорпротиксен в дозе 10-15 мг/сут.

В.А.Ташлыков, Д.В.Ковпак

Анксиолитики (от лат. anxietas — тревожное состояние, страх + греч. lytikos — способный растворять, ослабляющий), или транквилизаторы (от лат. tranquillo — успокаивать), или атарактики (от греч. ataraxia — невозмутимость) — психотропные средства, уменьшающие выраженность или подавляющие тревогу, страх, беспокойство, эмоциональное напряжение.

Появление первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. До этого для коррекции тревожных состояний использовались алкоголь, опиум, бромиды (с начала XIX в.), барбитураты (с начала XX в.) и др. средства.

В 1952 г. в ходе поиска центральных миорелаксантов был синтезирован мепробамат (Мепротан). В 60-х годах в ряде клинических исследований были обнаружены анксиолитические свойства (при приеме в высоких дозах — 100-400 мг/сут) у гидроксизина (Атаракс) — одного из первых противогистаминных средств, антагониста Н 1 -гистаминовых рецепторов, применявшегося в дерматологии с 1955 г. К первому поколению анксиолитиков относят также триметозин (Триоксазин, аннулирован в 1996 г.), центральный холинолитик бенактизин (Амизил), атипичные анксиолитики мебикар и бензоклидин (Оксилидин).

Широкое применение в медицинской практике лекарственные средства группы анксиолитиков получили начиная с 60-х годов XX в., когда появились первые транквилизаторы — производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (Либриум, 1960 г.) и диазепам (Валиум, 1962 г.).

Исторически можно выделить 3 поколения анксиолитиков:

Анксиолитики первого поколения (мепробамат, гидроксизин, бенактизин и др.);

Анксиолитики второго поколения (препараты бензодиазепинового ряда);

Анксиолитики третьего поколения (буспирон и др.).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе анксиолитиков: по химической структуре, механизму действия, фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям и др.

По классификации М.Д. Машковского анксиолитики представлены несколькими классами химических соединений:

Производные бензодиазепина (бензодиазепины);

Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола (мепробамат);

Производные дифенилметана (бенактизин, гидроксизин);

Транквилизаторы разных химических групп (бензоклидин, буспирон, мебикар и др.).

Согласно классификации Д.А. Харкевича, по механизму действия анксиолитики можно разделить на следующие группы:

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.);

Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);

Вещества разного типа действия (бенактизин и др.).

Механизмы действия анксиолитиков до сих пор до конца не раскрыты. Действие анксиолитиков проявляется за счет уменьшения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также угнетения полисинаптических спинальных рефлексов.

В нейрохимическом аспекте разные анксиолитики различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую системы выражено у них в относительно слабой степени (исключение составляет буспирон). Эффекты бензодиазепинов опосредованы воздействием на ГАМКергическую систему мозга.

В настоящее время лидирующее положение по широте применения среди ЛС группы анксиолитиков продолжают занимать производные бензодиазепина. Большинство анксиолитиков бензодиазепиновой структуры являются производными 1,4-бензодиазепина. Основа химической структуры бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, соединенного с семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота (диазепин) в позициях 1 и 4. Все используемые в клинике производные бензодиазепина имеют также второе бензольное кольцо, присоединенное к углероду в позиции 5. Для проявления активности существенным является наличие галогена или нитрогруппы в 7 положении. Некоторые соединения группы бензодиазепинов содержат в молекуле остаток 1,5-бензодиазепина (клобазам) или 2,3-бензодиазепина (тофизопам).

В связи с легкой замещаемостью радикалов по различным положениям в молекуле бензодиазепина было синтезировано и исследовано более 3 тысяч соединений, из которых несколько десятков зарегистрированы в различных странах в качестве лекарственных средств.

В соответствии с заместителями в диазепиновом кольце бензодиазепины можно классифицировать следующим образом:

2-кето-бензодиазепины содержат кето-группу при атоме углерода в позиции 2 (диазепам, дикалия клоразепат, флуразепам* и др.);

3-гидрокси-бензодиазепины содержат гидрокси-группу при атоме углерода в позиции 3 (оксазепам*, лоразепам, темазепам*);

Триазолобензодиазепины содержат триазоловое кольцо, соединенное с диазепиновым кольцом через атом азота в положении 1 и атом углерода в положении 2 (алпразолам, триазолам*, эстазолам*).

Возможно наличие и других дополнительных заместителей в структуре бензодиазепина, например, имидазо-группа (мидазолам*) и др.

Электрофизиологические исследования, проведенные в 60-70-е гг. XX в., показали, что бензодиазепины усиливают ГАМКергическую передачу в ЦНС. Механизм действия бензодиазепинов стал понятен после того, как в 1977 г. с помощью радиолигандного метода в головном мозге человека и животных были обнаружены места специфического связывания бензодиазепинов, т.н. бензодиазепиновые рецепторы (БД-рецепторы). В дальнейшем в экспериментах in vitro и in vivo была выявлена корреляция между способностью различных бензодиазепинов связываться с этими участками и их фармакологической активностью. Методами авторадиографии и электронной микроскопии было показано, что БД-рецепторы локализованы главным образом в синапсах ЦНС, преимущественно на постсинаптических мембранах. Показана гетерогенность БД-рецепторов, которые представлены в мозге млекопитающих по крайней мере двумя подтипами — БД 1 и БД 2 .

После обнаружения мест специфического связывания бензодиазепинов начался поиск эндогенных соединений, взаимодействующих с БД-рецепторами, т.н. эндогенных лигандов. В качестве эндогенных лигандов БД-рецепторов рассматривается большое количество соединений: пептиды, пурины, никотинамид, гипоксантин, бета-карболины, ингибитор связывания диазепама (DBI) и др., однако окончательно природа эндогенного лиганда БД-рецепторов не выяснена.

В настоящее время считается, что бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами (являются агонистами этих рецепторов), входящими в состав постсинаптического ГАМК А -рецепторного комплекса в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и угнетение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС.

