Агаммаглобулинемия — лечение, прогноз, признаки и симптомы. Болезнь и синдром брутона Болезнь брутона характеризуется

Тирозинкиназа Брутона

Болезнь Брутона — наследственная патология, характеризующаяся дефицитом гуморального иммунитета. Врождённое заболевание связано с мутацией гена, расположенного на Х-хромосоме. Дефект гена сопровождается нарушением формирования и функционирования В-лимфоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и иных клеток крови, зарождающихся в костном мозге.

Синдром Брутона является первым в мире изученным наследственным иммунодефицитом. Впервые был выявлен в 1952 году педиатром Огденом Карр Брутоном, который изучал рецидивирующие инфекции пневмонии у 8-летнего мальчика. Доктор выяснил, что ребёнок перенёс ещё ряд бактериальных заболеваний и установил причину — дефицит гамма глобулинов в крови, то есть наличие агаммаглобулинемии.

Брутон был первым врачом, обеспечившим специфичную иммунотерапию своему маленькому пациенту при помощи инъекций IgG иммуноглобулина. Генетическую природу агаммаглобулинемии учёным удалось выяснить в 1993 году, дефект гена получил название Тирозинкиназа Брутона.

Причины возникновения

Наследование при болезни Брутона

Мутация в гене передаётся детям обоих полов, но проявляется только у мальчиков, а девочки могут стать носителями. Ребёнок мужского пола наследует дефект, если его мать является носителем, а отец здоров, девочки в этом случае могут получить дефектный ген в 50% случаев. Когда у матери отсутствуют мутации в гене, а отец болен — сыновья рождаются здоровыми, девочки наследуют заболевание. Болезнь Брутона встречается с частотой 1:250 000 детей мужского пола.

Причина агаммаглобулинемии заключается в многочисленных мутациях (более 1000) гена цитоплазматической тирозинкиназы. Самое большое влияние тирозинкиназа оказывает на созревание В-лимфоцитов — защитных клеток организма, хотя присутствует и в других клетках крови, но механизм воздействия мутации на них до конца не выяснен. Предполагается, что иные ферменты замещают тирозинкиназу в нейтрофилах, тромбоцитах, моноцитах и других клетках. В Т-лимфоцитах Тирозинкиназа Брутона не обнаружена, поэтому обычно Т-лимфоциты развиваются и функционируют в естественном режиме или повышают свою активность. В отличие от иных патологий гуморального иммунитета, при заболевании Брутона отмечается нехватка иммуноглобулинов всех классов.

Патогенез

«Поломка» при болезни Брутона

Большинство нарушений гена тирозинкиназы — это точечные мутации, провоцирующие аномалии белка, необходимого для формирования и дифференцировки В-лимфоцитов. В-лимфоциты способны зарождаться, но не достигают зрелых форм, то есть не могут вырабатывать антитела. Дефицит этих клеток приводит к неспособности организма обеспечить оптимальный иммунный ответ против бактерий и других патогенных микроорганизмов. Патологические отклонения в процессе созревания иммунных клеток могут проявляться как значительным снижением, так и полным отсутствием В-лимфоцитов и антител в крови.

Особую восприимчивость пациенты испытывают к специфичным бактериям — стафилококкам, пневмококкам, менингококкам, гемофильным прокариотам. К вирусным инфекциям наблюдается более высокая устойчивость в раннем возрасте, однако со временем организм не в состоянии противостоять и вирусам. Ближе к подростковому возрасту нередко проявляется системное заболевание, вызванное энтеровирусной инфекцией. В целом пациенты подвержены аутоиммунным, онкологическим, суставным патологиям, страдают от аллергических реакций.

Симптомы болезни Брутона

Начало проявлений заболевания — детский возраст

Признаки заболевания могут появиться в возрасте нескольких месяцев, когда организм ребёнка перестаёт получать иммунные антитела от матери, иногда болезнь обнаруживается в возрасте 2-3 лет. Развиваются рецидивирующие инфекционные заражения, которые в различной степени и вариабельности сохраняются на протяжении всей жизни. Болезни протекают тяжелее и дольше, чем обычно, переходя в хронические стадии. Характерно наличие гнойных инфекций, поражающих различные органы.

Отмечаются частые гнойно-воспалительные поражения околоносовых пазух, ушей, слизистой оболочки глаз. Бронхи необратимо изменяются вследствие хронического нагноения, что проявляется одышкой, хриплым кашлем, ощущением нехватки воздуха. Суставы нередко опухают, вызывая периодические приступы боли. У трети пациентов образуются артриты крупных суставов.

Миндалины очень маленькие, лимфатические узлы небольшого размера, при инфицировании организма они не увеличиваются. Кожные покровы поражаются поверхностными и глубокими формами стрептодермии. Постоянные инфекционные поражения нередко сопровождаются хронической диареей, воспалительными явлениями в кишечнике и тканях других органов.

Синдром Брутона иногда сопровождается нарушением слуха, зрения. Частым признаком является пародонтит. Ребёнок может отставать в росте, а также иметь дефицит массы тела. На интеллект заболевание не влияет, в некоторых случаях у пациентов с раннего возраста отмечены выдающиеся умственные способности.

Диагностика

Картина крови имеет свои характеристики

При диагностике изучается анамнез пациента, при помощи рентгенографии отмечаются характерные признаки: аномально малые размеры миндалин и лимфоузлов, нарушение строения селезёнки.