Влияние на ГАМК-трансмиссию — основной механизм действия бензодиазепиновых анксиолитиков. Определенную роль в реализации эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков могут играть и другие медиаторные системы мозга.

Бензодиазепины обладают широким спектром фармакологического действия, включающим анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксирующее, противосудорожное, амнестическое и др.

Эффекты бензодиазепинов обусловлены влиянием на различные отделы ЦНС: миндалевидный комплекс лимбической системы (анксиолитический), ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса (седативный и снотворный), гиппокамп (противосудорожный).

Основным эффектом, характерным для всех лекарственных средств, объединенных в группу анксиолитиков, и обусловливающим применение этих средств при всех видах тревожных расстройств, является анксиолитический (противотревожный). Анксиолитическое действие проявляется уменьшением тревоги, страха (антифобическое действие), эмоциональной напряженности.

Седативное (успокаивающее) действие проявляется уменьшением психомоторной возбудимости, дневной активности, снижением концентрации внимания, уменьшением скорости реакции и др.

Снотворный (гипнотический) эффект выражается в облегчении наступления сна и увеличении его продолжительности. Угнетающее действие транквилизаторов на ЦНС способствует взаимному усилению эффектов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств.

Миорелаксирующая активность (расслабление скелетной мускулатуры) обусловлена преимущественно торможением полисинаптических спинальных рефлексов. Бензодиазепины могут также оказывать и непосредственное угнетающее влияние на двигательные нервы и функцию мышц. Миорелаксирующий эффект при применении транквилизаторов часто является положительным фактором для снятия напряжения, возбуждения, в т.ч. двигательного, но может и ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Следует учитывать, что миорелаксирующее действие может проявляться ощущением вялости, слабости и др.

Противосудорожное действие проявляется в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах. Противосудорожное действие связано не только с воздействием на ГАМК А -рецепторный комплекс, но также обусловлено влиянием на потенциал-зависимые натриевые каналы.

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном применении (диазепам, мидазолам* и др.). Механизм этого эффекта пока не ясен.

В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты, в т.ч. вегетостабилизирующий. Вегетостабилизирующий эффект связан с нормализацией функциональной активности вегетативной нервной системы. Клинически этот эффект может выражаться уменьшением вегетативных проявлений тревоги (нестабильность АД, тахикардия, потливость, нарушение функции ЖКТ и др.). Выраженным вегетотропным действием обладают тофизопам, диазепам, гидазепам и др.

Производные бензодиазепина могут проявлять все характерные для этой группы фармакологические свойства, однако выраженность и соотношение эффектов у разных бензодиазепинов могут быть различными, что обусловливает особенности клинического применения отдельных препаратов.

По особенностям клинического действия бензодиазепиновые анксиолитики можно разделить на 3 группы:

1). Бензодиазепины с преобладанием анксиолитического действия.

2). Бензодиазепины с преобладанием снотворного действия.

3). Бензодиазепины с преобладанием противосудорожного действия.

Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в т.ч. диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выражено анксиолитическое действие у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, оксазепама и др.

Седативно-гипнотический эффект особенно выражен у нитразепама*, флунитразепама*, флуразепама*, темазепама*, триазолама*, мидазолама*, эстазолама* и др. и они используются в основном как снотворные средства (см. ).

Противосудорожные свойства характерны для клоназепама, диазепама, а также (в меньшей степени) для нитразепама* и др.

Миорелаксирующая активность характерна для диазепама, хлордиазепоксида, лоразепама, тетразепама и др.

Для некоторых анксиолитиков характерно выраженное анксиолитическое действие при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.), в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы (так называемые дневные транквилизаторы).

Производные бензодиазепина различаются по особенностям фармакокинетики, что также учитывается при назначении этих препаратов. По продолжительности действия (с учетом эффекта активных метаболитов) бензодиазепины можно классифицировать следующим образом:

Длительного действия (Т 1/2 — 24-48 ч): диазепам, хлордиазепоксид и др.;

Средней продолжительности действия (Т 1/2 — 6-24 ч): алпразолам, оксазепам, лоразепам и др.;

Короткого действия (Т 1/2 — менее 6 ч): мидазолам* и др.

Все бензодиазепины являются липофильными соединениями. Липофильность разных веществ этой группы варьирует более чем в 50 раз, наиболее липофильными из бензодиазепинов являются диазепам и мидазолам*.

При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ, преимущественно из двенадцатиперстной кишки (абсорбция зависит от нескольких факторов, в т.ч. от липофильности). Наиболее быстро всасываются диазепам и триазолам*, наименее быстро — оксазепам, лоразепам. Антациды могут понижать скорость (но не степень всасывания) некоторых бензодиазепинов, в т.ч. диазепама и хлордиазепоксида. После внутримышечного введения бензодиазепины всасываются медленнее, чем при приеме внутрь (исключение составляют лоразепам и мидазолам*, которые при в/м введении всасываются быстро).

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после однократного приема для разных ЛС варьирует от 30 минут до нескольких часов. Равновесная концентрация в крови при курсовом приеме бензодиазепинов обычно достигается в течение нескольких дней после начала терапии (для бензодиазепинов с коротким и средним периодом полувыведения) или в течение 5 дней — 2 недель (для препаратов с длительным периодом полувыведения). Бензодиазепины и их метаболиты характеризуются высокой степенью связывания с белками крови, варьирующей от 70% (алпразолам) до 98% (диазепам).

Высокая липофильность обусловливает проникновение этих ЛС через ГЭБ и другие биологические барьеры, а также значительную скорость перераспределения из ЦНС в ткани (жировая ткань, мышцы). Объем распределения бензодиазепинов достаточно высок.

Первичный метаболизм бензодиазепинов происходит в печени. Исключение составляют дикалия клоразепат и флуразепам*, которые быстро метаболизируются в ЖКТ и не попадают в системный кровоток в клинически значимых количествах. Действие оказывают их активные метаболиты, которые в дальнейшем подвергаются биотрансформации в печени. Большинство бензодиазепинов подвергается микросомальному окислению в печени, в основном путем N-деметилирования или гидроксилирования до активных или неактивных метаболитов. Затем метаболиты подвергаются конъюгации либо дальнейшей биотрансформации.

В процессе метаболизма у многих бензодиазепинов образуются одинаковые активные метаболиты, некоторые из них применяются как самостоятельные ЛС (оксазепам и др.). Длительность терапевтического эффекта для бензодиазепинов, имеющих активные метаболиты, определяется не Т 1/2 исходного вещества, а Т 1/2 активных метаболитов. Например, Т 1/2 дезметилдиазепама (нордиазепама), являющегося активным метаболитом хлордиазепоксида, диазепама и дикалия клоразепата составляет, по одним данным, более 30-100 ч, по другим — 40-200 ч, что значительно превышает периоды полувыведения исходных веществ.

Некоторые бензодиазепины не образуют активных метаболитов — лоразепам, оксазепам, темазепам* и др. и подвергаются только процессу конъюгации под действием глюкуронилтрансферазы с образованием глюкуронидов.

Бензодиазепины (и их метаболиты) выводятся преимущественно через почки в виде конъюгатов, менее 2% — в неизмененном виде, небольшая часть — через кишечник.

Некоторые фармакокинетические параметры бензодиазепинов зависят от возраста. Так, у пациентов пожилого возраста может повышаться объем распределения. Кроме того, у пациентов пожилого возраста и детей может быть удлинен период полувыведения.

Время появления и длительность эффектов для бензодиазепиновых анксиолитиков не всегда связаны с их периодом полувыведения, но при курсовом приеме эти параметры в значительной степени коррелируют. При приеме повторных доз бензодиазепинов с длительным Т 1/2 происходит кумуляция самого препарата и/или его активных метаболитов. С этим связан эффект последействия препаратов (диазепам и др.). Накопление бензодиазепинов с коротким или средним периодом полувыведения обычно минимально, и они быстро выводятся из организма после окончания терапии.

Спектр клинического использования анксиолитиков связан в основном с их противотревожным действием. Бензодиазепины применяют при всех видах тревожных расстройств (они могут быть показаны для лечения тревожных состояний или для кратковременного устранения симптомов тревоги).

В психиатрической и неврологической практике анксиолитики применяются при лечении неврозов, психопатий, неврозоподобных и психопатоподобных состояний, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональным напряжением. Для купирования тревожно-фобических расстройств (панические атаки и др.) эффективны препараты с максимально выраженным анксиолитическим и антифобическим эффектом — алпразолам, лоразепам, феназепам. Некоторые бензодиазепиновые анксиолитики применяют для купирования тревожного синдрома при эндогенных психических заболеваниях, в т.ч. при шизофрении (как вспомогательное средство в составе комплексной терапии) — диазепам, феназепам и др.

При острых состояниях, например с целью купирования выраженного психомоторного возбуждения, эффективно парентеральное введение бензодиазепинов (диазепам, феназепам и др.).

При острой алкогольной абстиненции анксиолитики (диазепам, оксазепам, феназепам, хлордиазепоксид и др.) применяют в составе комплексной терапии для облегчения таких симптомов как возбуждение, нервное напряжение, беспокойство, тревога, тремор, а также для уменьшения вероятности развития или признаков, в т.ч. галлюцинаций, возникшего острого делирия.

При нарушениях сна используют бензодиазепины, обладающие, наряду с анксиолитическим, выраженным снотворным действием (нитразепам*, флунитразепам*, триазолам*, темазепам* и др.). Они снимают эмоциональное напряжение, уменьшают тревогу, беспокойство и способствуют наступлению сна. Применение при нарушениях сна таких бензодиазепинов, как диазепам или феназепам, целесообразно в тех случаях, когда инсомния сочетается с дневной тревогой и желательно, чтобы анксиолитическое действие продолжалось в течение всего дня.

Бензодиазепины с выраженным противосудорожным действием могут быть эффективны при лечении эпилепсии, эпилептического статуса (клоназепам, диазепам и др.), нитразепам* — при некоторых формах судорожных припадков, особенно у детей (см. ).

Бензодиазепины, как и другие анксиолитики, нашли широкое применение во многих областях медицины: в кардиологии, анестезиологии и хирургии, дерматологии и др.

Некоторые бензодиазепины с выраженным миорелаксирующим действием (диазепам, хлордиазепоксид и др.) показаны при спастических состояниях, связанных с поражением головного или спинного мозга и др.

Бензодиазепины используют для премедикации накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами, для вводного наркоза, при атаралгезии в сочетании с анальгетиками (флунитразепам*, мидазолам*, диазепам и др.).

Применение некоторых анксиолитиков у здоровых людей может быть оправдано при острых реактивных стрессовых состояниях в экстремальных ситуациях (пожар, промышленная катастрофа, землетрясение и др.). Следует учитывать, что тревога или напряжение, связанные с повседневным стрессом, не являются показанием к назначению анксиолитиков, поэтому не следует назначать их при любых стрессовых состояниях, в частности при реакциях горя или соматических заболеваниях.

Основными противопоказаниями к назначению бензодиазепинов являются индивидуальная гиперчувствительность, выраженная печеночная недостаточность, тяжелая миастения, глаукома, выраженная дыхательная недостаточность, атаксия, суицидальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома).

Следует избегать приема бензодиазепинов во время беременности (особенно в I триместре) и в период кормления грудью.

Бензодиазепины легко проходят через плаценту. Имеются данные о том, что хлордиазепоксид и диазепам повышают риск возникновения врожденных пороков развития при назначении в I триместре беременности. Другие лекарственные средства этой группы также могут увеличивать этот риск, поэтому к назначению препаратов бензодиазепинового ряда в период беременности следует подходить очень осторожно и применять их только при отсутствии альтернативы, сопоставляя возможный риск для плода и пользу для матери.