Данные лабораторного исследования выявляют:

Значительное снижение В-лимфоцитов.
Лейкопения может сопровождаться нейтропенией.
Число Т-лимфоцитов обычно приближено к норме, может быть повышено в качестве компенсаторной функции.
Отсутствуют либо выражено снижаются все изотипы иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD). Показатель IgG определяется в первую очередь, уровень< 100 мг/дл является предпосылкой для постановки диагноза.
Плазматические клетки в слизистой оболочке кишечника отсутствуют.

Дополнительные обследования включают УЗИ органов брюшной полости, колоноскопию, диагностику лёгких.

Лечение и профилактика

Пациентам показана заместительная терапия

Пациентам необходима постоянная заместительная терапия на протяжении всей жизни. Для этого используются инъекции иммуноглобулинов, начиная с введения IgG в высокой концентрации до «дозы насыщения», затем дозировка снижается. Частота и доза введения иммуноглобулинов определяется индивидуально. Обычно пациент должен получать иммуноглобулины раз в 3 недели в количестве от 300 до 500 мг/кг веса. Ещё одним способом терапии является переливание плазмы от здоровых доноров.

На фоне инфекционных заболеваний дозировку иммуноглобулинов повышают, обязательным элементом лечения является массивное введение антибиотиков. Антибиотики назначаются в зависимости от инфекции, но всегда длительность их приёма пролонгирована, а доза максимальна. В некоторых случаях антибактериальная терапия проводится ежедневно, даже при отсутствии инфицирования.

Профилактика заключается в посещении генетика перед зачатием ребёнка. Если ребёнок родился с болезнью Брутона, необходимо начинать терапию с первых дней жизни. Вакцинация на основе живых вирусов (полиомиелит, корь, эпидемический паротит, краснуха) исключена. Мальчики в той же семье, в том числе двоюродные, должны быть обязательно обследованы на наличие патологии.

Для поддержания нормальной жизнедеятельности помимо терапии следует соблюдать правила: избегать контакта с больными людьми, проводить как можно больше времени на чистом воздухе, полноценно питаться и отдыхать.

Прогноз заболевания

Ранняя диагностика и своевременное лечение — благоприятный прогноз

Прогноз зависит от того, насколько рано была выявлена патология и от сопутствующих заболеваний. Связи между той или иной мутацией в гене тирозинкиназы и тяжестью заболеваний не выявлено. Нередко терапия иммуноглобулинами и активное лечение антибиотиками не могут предотвратить развитие тяжёлых форм пневмоний, менингитов, раковых опухолей или лейкемии.

Но в периоды отсутствия инфекционных заболеваний пациенты способны вести активный образ жизни, заниматься спортом, обучаться либо работать. При корректном ведении болезни случаи инфицирования сводятся к 3-4 раз в год.

Надеждой для пациентов являются разработки в области генной терапии для коррекции мутации Тирозинкиназы Брутона.

Болезнь Брутона – явление довольно редкое, но, тем не менее встречающееся. Это заболевание основано на генетической предрасположенности, то есть при недостатке выработки организмом антител, способных сопротивляться вирусам.

Немного о патологии

Эта патология – иммунодефицит, переданный по наследству и вызванный мутационными изменениями в генах для кодирования тирозинкиназы Брутона или обмена внутриклеточного сигнала. Эта болезнь в свое время правильно сформулирована ученым в 52 году прошедшего столетия, а сам ген и был назван в его честь.

Молекулы участвуют в созревании и обмене энергии на межклеточном уровне. Ген был найден на Х-хромосоме, кодирующей более 500 аминокислот, необходимых для окончательного формирования тирозинкиназы.

Мутационные изменения болезни не дают возможности развиваться и в дальнейшем функционировать В-лимфоцитам, назначение которых – это выработка антител и клеток памяти. Здорового человека отличает то, что эти клетки перерастают в B–лимфоциты, а у больных людей их количество небольшое и они менее активны.

Такие органы, как селезенка, аденоиды, кишечник, лимфоузлы и миндалины у больных этой патологией имеют маленькие параметры размеров либо отсутствовать могут полностью. Гипогаммаглобулинемия – эта патология вызвана недостатком клеток B-лимфоцитов в соотношении с уменьшением размера и количества антител.

Симптомы заболевания

Инфекции, провоцирующие это заболевание, могут начать свое развитие с раннего возраста и сохраняться на прежнем уровне всю жизнь. Агаммаглобулинемия Брутона проявляется в уязвимости организма к вирусным заболеваниям, в их числе гнойные воспалительные процессы, гемофилия и синегнойная палочка.

Поражения кожных покровов спровоцировано стрептококками группы A и стафилококками. Проявления на эпидермисе может быть в виде абсцесса, фурункул и целлюлита. Экзема напоминает аллергические высыпания на коже.

Иные инфекционные заболевания охватывают такие проявления, как бактериальная диарея, менингит и сепсис. Больные могут быть поражены аутоиммунными наследственными патологиями, артритами и тромбоцитопенией.

Регулярная подверженность пациента инфицированию может привести к менингоэнцефалиту или энцефалиту, который впоследствии приводят к летальному исходу. А также на теле появляется отечность и кожные высыпания в местах разгибания суставов.

Симптоматика по возрасту

У представителей сильного пола могут развиваться такие заболевания:

последняя стадия отита;
воспаление легких;
вирус гриппа B;
менингококки и стафилококки.

У детей в возрастной категории до 12 лет по причине этой патологии развивается бактериоз, заключенный в отдельные капсулы. Инфицирование, полученное от внешних негативных факторов, развивает средний отит, пневмонию, синусит и вирус гриппа В. Все эти полученные заболевания плохо поддаются лечению.

Во взрослом возрасте проблемы, связанные с высыпаниями на коже остаются надолго из-за постоянного питания стафилококковой или стрептококковой инфекциями, а средний отит постепенно перерастает в хронический синусит.