При назначении бензодиазепинов (клоназепам, диазепам и др.) во время беременности женщинам, больным эпилепсией, следует учитывать, что имеются сообщения о повышении частоты возникновения врожденных пороков у детей, матери которых принимали противосудорожные препараты во время беременности, однако причинно-следственная связь между этими фактами пока не установлена. С другой стороны, у женщин, принимающих противосудорожные препараты (например, клоназепам), их отмена до или во время беременности возможна только в случаях, когда эпилептические припадки являются слабыми и редкими при отсутствии лечения и если вероятность эпилептического состояния и симптомов отмены оценивается как невысокая.

Применение производных бензодиазепина в III триместре беременности (особенно в последние недели) может привести к накоплению препарата в тканях плода, и как следствие, к угнетению ЦНС у новорожденных. При этом у новорожденных может отмечаться мышечная слабость, гипотермия, угнетение дыхания, нарушение сосательного рефлекса.

Длительный прием бензодиазепинов на протяжении беременности, в т.ч. на поздних стадиях, может привести к формированию физической зависимости и развитию симптомов отмены у новорожденного.

С осторожностью (только по строгим показаниям) используют бензодиазепины в период родовой деятельности, например, парентеральное введение диазепама при преждевременных родах или преждевременной отслойке плаценты. Диазепам в низких дозах, как правило, не оказывает неблагоприятного влияния на плод, однако использование высоких доз может вызвать у новорожденных нарушение сердечного ритма, понижение давления, приступы удушья, мышечную слабость, гипотермию и др. симптомы.

Поскольку бензодиазепины проникают в грудное молоко в значимых количествах, средства этой группы не следует применять кормящим матерям. У новорожденных метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее, чем у взрослых, вследствие чего эти ЛС и их метаболиты могут накапливаться в организме и вызывать седативный эффект. При этом возможны трудности при кормлении и потеря веса у новорожденных.

В терапевтических дозах бензодиазепины обычно не влияют на функцию дыхания, не изменяют АД. Однако у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, с синдромом апноэ во время сна и др. на фоне приема этих препаратов состояние может ухудшиться.

Парентеральное введение бензодиазепинов, особенно пациентам пожилого и старческого возраста, может приводить к нарушениям дыхания (апноэ) и функции сердечно-сосудистой системы (гипотензия, брадикардия, вплоть до остановки сердца).

Не рекомендуется применять бензодиазепины в качестве единственных средств при лечении тревоги в сочетании с депрессией или при выраженной депрессии, т.к. возможны суицидальные попытки (бензодиазепины могут усиливать проявление депрессии). Однако некоторые из анксиолитиков бензодиазепиновой структуры (алпразолам, лоразепам, оксазепам) эффективны при лечении тревоги на фоне депрессивных состояний различного генеза (как правило, в сочетании с антидепрессантами).

Поскольку большинство бензодиазепинов подвергается биотрансформации в печени, при нарушении ее функции может изменяться продолжительность терапевтического эффекта этих ЛС, возможно возникновение серьезных побочных эффектов. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении бензодиазепинов пациентам с нарушением функции печени.

Применение анксиолитиков у детей и подростков до 18 лет оправдано только в исключительных случаях, при четко обоснованных показаниях, при этом продолжительность лечения должна быть минимальной.

Пациенты пожилого и старческого возраста, ослабленные больные, дети (особенно маленькие) обычно более чувствительны к нейротропному действию бензодиазепинов. В частности пациентам старше 65 лет необходимо избегать систематического приема бензодиазепинов (особенно длительного действия), т.к. прием этих ЛС может привести к нежелательным последствиям в виде чрезмерного седативного эффекта, головокружения, нарушения ориентации и координации движений. Это может быть причиной падений больных и связанных с ними переломов.

Неблагоприятными побочными эффектами при приеме бензодиазепинов являются признаки угнетения ЦНС, в т.ч. сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др. Возможно нарушение когнитивных функций (например, при длительном приеме диазепама, феназепама).

В связи со снижением скорости психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью назначать анксиолитики амбулаторно, в т.ч. пациентам, работа которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания (водители транспортных средств и др.).

При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможны парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение), чаще проявляющиеся у детей, больных старческого возраста и психически больных пациентов. При возникновении парадоксальных реакций препарат следует немедленно отменить.

После приема некоторых, преимущественно длительно действующих препаратов (например, диазепам), возможен синдром последействия (мышечная слабость, снижение работоспособности и др.).

Применение анксиолитиков может приводить к развитию привыкания (снижение эффекта при длительном приеме), а также к формированию лекарственной зависимости (физической и/или психической) и возникновению синдрома отмены. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (свыше 6 месяцев), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе.

При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимости может возникнуть синдром отмены (тремор, судороги, рвота, повышенная потливость), в тяжелых случаях — деперсонализация, галлюцинации, эпилептические припадки (резкая отмена при эпилепсии).

Следует помнить, что лечение анксиолитиками может проводиться только под наблюдением врача. При назначении бензодиазепинов для лечения тревожных расстройств следует соблюдать принцип постепенного повышения дозы — от минимально эффективной до оптимальной для получения терапевтического эффекта (исключением являются острые состояния). Курс лечения должен быть как можно более коротким, после чего необходима повторная оценка состояния больного для принятия решения о необходимости продолжения терапии. В связи с возможностью развития привыкания и появлением лекарственной зависимости Согласительная комиссия ВОЗ (1996) не рекомендует применять препараты бензодиазепинового ряда непрерывно более 2-3 недель. При необходимости длительного лечения (несколько месяцев) курс следует проводить по методу прерывистой терапии, прекращая прием на несколько дней с последующим назначением той же индивидуально подобранной дозы. Отмену следует проводить путем постепенного снижения дозы, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены.

При лечении анксиолитиками необходимо учитывать возможное взаимодействие препаратов этой группы с другими лекарственными средствами. Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики, наркозные средства, снотворные, нейролептики с выраженным седативным действием, антигистаминные средства с выраженным седативным эффектом), миорелаксантов и др.

При приеме анксиолитиков недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие ЛС этой группы на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами, в т.ч. потерей сознания, угнетением дыхания), в свою очередь транквилизаторы усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При одновременном применении с алкоголем помимо усиления угнетающего влияния на ЦНС возможны парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения).

Одновременный прием бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС, а также алкоголем может привести к передозировке и опасным для жизни последствиям (в случае серьезной передозировки требуется врачебное вмешательство).

Симптомами передозировки анксиолитиков могут быть угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы), в т.ч. выраженные сонливость, вялость, слабость, снижение мышечного тонуса, атаксия, в более тяжелых случаях — длительная спутанность сознания, угнетение рефлексов, кома, возможны также гипотензия, угнетение дыхания. При интоксикации бензодиазепинами следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля, промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), симптоматическая терапия, необходим мониторинг жизненно важных функций, в/в введение жидкостей (для усиления диуреза), при необходимости — ИВЛ. Гемодиализ при передозировке бензодиазепинами малоэффективен.

Специфическим антагонистом бензодиазепиновых рецепторов является флумазенил — производное 1,4-бензодиазепина с высокой аффинностью к бензодиазепиновым рецепторам. Он конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет или уменьшает выраженность центральных эффектов веществ, возбуждающих эти рецепторы, но не препятствует действию на ЦНС других средств с угнетающим эффектом (барбитуратов, опиоидов и др.). Применение флумазенила в качестве специфического антидота при передозировке бензодиазепинами возможно только в условиях стационара. При этом следует иметь в виду, что флумазенил используют как дополнительное, а не как единственное средство. При в/в введении флумазенил действует быстро, но непродолжительно (действие всех бензодиазепинов длится дольше), поэтому возможен возврат симптомов передозировки. Кроме того, возможно развитие эпилептических припадков (особенно у пациентов, принимавших бензодиазепины вместе с трициклическими антидепрессантами, у больных эпилепсией).

Несмотря на то, что бензодиазепины занимают лидирующее положение по степени изученности и широте применения, в медицинской практике применяют также и другие анксиолитики.

До настоящего времени не потерял своего значения бензоклидин. Бензоклидин уменьшает активность корковых нейронов и угнетает активность ретикулярной формации ствола мозга, понижает возбудимость сосудодвигательного центра, улучшает мозговое кровообращение. Он применяется при лечении тревожных расстройств, в т.ч. тревожно-депрессивных состояний (особенно нерезко выраженных и связанных с недостаточностью мозгового кровообращения). Особенно показан больным пожилого возраста при атеросклерозе с церебральными нарушениями, артериальной гипертензии, пароксизмальной тахикардии.

Возвращение интереса к гидроксизину связано с особенностями его фармакологического действия. Гидроксизин является антагонистом центральных м-холино- и H 1 -гистаминовых рецепторов. Выраженное седативное и умеренное анксиолитическое действие проявляется за счет угнетения активности некоторых субкортикальных структур ЦНС. Гидроксизин характеризуется достаточно быстрым развитием анксиолитического действия (в течение первой недели лечения), отсутствием амнестического эффекта. В отличие от бензодиазепинов, при длительном применении гидроксизин не вызывает привыкания и зависимости, не отмечено синдромов отмены, «отдачи». Помимо применения при лечении тревожных расстройств, в т.ч. при психосоматических заболеваниях, его используют для премедикации, купирования абстинентного алкогольного синдрома, а также при зудящих дерматозах.

От других анксиолитиков существенно отличается бенактизин (производное дифенилметана), анксиолитическое действие которого обусловлено обратимой блокадой центральных м-холинорецепторов. В связи с выраженным влиянием на центральные холинореактивные структуры бенактизин относят к группе центральных холинолитиков. Его влияние на ЦНС проявляется успокаивающим действием, угнетением судорожного и токсического действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ, усилением действия барбитуратов и др. снотворных средств, анальгетиков и др. В настоящее время в связи с наличием эффективных транквилизаторов, а также в связи с нежелательными побочными эффектами, связанными с атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, мидриаз и др.), бенактизин практически не применяется в качестве анксиолитика.

Производное пропандиола (мепробамат) влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывает. Его анксиолитическое действие связано с угнетающим влиянием на различные отделы ЦНС, включая таламус и лимбическую систему, миорелаксирующее действие обусловлено торможением передачи возбуждения в области вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга, таламуса и гипоталамуса. Кроме лечения тревожных расстройств, мепробамат применяют при климактерическом и предменструальном синдромах. Он менее эффективен, чем бензодиазепины, и в настоящее время имеет ограниченное применение.

Представителями анксиолитиков третьего поколения являются буспирон, оксиметилэтилпиридина сукцинат (Мексидол) и др. Анксиолитическое действие Мексидола связано с его модулирующим влиянием на мембраны, в т.ч. ГАМК А -рецепторного комплекса, и проявляется улучшением синаптической передачи.

Механизм действия буспирона до конца не выяснен. Буспирон является частичным агонистом серотониновых рецепторов, обладает высокой аффинностью к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ 1А. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в дорсальном ядре шва. Кроме того, он селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические D 2 -дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии у буспирона влияния на другие нейромедиаторные системы. Буспирон эффективен при лечении смешанных тревожно-депрессивных состояний, панических расстройств и др. Анксиолитический эффект развивается постепенно, проявляется через 7-14 дней и достигает максимума через 4 нед. В отличие от бензодиазепинов, буспирон не оказывает седативного действия, отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие алкоголя.

Помимо лекарственных средств, относящихся к группе анксиолитиков, в той или иной степени противотревожное действие оказывают препараты других фармакологических групп: некоторые бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол и др.), альфа-адреномиметики (клонидин). Так, пропранолол эффективен при лечении состояний тревоги, связанных с гиперреактивностью симпатической нервной системы и сопровождающихся значительной выраженностью соматических и вегетативных симптомов, клонидин обладает способностью уменьшать соматовегетативные проявления при абстинентном синдроме опийной наркомании.