И маленькие дети и люди в любом возрасте могут быть поражены аутоиммунными заболеваниями.

Данные на основании осмотра специалистами показывают, что малыши мужского пола имеют небольшие параметры веса и роста, из-за того, что они не могут развиваться по причине болезни Брутона. Лимфоузлы или миндалины при осмотре могут не определяться вообще, или быть крайне маленькими.

Сама патология может быть выявлена только тогда, когда наступит ухудшение самочувствия ребенка, то есть он заболеет вирусным заболеванием и никакие медицинские препараты, в их числе антибиотики, не смогут помочь. Но также не исключено и развитие гангрены в виде язв на коже и наличии целлюлита на нижних конечностях.

Клиническая картина заболевания

После рождения у ребенка патология ни в чем не проявляется, так как содержание иммуноглобулина находится на нормальном уровне. Но на 3–5 месяце жизни, возможно, возникновение сепсиса или пиодермии, которые не поддаются лечению антибиотиками. Далее, болезнь поражает легкие, среднее ухо и желудочно-кишечный тракт. Отмечается наличие таких патологий, как менингит, остеомиелит и пансинусит.

Диагностика патологии

Ранее выявление болезни Брутона поможет избежать ее дальнейшего развития и летальных исходов от инфекций и легочных заболеваний. Сам факт патологии подтверждается отсутствием или очень низким уровнем лимфоцитов B, то при этом высоким уровнем лимфоцитов T.

Все это определяется на основании молекулярного анализа, который можно сделать на стадии беременности у матери – носителя такого гена. Анализ на иммуноглобулины, показывающий менее 100 единиц указывает на подтверждение этого заболевания. Иногда болезнь Брутона обнаруживается после 20 лет, потому что в белке произошла мутация.

Лабораторные анализы включают в себя:

Проведение измерений количественных показателей иммуноглобулина Е и А, тестирование на антитела, причем последние лучше всего измерять по достижению 6 месяцев в период снижения материнских антител. В случае обнаружения менее 100 единиц этих показателей, это означает, что болезнь Брутона присутствует.
После определения запредельно низкого уровня антител необходимо выполнить подтверждение такого выявления значения. В случае если белок, расположенный на поверхности В-лимфоцитов тоже ниже 100 единиц, но значение по анализу лимфоцитов Т-клеток увеличиваются.
Далее, следует анализ, необходимый для определения чувствительности к вакцинам, например, пневмококковой.

Такими способами можно удостовериться о наличии заболевания Брутона.

Наряду с основными проводимыми исследованиями, следует постоянно держать на контроле состояние легких, как правило, это выполняется для детей в возрасте от 5 лет.

Лечение болезни

Для поддержания жизненных функций организма необходима терапия на протяжении всей жизни. Как правило, применяется внутривенная вакцинация иммуноглобулином или нативной плазмой, взятой от здоровых доноров.

При признании патологии в первый раз, проводиться заместительное лечение для насыщения до нормального уровня иммуноглобулина свыше 400 единиц. Если в это время у больного не наблюдается воспалительных и гнойных процессов, то можно далее продолжать ставить эту вакцину в качестве профилактики.

Если есть такое заболевание, как гнойнй абсцесс, независимо от места его расположения, требуется проведение лечения с помощью антибиотиков.

При лечении симптоматики заболевания выполняется промывание носовых пазух обеззараживающими средствами, вибрационный массаж грудной клетки и дренаж постуральный легких.

Прогнозы патологии

Если болезнь Брутона обнаружена у человека в раннем возрасте, до наступления более тяжелого ее проявления, то правильно назначенная и своевременно выполняемая терапия поможет сохранить нормальную жизнедеятельность.

Но, тем не менее статистикой подтверждается, что множество случаев заболевания обнаруживаются поздно в период воспалительных процессов, то такое обстоятельство грозит неблагоприятному дальнейшему развитию патологии.

Профилактические мероприятия

Это заболевание имеет генетическое происхождение, поэтому любые профилактические меры воздействия здесь бессильны. Чтобы не допустить проявление патологии, семейным парам пред рождением ребенка следует провериться и получить консультацию специалиста. Если же у новорожденного имеются признаки этого заболевания, то следует выполнять следующее:

проведение терапевтических мероприятий;
грамотно назначенная терапия;
проведение вакцинации инактивированными препаратами.

Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия врожденная, Х-сцепленная агаммаглобулинемия) – первичный гуморальный иммунодефицит, который обусловлен мутационными изменениями в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу.

МКБ-10	D80.0
МКБ-9	279.04
DiseasesDB	1728
OMIM	300300
eMedicine	ped/294 derm/858

Общая информация

Х-сцепленная агаммаглобулинемия была впервые описана в 1952 году из США Огденом Брутоном. Доктор наблюдал за мальчиком, который с возраста 4 лет более десяти раз болел различными тяжелыми инфекционными патологиями, при этом в его крови не было обнаружено антител. Генетическая природа болезни Брутона была установлена в 1993 году.

Агаммаглобулинемии подвержены только представители мужского пола. Заболевание диагностируется у 1 мальчика из 250000.

Причины

Причина болезни Брутона – наличие мутантного белка в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу (тирозинкиназу Брутона или ТКБ). Этот ген расположен на одном из оснований Х-хромосомы, поэтому патологию называют Х-сцепленной.

Заболевание наследуется по рецессивному принципу. Проявляется оно только у мальчиков, так как в их ДНК присутствуют одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У девочек есть две Х-хромосомы, поэтому дефектный ген компенсируется нормальным. Но женщины являются носителями измененного гена и передают его сыновьям.

В редких случаях агаммаглобулинемия Брутона имеет ненаследственный характер: изменения в гене, кодирующем ТКБ, происходят после сразу зачатия.

Патогенез

Ген нерецепторной тирозинкиназы отвечает за созревание В-лимфоцитов – клеток, которые играют важную роль в работе гуморального иммунитета. При контакте с антигеном (вирусом или бактерией) одни из них превращаются в плазмоциты, которые продуцируют антитела (иммуноглобулины), а другие трансформируются в В-клетки памяти.

Брутоновская агаммаглобулинемия свидетельствует о поражении гуморального иммунитета. Из-за мутации гена ТКБ происходит блокировка процесса созревания В-лимфоцитов, в результате которой организм теряет способность полноценно вырабатывать иммуноглобулины при контакте с инфекционным агентом. Выраженность патологических изменений может варьироваться от существенного снижения уровня антител в крови до их полного отсутствия.

Как правило, у пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в периферической крови обнаруживается незначительное или нулевое содержание В-лимфоцитов и низкая концентрация всех классов иммуноглобулинов, а также отсутствие плазматических клеток в лимфоидной ткани. Недостаточный синтез антител приводит к тому, что организм не справляется с инфекционными агентами, в частности с бактериями.

Для болезни Брутона характерно сохранение иммунного ответа на вирусные инфекции. Этим она отличается от генетической патологии под названием агаммаглобулинемия швейцарского типа, которой свойственен дефект клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В основе ее развития лежит нехватка или отсутствие В- и Т-лимфоцитов, что делает человека подверженным инфекциям любой этиологии. Заболевание поражает представителей обоих полов.

Симптомы

Симптомы болезни Брутона начинают проявляться с 4-6 месяцев по мере того, как в крови ребенка снижается количество антител, переданных ему от матери. Основной признак агаммаглобулинемии с дефицитом В-клеток – хронические и рецидивирующие инфекции, спровоцированные пиогенными бактериями, то есть микроорганизмами, способными вызвать гнойное воспаление. К ним относятся пневмококки, стафилококки, гемофильные палочки и прочие.

Ребенок страдает от заболеваний ЛОР-органов, дыхательных путей, ЖКТ, кожи, подкожно-жировой клетчатки и так далее. Самые частые патологии – пневмония, отит, синусит, конъюнктивит, экзема, дерматомиозит, менингит, энцефалит.

Устойчивость к вирусам при болезни Брутона сохраняется, но ослабляется, из-за чего возникают осложнения. Вирус гепатита В приводит к прогрессирующему гепатиту, ротавирус – к синдрому мальабсорбции и хронической диарее, контакт с вирусом полиомиелита во время вакцинации – к полиомиелиту.

Дети с болезнью Брутона склонны к аллергическим реакциям, аутоиммунным заболеваниям, онкологическим патологиям, болезням соединительной ткани (артриту крупных суставов).

Другие проявления агаммаглобулинемии:

отсутствие реакции со стороны лимфатической системы в острый период заболеваний;
небольшой размер миндалин;
бронхоэктазия – расширение бронхов, сопровождающееся приступами астмы.

У детей с дефектом гуморального иммунитета не бывает гиперплазии носоглоточной и небной миндалин.

Диагностика

Диагностируется болезнь Брутона на основании сбора анамнеза, осмотра пациента, инструментальных методов и лабораторных анализов. На патологию указывают частые бактериальные заболевания в анамнезе. Другие признаки агаммаглобулинемии, которые можно обнаружить с помощью рентгенографии: недоразвитие (отсутствие) миндалин и лимфоузлов, а также изменения в структуре селезенки.

Наиболее информативный метод диагностики болезни Брутона – исследование крови, в частности:

проточная цитометрия – показывает пониженное количество или отсутствие В-лимфоцитов;
сывороточный иммуноэлектрофорез – демонстрирует отсутствие фракции гамма-глобулинов;
нефелометрия – позволяет выявить недостаточную концентрацию иммуноглобулинов (уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, Ig G - в 10 раз);
общий анализ – демонстрирует отклонение от нормы по числу лейкоцитов.

Кроме того, проводится молекулярно-генетическое исследование, во время которого обнаруживается дефект гена, кодирующего нерецепторную тирозинкиназу. Данный тест можно осуществить на этапе планирования или во время беременности.

Лечение

Основные принципы лечения агаммаглобулинемии – поддержание работы иммунной системы в течение всей жизни и антибиотикотерапия при развитии инфекционных патологий.

Для компенсации иммунодефицита проводится заместительная терапия препаратами гамма-глобулина. Лекарства вводятся внутривенно из расчета 400 мг на 1 кг массы тела. Цель фармакологического лечения – достижение концентрации иммуноглобулинов в крови равной 3 г/л.

В острый период инфекционных заболеваний при агаммаглобулинемии Брутона используются антибиотики: цефалоспорины, сульфаниламиды, пенициллины, аминогликозиды.

Прогноз

Болезнь Брутона имеет благоприятный прогноз при условии постоянного введения иммуноглобулинов и осуществления адекватной терапии антибиотиками. Несвоевременное применение антибактериальных средств при обострении инфекционных недугов может привести к стремительному прогрессированию патологического процесса и смертельному исходу.

Профилактика

Поскольку агаммаглобулинемия Брутона имеет генетическую природу, ее профилактика невозможна. Целесообразным является проведение генетического консультирования при планировании беременности парами, в семейном анамнезе которых есть данное заболевание.