При лечении тревожных расстройств, в т.ч. при навязчивости, панических расстройствах, показаны некоторые антидепрессанты (см. ). При тяжелых тревожных расстройствах выраженный эффект дают отдельные препараты из группы нейролептиков (см. ).

В настоящее время продолжается интенсивный поиск новых препаратов, обладающих анксиолитическим действием и вместе с тем более безопасных и эффективных, чем существующие лекарственные средства. Скрининг бензодиазепиновых производных направлен на выявление более селективно действующих препаратов с максимально выраженным анксиолитическим действием при минимуме побочных эффектов. Поиск проводится также среди веществ, влияющих на серотонинергическую передачу, антагонистов возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат) и др.

Препараты

Препаратов - 914 ; Торговых названий - 91 ; Действующих веществ - 21

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Обладающих снотворным, а также противосудорожным и седативным действием. Назначаются такие медикаменты больным, которые страдают бессонницей, беспокойством и тревогой. Большинство лекарств данной группы имеют отношение к транквилизаторам. На сегодняшний день медицинские препараты, являющиеся производными бензодиазепина, достигли медицинского прорыва в устранении тревожных состояний наряду с паническими атаками, неврозами, обсессивно-компульсивными расстройствами и нервными тиками.

Список препаратов бензодиазепинов рассмотрим в данной статье.

Цели применения и механизм воздействия

Во врачебной практике производные бензодиазепина применяются с целью лечения различных неврологических болезней:

• Тревожные расстройства. Структуры здравоохранения советуют использовать бензодиазепины при краткосрочной терапии в течение одного месяца. Дозирование напрямую зависит от уровня тревоги, а также от возраста пациента и его состояния здоровья. Подобные транквилизаторы рекомендуется с осторожностью употреблять пожилым людям ввиду риска чрезмерного уровня седации, а также нарушения либо потери сознания.
• Наличие бессонницы. Представленная категория лекарственных препаратов помогает людям быстрее засыпать и увеличивает продолжительность сна. Учитывая то, что транквилизаторы способны вызывать зависимость организма, их следует использовать для краткосрочной терапии тяжелой бессонницы. Инструкцию по применению к «Мидазоламу» рассмотрим ниже.
• Проведение лечения алкогольной зависимости. Бензодиазепины помогают людям с детоксикацией, уменьшая риск негативных последствий на фоне резкой отмены алкогольсодержащих жидкостей. Эти медикаменты значительно облегчают симптомы, а в некоторых случаях могут даже спасти жизнь того или иного пациента.
• Приступы эпилепсии. Некоторые препараты из группы бензодиазепинов могут эффективно предотвращать судорожные припадки.
• Борьба с паническими атаками. Бензодиазепины обладают быстрым антитревожным эффектом, позволяющим применять эти лекарства для избавления от чувства тревоги, которая связана с паническими расстройствами.
• Неврозы различного типа генеза.

Бензодиазепины: список препаратов

Сегодня они широко используются в неврологии и прочих сферах медицины. Ниже приведен список двадцати наиболее востребованных лекарственных препаратов из этой категории:

1. «Нитразепам».
2. «Клоназепам».
3. «Мидазолам».
4. «Гидазепам».
5. «Ниметазепам».
6. «Флунитразепам».
7. «Алпразолам».
8. «Диазепам».
9. «Клобазам».
10. «Мидазолам».
11. «Лоразепам».
12. «Клоразапат».
13. «Лопразолам».
14. «Хлордиазепоксид».
15. «Феназепам».
16. «Триазолам».
17. «Гидазепам».
18. «Бромазепам».
19. «Темазепам».
20. «Флуразепам».

Рассмотрим более подробно показания к применению вышеуказанных препаратов, а также особенности терапевтических курсов и рекомендуемые дозировки каждого из этих бензодиазепинов.

Препарат «Мидазолам»

Согласно инструкции по применению, «Мидазолам» назначается пациентам для устранения бессонницы наряду с купированием острых эпилептических припадков. Это лекарство вводят внутривенно и внутримышечно. В целях проведения экстренного лечения различных припадков у детей препарат «Мидазолам» применяют интраназально либо интратекально. Какие еще входят препараты в список бензодиазепинов?

«Гидазепам»

«Гидазепам» отличается противосудорожным эффектом. помогает устранить эмоциональное волнение наряду с чувством тревоги и страхами. В аптеках он продается в таблетках (20 и 50 мг), которые следует глотать, не разжевывая. Суточная доза, как правило, составляет от 75 до 150 мг. Точную дозировку должен назначить лечащий врач.

Лекарственное средство «Диазепам»

«Диазепам» можно охарактеризовать как противосудорожное и гипноседативное лекарство. Его суточная дозировка составляет от двух до пятнадцати миллиграмм. При такой норме лекарство будет производить на организм стимулирующий эффект. При употреблении более 15 мг средство будет оказывать седативное воздействие. Следует учитывать, что максимальная доза этого препарата не должна превышать 60 мг в сутки. Это лекарство необходимо употреблять перорально.

Медикамент «Клоназепам»

Средство «Клоназепам» выпускают в форме таблеток по 2 мг. Этот лекарственный препарат может снижать тонус скелетной мускулатуры, оказывая снотворное воздействие на организм человека. Первоначальная суточная доза не должна превышать 1,5 мг.

«Клобазам»

«Клобазам» принадлежит к бензодиазепинам с противосудорожным действием. Препарат продается в таблетках, которые обладают успокаивающим, а также противосудорожным действием. Для больных взрослой возрастной категории дневная дозировка составляет от 20 до 30 мг, а для детей от трех лет следует использовать половину этой нормы.

Средство «Лоразепам»

«Лоразепам» оказывает противотревожный и противосудорожный эффект. Принимают этот препарат внутрь по 2-3 мг в сутки. Продолжительность первого лечебного курса не должна превышать одну неделю.