Если у ребенка обнаружена агаммаглобулинемия, следует соблюдать меры по недопущению осложнений и рецидивов инфекций. К ним относятся:

санация хронических очагов воспаления;
адекватная терапия заболеваний;
вакцинация только инактивированными препаратами.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Версия для печати

– это наследственно обусловленное заболевание, при котором развивается тяжелый первичный иммунодефицит (дефект иммунной защиты организма) с выраженным снижением уровня гамма-глобулинов в крови. Проявляется болезнь обычно в первые месяцы и годы жизни ребенка, когда начинают развиваться повторные бактериальные инфекции: отит, синусит, пневмонии, пиодермии, менингит, сепсис. При обследовании в периферической крови и костном мозге практически отсутствуют сывороточные иммуноглобулины и B-клетки. Лечение агаммаглобулинемии заключается в пожизненной заместительной терапии.

МКБ-10

D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

Общие сведения

Агаммаглобулинемия (наследственная гипогаммаглобулинемия, болезнь Брутона) – врожденный дефект гуморального иммунитета, обусловленный мутациями в геноме клеток, что приводит к недостаточности синтеза B-лимфоцитов. В результате нарушается образование иммуноглобулинов всех классов, и их содержание в крови резко снижается вплоть до полного отсутствия, развивается первичный иммунодефицит . Низкая реактивность иммунной системы приводит к развитию тяжелых повторных гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, бронхов и легких, желудочно-кишечного тракта и мозговых оболочек. Болезнь Брутона встречается исключительно у мальчиков и наблюдается примерно у 1-5 человек из миллиона новорожденных, независимо от расы и этнической группы.

Причины

X-сцепленная форма наследственной агаммаглобулинемии возникает вследствие повреждения одного из генов X-хромосомы (расположен на Xq21.3-22.2). Этот ген ответственен за синтез фермента тирозинкиназы, участвующего в процессе образования и дифференцировки B-клеток. В результате мутаций этого гена и блокировки синтеза брутоновской тирозинкиназы нарушается формирование гуморального иммунитета. При агаммаглобулинемии молодые формы (пре-B-клетки) присутствуют в костном мозге, а их дальнейшая дифференцировка и поступление в кровеносное русло нарушена.

Соответственно, выработка всех классов иммуноглобулинов практически не производится, и организм ребенка становится беззащитным при проникновении болезнетворных бактерий (чаще всего это стрептококки, стафилококки и синегнойная палочка). Сходный механизм нарушений отмечается и в случае с другой формой наследственной агаммоглобулинемии - сцепленной с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста. Аутосомно-рецессивная форма развивается в результате мутации нескольких генов (µ-тяжелых цепей, гена λ5/14.1, гена адапторного белка и гена сигнальной молекулы IgА).

Классификация

Выделяют три формы наследственной агаммаглобулинемии:

сцепленная с X-хромосомой (85% всех случаев врожденных гипогаммаглобулинемий, болеют только мальчики)
аутосомно-рецессивная спорадическая швейцарского типа (встречается у мальчиков и девочек)
сцепленная с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста агаммаглобулинемия (встречается крайне редко и только у мальчиков)

Симптомы агаммаглобулинемии

Сниженная реактивность гуморального иммунитета при агаммаглобулинемиях приводит к развитию повторных гнойно-воспалительных заболеваний уже на первом году жизни ребенка (как правило, после прекращения грудного вскармливания – в 6-8 месяцев). При этом защитные антитела от матери в организм ребенка уже не поступают, а свои иммуноглобулины – не вырабатываются. К 3-4 летнему возрасту воспалительные процессы переходят в хроническую форму со склонностью к генерализации. Гнойная инфекция при агаммаглобулинемии может поражать различные органы и системы.

Со стороны ЛОР-органов нередки гнойные гаймориты , этмоидиты , отиты, причем гнойный отит чаще развивается на первом году жизни ребенка, а синуситы – в 3-5 лет. Из заболеваний бронхолегочной системы наблюдаются повторные бронхиты , пневмонии , абсцессы легкого. Часто встречается поражение желудочно-кишечного тракта с упорной диареей (поносами), вызванной хроническим инфекционным энтероколитом (основные возбудители – кампилобактерии, лямблии, ротавирус). На кожных покровах обнаруживается импетиго , микробная экзема , рецидивирующий фурункулез , абсцессы и флегмоны .

Нередким бывает поражение глаз (гнойные конъюнктивиты), полости рта (язвенные стоматиты , гингивиты), костно-мышечной системы (остеомиелиты , гнойные артриты). В целом клиническая картина агаммаглобулинемии характеризуется сочетанием общих симптомов, наблюдаемых при гнойной инфекции (высокая температура тела, озноб, боли в мышцах и головная боль, общая слабость, нарушение сна и аппетита и т. д.) и признаков поражения конкретного органа (кашель, одышка, затруднение носового дыхания, гнойное отделяемое, диарея и т. п.).

Осложнения

Любое инфекционное и соматическое заболевание у больного иммунодефицитом протекает тяжело, длительно и сопровождается осложнениями. Тяжелое течение агаммоглобулинемии может осложняться развитием менингита , вирусного энцефаломиелита, поствакцинального паралитического полиомиелита , сепсиса . На фоне заболевания повышена вероятность развития аутоиммунных и онкологических заболеваний. Гибель пациентов часто наступает от инфекционно-токсического шока.

Диагностика

При клиническом осмотре пациента врачом аллергологом-иммунологом выявляются признаки гнойно-воспалительного поражения того или иного органа (ткани) и симптомы, подтверждающие сниженную реактивность иммунной системы: гипоплазия миндалин, уменьшение периферических лимфатических узлов. Выражены и признаки отставания в физическом развитии ребенка.