«Клоразепат»

«Клоразепат» - это аналог «Мидазолама», его следует принимать на фоне парциальных эпилептических припадков, панических расстройств и тревожности. Доступен препарат в форме капсул с 5 мг действующего вещества. Маленьким пациентам до 12 лет рекомендуется употреблять не больше 60 мг в сутки, а взрослым эту дозировку можно увеличить в полтора раза.

Препарат «Хлордиазепоксид»

«Хлордиазепоксид» выпускают в форме таблеток и драже. Это лекарство оказывает противосудорожное и седативное действие. Согласно схеме приема, этот препарат рекомендуется употреблять по 5-10 мг до четырех раз в день.

«Феназепам»

Лекарство «Феназепам» и аналоги препарата отличаются противосудорожным и миорелаксантным, то есть расслабляющим мышцы, воздействием. В аптеках этот препарат реализуется в форме таблеток по 1 мг. Его следует принимать по полтаблетки два-три раза в день.

Лекарственный препарат «Гидазепам»

«Гидазепам» оказывает противотревожное и противосудорожное действие. Доступно это средство в форме таблеток по 20 и 50 мг. Его следует принимать по три таблетки в сутки. Дозирование данного препарата рекомендуется постепенно увеличивать.

«Алпразолам»

Лекарство «Алпразолам» служит антидепрессивным снотворным, а кроме того, действует как противосудорожное средство. Выпускают «Алпразолам» в форме таблеток по 1 мг. На фоне панических атак назначается по полтаблетки этого препарата два-три раза в день. Многим прописывают бензодиазепины с анксиолитическим действием.

Медикамент «Бромазепам»

«Бромазепам» также производится в виде таблеток. следует принимать на фоне тревожно-депрессивных состояний и неврологических расстройств. Дозировка данного препарата подбирается индивидуально. В среднем назначается до 3 мг дважды в день.

«Лопразолам»

«Лопразолам» оказывает анксиолитический, противосудорожный, гипнотический, успокаивающий и релаксантный эффект. В целях проведения терапии бессонницы доза данного препарата должна составлять 1 мг перед сном.

Лекарство «Флунитразепам»

Как указывает инструкция по применению, «Флунитразепам» оказывает седативный, противосудорожный и снотворный эффект. Эти таблетки употребляют для лечения бессонницы. Взрослым рекомендуется по 1-2 мг, а пожилым и детям по половине этой нормы перед сном.

«Темазепам»

Препарат «Темазепам» назначают пациентам для борьбы с неврозами и психопатией, а также при нарушениях сна различного генеза. Таблетки следует принимать внутрь (до 30 мг в день) перед сном.

Остальные препараты

«Флуразепам» используют при лечении бессонницы. Это лекарственное средство помогает людям быстрее засыпать, а также снижает количество пробуждений за ночь, увеличивая таким образом общую продолжительность сна. В рамках дозирования следует принимать до 30 мг препарата непосредственно перед сном.

«Мидазолам» выпускают в либо раствора для внутривенного, а также внутримышечного введения. Назначают это лекарство для непродолжительного лечения бессонницы у пациентов. Принимать это лекарство нужно внутрь. При бессоннице средняя доза не должна превышать 15 мг в день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая. Бензодиазепины со снотворным действием - очень популярное средство терапии.

«Ниметазепам» реализуется в аптеках в форме таблеток по 5 мг. Назначается этот препарат для борьбы с расстройствами сна, неврозами и шизофренией. Применять представленное лекарство следует один раз в день за полчаса до сна. Суточная норма для взрослых составляет от 5-10 мг в день. Детям разрешено до пяти миллиграмм в сутки.

«Триазолам» - аналог «Феназепама», также его назначают для борьбы с бессонницей. Выпускается препарат в таблетках. Следует отметить, что продолжительность приема данного средства не должна превышать три месяца. Максимальная дозировка - 1 мг за полчаса до сна.

«Нитразепам» эффективно справляется с такими явлениями, как судороги и бессонница. Назначается это лекарство в роли Его следует употреблять до 5 мг один раз в день за полчаса перед сном.

Бензодиазепины и синдром отмены

Общеизвестно, что препараты кратковременного действия при отмене влекут за собой интенсивную, но при этом кратковременную реакцию организма, которая может начаться уже в течение 24 часов после прекращения лечения.

Время, которое требуется для безопасной и поступательной отмены бензодиазепинов, напрямую зависит от индивидуальных особенностей организма того или иного пациента, а кроме того, от типа лекарственного препарата и способности человека справляться со стрессом, который связан с отменой, равно как и с изначальными причинами употребления средства. Как правило, периоды отмены таких препаратов варьируются от четырех недель до полугода, а в ряде некоторых случаев могут превышать и год. Механизм действия бензодиазепинов должен обязательно учитываться в терапии.

Чересчур быстрый вывод таких лекарств из организма способен привести к возникновению тяжелых симптомов отмены. Поэтому подобный процесс обязательно должен проходить под строгим наблюдением лечащего врача. Правильный вывод медицинского препарата из употребления возможен за счет постепенного снижения дозировки.

Таким образом, учитывая, что транквилизаторы бензодиазепинового типа имеют отношение к категории лекарственных средств, которые оказывают успокоительное и противосудорожное воздействие, схему их приема должен назначать исключительно лечащий врач. При условии соблюдения рекомендуемых доз и курса приема представленные медикаменты являются относительно безопасными и отличаются высокой степенью клинической эффективности. Их побочное действие наряду с токсичностью, как правило, незначительно. На сегодняшний день современная медицина пока еще не может похвастаться альтернативными и более совершенными препаратами, которые могли бы стать заменой для данной категории лекарственных средств.

Мы рассмотрели список препаратов-бензодиазепинов.

Препараты из списка бензодиазепинов чаще всего назначают лицам, страдающим паническими атаками. Препараты эффективно избавляют от симптомов страха, тревоги, дисбаланса вегетативной функции. Основным недостатком такого лекарства является привыкание к нему, а это означает развитие зависимости.