Лабораторное исследование крови выявляет выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в иммунограмме (IgA и IgM < 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Дифференциальная диагностика наследственной агаммаглобулинемии проводится с другими первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями (генетическими нарушениями, ВИЧ и цитомегаловирусной инфекцией , врожденной краснухой и токсоплазмозом , злокачественными новообразованиями и системными нарушениями, иммунодефицитом вследствие интоксикации лекарственными препаратами и др.).

Лечение агаммаглобулинемии

Необходима пожизненная заместительная терапия антителосодержащими препаратами. Обычно используется введение внутривенного иммуноглобулина, а при его отсутствии – нативной плазмы от здоровых постоянных доноров. При впервые установленном диагнозе агаммаглобулинемии заместительное лечение проводится в режиме насыщения до достижения уровня иммуноглобулина IgG выше 400 мг/дл, после чего при отсутствии активного гнойно-воспалительного процесса в органах и тканях можно переходить к поддерживающей терапии с введением профилактических доз препаратов, содержащих иммуноглобулины.

Любой эпизод бактериальной гнойной инфекции, независимо от локализации воспалительного процесса, требует проведения адекватной антибактериальной терапии, которая выполняется одновременно с заместительным лечением. Чаще при агаммаглобулинемии используются антибактериальные средства из группы цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, а также антибиотики пенициллинового ряда. Продолжительность лечения при этом в несколько раз превышает стандартную при данном заболевании.

Симптоматическое лечение проводится с учетом конкретного поражения того или иного органа (промывание околоносовых пазух носа антисептиками, выполнение вибрационного массажа грудной клетки и постурального дренажа при бронхитах и пневмониях и т. д.).

Прогноз

Если агаммаглобулинемия обнаружена в раннем возрасте до наступления тяжелых осложнений, и адекватная состоянию пациента заместительная терапия начата своевременно, возможно сохранение нормального образа жизни в течение многих лет. Однако в большинстве случаев диагностика наследственных нарушений гуморального иммунитета осуществляется слишком поздно, когда уже развились необратимые хронические гнойно-воспалительные заболевания органов и систем организма. В этом случае прогноз при агаммаглобулинемии неблагоприятный.

ГЛАВА 3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Определение, клинические проявления и классификация иммунодефицитных состояний. Классификации первичных ИДС. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением В-клеточного звена. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением Т-клеточного звена. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты. Первичные дефициты фагоцитарного звена врожденного иммунитета. Первичные дефициты системы комплемента. Предварительная диагностика первичных ИДС. Определение, основные причины формирования вторичных иммунодефицитов. Физиологические (возрастные) иммунодефициты. Роль предшествующих заболеваний, ятрогенных факторов, неблагоприятных экологических факторов и факторов риска образа жизни в возникновении вторичных ИДС.

В функционировании иммунной системы, как и любой другой системы организма, могут возникать нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных прежде всего для этой системы. Одним из самых распространенных вариантов таких нарушений являются иммунодефицитные состояния (ИДС), характеризующиеся неспособностью иммунной системы развивать нормальный иммунный ответ.

Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению иммунологического реагирования, к снижению или к формированию неадекватного врожденного или адаптивного иммунного ответа на самые различные патогены и антигены, в первую очередь – на инфекционные.

Необходимо отличать понятие иммунодефицит от понятия иммунологической толерантности, при которой также снижен или отсутствует иммунный ответ. В отличие от иммунодефицита, иммунологическая толерантность всегда специфична, то есть она формируется только против одного конкретного антигена или группы антигенов. При иммунодефицитных состояниях, как правило, снижается иммунологическая реактивность в целом.

Наличие ИДС в первую очередь приводит к снижению противоинфекционной защиты организма, что клинически проявляется в повышении инфекционной заболеваемости.

Для ИДС с преимущественным поражением В-клеточного звена адаптивного иммунитета характерно возникновение рецидивирующих инфекций, в том числе вызванных стафилококками, стрептококками, пневмококками, возбудителями кишечных инфекций и др.

При ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного звена адаптивного иммунитета в дополнение ко многим бактериальным инфекциям возникают инфекционные заболевания, вызванные такой условно-патогенной флорой, как грибы Candida, вирусы (герпес, цитомегаловирус, аденовирусы), пневмоцисты, внутриклеточные бактерии (микобактерии, уреаплазмы и др.). Характерна также склонность к генерализации туберкулезной инфекции, повышена частота гельминтозов.

Первичные ИДС могут быть также обусловлены дефектами компонентов врожденного иммунитета. Эти дефекты могут затрагивать самые разные звенья системы врожденного иммунитета: компоненты и ингибиторы системы комплемента, дефекты фагоцитарных клеток, NK-клеток, рецепторов и транспортных молекул (ТАР), участвующих в процессинге антигенов. В связи с интенсивными исследованиями в этой области, которые проводятся с применением современных генетических и молекулярно-биологических методов, выявляются все новые варианты первичных ИДС врожденного иммунитета, а также сочетанных ИДС врожденного и адаптивного иммунитета. Как правило, первичные ИДС врожденного иммунитета проявляются в виде самых различных инфекционных заболеваний, например:

· Дефицит компонентов комплемента (С1, С4, С2; С3, С5-9 и др.) приводит к рецидивирующим генерализованным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Neisseria meningitidis, пневмококк, гемофильная палочка). Часто встречается системная красная волчанка.

· Дефекты фагоцитарной системы клинически чаще проявляются в виде инфекционных поражений кожи и паренхиматозных органов, например, вызываемых стафилококками и клебсиеллами при хронической гранулематозной болезни.