Общие сведения о бензодиазепинах

Бензодиазепины относятся к классу психоактивных веществ, угнетающих функции нервной системы. Данные медикаменты обладают седативным, снотворными и противосудорожными эффектами. Большая часть препаратов бензодиазепинового ряда относится к транквилизаторам, но входит в общую группу депрессантов нервной системы.

Лекарственные средства данного класса применяются для лечения:

• бессонницы;
• эпилепсии;
• ГТР (генерализованное тревожное расстройство);
• мышечных спазмов;
• алкогольной или наркотической абстиненции.

Согласно проведенным исследованиям, бензодиазепины вызывают зависимость у пациентов. При длительном приеме препарата у человека повреждаются клетки головного мозга. Аналогичный эффект наблюдается после злоупотребления алкоголем. Поскольку действие медикаментозного средства имеет схожесть с наркотиком, в аптеках бензодиазепины отпускаются только по рецепту.

Препараты бензодиазепиновой группы более эффективны при краткосрочном лечении ГТР, терапевтическое действие медикамента снижается во время длительного его приема. Бензодиазепины при ГТР необходимо принимать совместно с антидепрессантами и проведением психотерапевтических сеансов.

Фармакологические свойства и механизм действия

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда оказывают воздействие на особые рецепторы головного мозга (называемые ГАМК-рецепторами), вместе с тем повышают совместимость гамма-масляной кислоты с нейронами. Следствием становится подавление возбудимости нервных клеток, уменьшается взаимодействие между ними, что проявляется в тормозящем эффекте на многие функции мозга.

Активация препаратом различных типов ГАМК-рецепторов в отделах мозга способствует развитию не только терапевтического действия бензодиазепинов, но и появлению некоторых других эффектов. Отдельный вид ГАМК-рецепторов был назван бензодиазепиновым, поскольку после связывания с ним возникает чувство эйфории и приятные ощущения, которые ожидают наркоманы после приема психоактивного вещества.

Эффект препарата во многом зависит от применяемой дозы. Медикамент обладает седативным, миорелаксирующим и гипнотическим свойствами. Чаще всего наркозависимые люди употребляют удвоенную дозу препарата, значительно превышающую рекомендуемую, что приводит не только к достижению ими желаемого результата, но и становится причиной передозировки.

После перорального применения вещество быстро всасывается ЖКТ. После внутривенной инфузии действие лекарственного средства быстро распространяется на мозг и ЦНС.

Список лекарственных средств

Бензодиазепины нашли широкое применение как в неврологии, так и в других сферах медицины. Список лекарственных средств бензодиазепинового ряда достаточно многочислен и делится на 3 категории: препараты со снотворным, противосудорожным, противотревожным действием.

В группу медикаментов, предназначенных для борьбы с бессонницей, входят:

• Лопразолам.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, поэтому их часто используют во время лечения эпилепсии. К категории препаратов с противосудорожным эффектом относятся:

• Клоразепат.

Бензодиазепины, снижающие чувство тревоги, не предназначены для длительного курса лечения. Такие лекарства применяют для краткосрочного купирования приступов беспокойства. К ним следует отнести:

• Празепам.
• Медазепам.

Использование препарата в психотерапии

Транквилизаторы бензодиазепиновой группы обладают множеством свойств, способных устранить тяжелые психические состояния и заболевания средней тяжести. После приема медикамента наблюдаются следующие эффекты:

• снотворный;
• снижающий тревожность;
• седативный;
• расслабляющий мышцы;
• противосудорожный;
• амнестический.

Препараты, входящие в группу депрессантов ЦНС, имеют различные показания к использованию. Среди них следует отметить тревожное и паническое состояния, судорожный синдром, бессонницу. Обычно медикаменты, угнетающие нервную систему, переносятся пациентом хорошо. Но во время продолжительного лечения бензодиазепинами отмечается снижение их эффективности. После прекращения приема нередко развивается абстиненция. Если неправильно или достаточно долго применять транквилизаторы, у больного может возникнуть затяжная депрессия, тревожность.

Появление зависимости

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Побочные явления

По сравнению с барбитуратами, препараты, относящиеся к бензодиазепиновой группе, являются относительно безопасными. Выраженность побочных реакций зависит от цели, длительности применения, а также от способа введения медикаментозного средства.

Побочные явления связаны с расслаблением мышц и седативным эффектом. К ним относятся нижеперечисленные реакции:

• снижение координации;
• повышенная сонливость;
• спутанность сознания;
• появление проблем с эрекцией и угнетение либидо;
• угнетение дыхания;
• расплывчатость зрения;
• расстройство самовосприятия;
• состояние блаженства;
• снижение уровня концентрации внимания.

Были зафиксированы случаи, когда после начала применения бензодиазепинов, у пациента развивались парадоксальные реакции:

• агрессивное поведение;
• повышение интенсивности судорожного синдрома;
• сильная раздражительность;
• жестокость;
• наличие у больного суицидальных мыслей.

Отравление и симптомы передозировки

Если случается передозировка препаратом, то в редких случаях она заканчивается летальным исходом (примерно в 3% случаев при сильном отравлении). Но при совместном приеме бензодиазепинов с алкоголем или наркотическими веществами риск смерти существенно возрастает.

Передозировка сопровождается такими симптомами:

Передозировка 0т бензодиазепинов

• слабый или, напротив, учащенный пульс;
• повышенное потоотделение;
• липкость кожи;
• изменение размеров зрачков;
• поверхностное дыхание;
• спутанное сознание;
• коматозное состояние.

Нельзя резко прекращать принимать препарат, поскольку могут возникнуть серьезные проблемы для кровеносной системы.

Меры по устранению передозировки

При интоксикации острого характера необходимо применить препарат Флумазенил, который подавляет действие бензодиазепинов и уменьшает риск развития серьезных осложнений. Но людям, имеющим зависимость от психоактивных веществ, использование указанного медикамента противопоказано, поскольку существует вероятность развития более тяжелых побочных реакций.