К клиническим проявлениям ИДС относятся также гематологические нарушения (лимфоаденопатии, лейкозы), характерно возникновение поражений желудочно-кишечного тракта, обусловленных в значительной мере нарушением местного иммунитета ЖКТ. Часто ИДС сопровождаются возникновением аутоиммунных и аллергических заболеваний. Особое место принадлежит онкологическим заболеваниям. Чаще всего у больных с ИДС встречаются гемобластозы, лимфопролиферативные заболевания, саркома Капоши.

Все иммунодефициты принято разделять на первичные, или врожденные, и вторичные, или приобретенные. Вторичные ИДС не являются генетически детерминированными, такие дефекты иммунной системы приобретаются в течение жизни и являются следствием каких-либо повреждающих воздействий на иммунную систему или наличия других заболеваний.

Первичные иммунодефицитные состояния

Первичные ИДС – это наследственные нарушения врожденной и/или адаптивной иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов. Первичные ИДС адаптивной иммунной системы обусловлены преимущественными дефектами ее В-клеточного и Т-клеточного звена, во многих случаях имеют место сочетанные поражения обоих звеньев. Наиболее изученными первичными ИДС врожденного иммунитета являются ИДС, обусловленные генетическими дефектами системы комплемента и фагоцитарной системы.

При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения его организм начинает заселяться микроорганизмами. Так как окружающая человека микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем встреча с патогенными микроорганизмами, с которыми ребенок еще не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.

В защите организма от постоянных атак патогенных вирусов, бактерий, грибов и простейших участвуют два основных компонента врожденной иммунной защиты: фагоцитоз и комплемент, а также два компонента адаптивной защиты: В-клеточный (антитела) и Т-клеточный. Каждый из этих компонентов может функционировать независимо, но чаще всего они работают в тесном комплексном взаимодействии. Врожденные дефекты одного из указанных звеньев приводят к нарушению защиты организма в целом и клинически проявляются в виде различных вариантов первичных иммунодефицитов.

В настоящее время, благодаря идентификации молекулярных нарушений, лежащих в основе патогенеза многих первичных иммунодфицитов, и в связи с большой вариабельностью клинической картины стало ясно, что этот вид патологии гораздо более распространен, чем считалось ранее.

Ранняя диагностика и адекватное лечение являются условием жизни пациентов с многими формами первичных иммунодефицитов. Без своевременной правильной диагностики и адекватного лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни. Каждый вид иммунодефицита имеет свою, уже отработанную тактику лечения, и большинство первичных дефектов иммунной системы в настоящее время подлежит коррекции. Своевременная диагностика и лечение первичных иммунодефицитов являются одним из неиспользованных резервов для снижения заболеваемости, смертности и инвалидности населения в целом.

Первичные ИДС, как правило, имеют наследственную природу, поэтому их еще называют генетически обусловленными ИДС. Чаще всего первичные ИДС наследуются по рецессивному типу . В тех случаях, когда генетические дефекты затрагивают специфические факторы иммунитета (антителообразование, клеточные формы адаптивного иммунного ответа), их называют еще специфическими ИДС, в отличие от дефектов неспецифических (врожденных) компонентов защиты (фагоцитоза, системы комплемента и др.).

Иногда по отношению к первичным ИДС применяют термин «врожденные», что подразумевает возможность возникновения заболевания на основе наследственных дефектов, возникших в эмбриональном периоде, например, селективный дефицит IgA как следствие внутриутробно перенесенной коревой краснухи.

Первичные иммунодефициты разнообразны, и их описание и классификация в литературе постоянно меняются. Одной из первых классификаций иммунодефицитов адаптивной иммунной системы является предложенная в 1974 году Ю.М. Лопухиным и Р.В. Петровым классификация, в основу которой положены уровни генетических блоков на различных этапах дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Согласно этой классификации, все многообразие форм ИДС адаптивной иммунной системы разделено на три группы:

1. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-системы (блок II, VI).

2. Первичные ИДС с преимущественным поражением B-системы (блок III, IV, V).

3. Комбинированные первичные ИДС с одновременным поражением Т-и В-систем (блок I, блоки V+VI и др.).

Стволовая III

кроветворная

клетка IV V

Рисунок 42. Патогенетическая схема классификации первичных ИДС Т- и В-систем иммунитета

(Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин)

Блок I. Практически отсутствуют стволовые кроветворные клетки. Характерна генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной ткани. Не образуются ни Т-, ни В-лимфоциты.

К этому блоку относили тяжелую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), которая встречается в различных формах.

Блок II. Блок на ранних этапах развития внутритимусных Т-лимфоцитов. Полное выключение клеточного адаптивного иммунитета. У таких больных характерно возникновение тяжелых рецидивирующих вирусных инфекций, приводящих к гибели в раннем (до 1 года) возрасте; высока частота врожденных аномалий развития; в 100-1000 раз выше риск возникновения злокачественных опухолей; организм пациента не отторгает чужеродный трансплантат.

Этот блок представлен, в частности, аплазией или гипоплазией тимуса (синдром Ди Джорджи).

Блок III. Для этого блока характерна агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болеют мальчики). У таких детей антитела практически не вырабатываются, что приводит в первую очередь к частым, тяжело протекающим бактериальным инфекциям. Этот вариант иммунодефицита называется болезнью Брутона, он диагносцируется, как правило, во втором полугодии жизни, так как в течение первых месяцев организм ребенка защищен материнскими антителами, прошедшими через плаценту и содержащимися в материнском молоке.

Блок IV. Несколько снижено число В-лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия с макроглобулинемией, так как синтез IgM сохранен или даже повышен, тогда как уровень IgG и IgA резко снижен.

Блок V. Селективный дефицит IgA. Из-за отсутствия основного секреторного иммуноглобулина у таких детей развиваются в первую очередь инфекционные заболевания, связанные со слизистыми оболочками носоглотки, дыхательных путей, ЖКТ, урогенитального тракта.

Блок VI. Затрагивает процессы созревания и выхода Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы и кровяное русло. Характерна сочетанная патология с преимущественным поражением функций Т-клеточного иммунитета.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Вероятно, по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики, их число будет расти. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению всей системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния. Так как при нормальном функционировании иммунной системы в комплексном иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе патогенеза клинических форм первичных ИДС лежат многочисленные варианты дефектов.

В последние годы пришло осознание того факта, что клинические проявления первичных ИДС могут наблюдаться не только у новорожденных, но и в более позднем возрасте. Это связано с тем, что дефект одного из звеньев иммунитета может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета сохранены и компенсируют этот дефект пока не истощены их резервные возможности.

Первичные ИДС – это относительно редкие заболевания, их частота в среднем составляет 1/25000 - 1/100000, хотя селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще: 1/500 - 1/700 человек. По данным Европейского регистра первичных ИДС за 1997 год частота зарегистрированных первичных ИДС в среднем по Европе составляла 1/96000 населения, тогда как в отдельных странах она была существенно выше: 1/38000 (Великобритания); 1/12500 (Швейцария); 1/10000 (Швеция). Скорее всего такие различия обусловлены уровнем развития медицины в разных странах, и реальная частота первичных ИДС существенно выше публикуемых средних цифр.

В настоящее время общепринятой является следующая упрощенная классификация первичных ИДС:

I. Первичные ИДС с преимущественным поражением гуморального адаптивного иммунитета

1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма) глобулинемия – болезнь Брутона.

2. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН) – общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.

3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт).

4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (селективный дефицит IgA).

II. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного адаптивного иммунитета

1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса).

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты адаптивного иммунитета

1. Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (ТКИН):

а) Х-сцепленная;

б) аутосомно-рецессивные.

2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр).

3. Синдром Вискотта-Олдрича.

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем IgM (сцепленный с Х-хромосомой).

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефициты фагоцитарной системы

1. Хронический лимфогранулематоз.

2. Синдром Чедиака-Хигасси.

3. Синдром гипер-IgE (синдром Джоба).

V. Дефициты системы комплемента

1. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом компонентов комплемента.

2. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом инактиваторов системы комплемента.

Первичные ИДС с преимущественным поражением

гуморального адаптивного иммунитета

Болезнь Брутона

Впервые в 1952 году американский педиатр Брутон (Bruton) описал 8-летнего мальчика, страдавшего различными инфекционными заболеваниями, который к 4-летнему возрасту 14 раз болел пневмонией, неоднократно отитами, синуситами, перенес сепсис и менингит. При исследовании у него в сыворотке крови не обнаружили антител. Это было первое описание первичного иммунодефицита в научной медицинской литературе, выделенного как самостоятельная нозологическая форма.

Болезнь Брутона имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой, болеют ей только мальчики. Заболевание также обозначается как Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Встречается с частотой 1/1000000 населения. В Великобритании частота этого иммунодефицита составляет 1/100000.

В основе болезни Брутона лежит дефект фермента цитоплазматической тирозинкиназы, который осуществляет передачу сигнала в ядро В-лимфоцитов для его активации с последующим превращением в плазматическую клетку. Тем самым становится невозможным синтез иммуноглобулинов.

Первые признаки заболевания проявляются начиная с 7-8 месяцев до 2-3 лет. Трансплацентарный перенос иммуноглобулинов обычно обеспечивает больных этой болезнью детей количеством антител, достаточным для того, чтобы избегать инфекций в течение нескольких первых месяцев жизни. В дальнейшем отсутствие синтеза антител приводит, как правило, к возникновению рецидивирующих бактериальных инфекций, преимущественно дыхательных путей и кожи. Обычно возбудителями являются стрептококки, стафилококки и грамотрицательные бактерии. Инфекции имеют тенденцию распространяться, что приводит к септицемии и менингиту. Однако у таких детей сохраняется устойчивость к вирусным инфекциям, так как клеточный иммунитет не нарушен.

При объективном осмотре находят необычно маленькие, гладкие миндалины, лимфатические узлы небольшие, селезенка не увеличена. Обращает особое внимание тот факт, что лимфоузлы, печень и селезенка не реагируют увеличением на инфекционно-воспалительный процесс в организме, что является важным диагностическим признаком.

В слизистой оболочке кишечника полностью исчезают плазматические клетки, хотя в норме они там содержаться в достаточно большом количестве. В связи с этим наблюдаются нарушения всасывания, нередко развиваются хронические энтериты. В кишечнике часто выявляют абсцессы со скоплением распадающихся лейкоцитов в криптах кишки.

При лабораторном обследовании в периферической крови отмечается резкое снижение или отсутствие В-лимфоцитов, низкие уровни или отсутствие всех классов иммуноглобулинов.

Лечение: постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами. Введение препаратов иммуноглобулинов производится внутривенно по 200-600 мг/кг в месяц. В случае возникновения инфекционного заболевания дополнительно вводят специфические иммуноглобулины (антистафилококковый, антистрептококковый, противокоревой и т.д.).

Прогноз: при правильно поставленном диагнозе и своевременно начатом лечении относительно благоприятный.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью