Абакавир описание таблетки. Лечение вич инфицированных Абакавир (инструкция по применению). Описание фармакологического действия

Брутто-формула

C 14 H 18 N 6 O

Фармакологическая группа вещества Абакавир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

136470-78-5

Характеристика вещества Абакавир

Синтетический карбоциклический нуклеозидный аналог. Абакавира сульфат — белое или почти белое вещество. Растворимость в дистиллированной воде при 25 °C — примерно 77 мг/мл. Коэффициент распределения октанол/вода (pH 7,0-7,3) — примерно 1,20 при 25 °C. Молекулярная масса 670,76 Да.

Фармакология

Фармакологическое действие - противовирусное, ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы .

Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Вызывает обрыв цепи РНК и прекращает репликацию вируса. Быстро и достаточно полно всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность — 83%. C max достигается через 1-1,5 ч и составляет около 3 мкг/мл. Прием пищи замедляет всасывание. В крови связывается с белками, легко проходит гистогематические барьеры (кроме ГЭБ) и проникает в ткани, V d — 0,8 л/кг. Метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы. Около 66% дозы выводится в виде глюкуронидных конъюгатов (только 2% — в неизмененном виде) преимущественно почками (свыше 80%), частично — с фекалиями; T 1/2 — 1,5 ч. Не кумулирует. В составе комбинированной терапии (сочетание с Азидотимидином и Эпивиром), замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции, уменьшает частоту и тяжесть СПИД-ассоциируемых заболеваний, улучшает функцию иммунной системы.

Применение вещества Абакавир

ВИЧ-инфекция (комбинированная терапия).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Заболевания печени, ранний грудной возраст (до 3 мес), грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Абакавир

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (иногда — угрожающие жизни): лихорадка, недомогание, утомляемость, расстройства ЖКТ (сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в животе), кашель, одышка, понижение АД, припухание и боли в суставах, головная боль, слабость, нарушения сна, снижение аппетита, гепатомегалия, стеатоз печени, панкреатит, молочный ацидоз, сыпь.

Взаимодействие

Возможна конкуренция за алкогольдегидрогеназу с препаратами, метаболизирующимися при ее участии (ретиноиды).

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Абакавир

Монотерапия не допускается. Назначать препарат может только специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в т.ч. определяется уровень вирусной нагрузки на плазму и число CD4+ Т-лимфоцитов. В процессе лечения показана регулярная (каждые 3-6 мес) оценка уровня репликационного процесса, вирусной нагрузки на плазму (определение bДНК и RT-PCR) и уровня CD4+ клеток. При наличии клинических симптомов ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учета числа CD4+ клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму. Появление любых признаков реакции гиперчувствительности (обычно встречаются в первые 6 нед лечения) из-за их потенциальной опасности для жизни требует прекращения приема (и в дальнейшем использование препарата недопустимо). Пациент должен быть предупрежден, что лечение не снижает риск передачи ВИЧ другим людям.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®

Абакавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав Абакавир в форме таблетки

На 1 таблетку:

Активное вещество: абакавира сульфат - 351,39 мг, в пересчете на абакавир - 300,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 384,11 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 24,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 4,50 мг, магния стеарат - 16,00 мг.

Оболочка таблетки: Опадрай желтый (13К52177) - 20,000 мг: гипромеллоза (6сР) - 59,0%, титана диоксид - 26,0%, триацетин/глицерол - 8,0%, железа оксид желтый - 6,0%, полисорбат 80 - 1,0%.

Описание

Капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской с двух сторон и с гравировкой "D" и "88" по обе стороны от риски с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакодинамика лекарства

Механизм действия

Абакавир - нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину.

Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro , противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице вирусной РНК и остановке репликации ВИЧ.

Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы невирапином или ингибитором протеазы ВИЧ ампренавиром.

Фармакодинамика

В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F.

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого 8-кратного увеличения 50% ингибирующей концентрации (IC50) требуются множественные мутации вирусного генома.

Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ингибиторам протеазы ВИЧ или ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы маловероятна. Неэффективность комбинации режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией - M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах ЦНС.

Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 ч.

При приеме абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, а площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) в течение 12-часового периода между приемом доз - в среднем 6,02 мкг*ч/мл (в течение суток - около 12 мкг*ч/мл). После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUC - в среднем 11,95 мкг*ч/мл.

По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приеме абакавира 300 мг дважды в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ- инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира 300 мг дважды в сутки (увеличение AUC в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Сmах 24, ss) на 99%), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ-инфицированными пациентами.

Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Объем распределения абакавира при внутривенном введении составляет около 0,8 л/кг, что свидетельствует о его способности легко проникать в ткани.

В исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов показано, что абакавир хорошо проникает в спинно-мозговую жидкость (СМЖ), при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ и AUC абакавира в плазме составляет 30-44 %. Было установлено, что через 1,5 ч после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала с 0,13 мкг/мл при ее измерении через 0,5-1 ч до 0,74 мкг/мл при измерении через 3-4 ч после приема абакавира. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Менее 2% принятой дозы препарата выделяется почками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66% от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.

Выведение

В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно через почки. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, а оставшееся количество - через кишечник.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с соответствующими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки, для существующих лекарственных форм (раствор для приема внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пожилых пациентов необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести показано назначение препарата в другой лекарственной форме.

Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести не изучалась, таким образом, применение абакавира противопоказано у этих групп пациентов.

Показания Абакавир в форме таблетки

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела более 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания Абакавир в форме таблетки

Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

Дети и подростки с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

Период грудного вскармливания;

Нарушение функции печени (для данной лекарственной формы) класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью

Пациенты с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца, совместное применение абакавира и рибавирина (см. раздел "Взаимодействие").

Беременность и лактация

Беременность

Данные, доступные в Реестре применения антиретровирусных препаратов во время беременности, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. Имеются данные о влиянии абакавира в репродуктивных исследованиях на животных. При необходимости применения препарата Абакавир во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации молочной кислоты в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями. Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях у новорожденных (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Лактация

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способ применения и дозы Абакавир в форме таблетки

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые, дети и подростки с массой тела не менее 25 кг

Особые группы пациентов

Дети с массой тела от 14 до 25 кг

- Дети с массой тела от 14 до 20 кг : рекомендуемая доза препарата Абакавир - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) 2 раза в сутки или 300 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки;

- Дети с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг : рекомендуемая доза препарата Абакавир - 1/2 таблетки (разломить точно по риске) утром и 1 таблетка вечером или 1½ таблетки 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Абакавир не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение противопоказано (для данной лекарственной формы, в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования).

Побочные эффекты лекарства

Гиперчувствительность

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, отмечалась реакция гиперчувствительности, в редких случаях со смертельным исходом. Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении.

Почти у большинства пациентов с гиперчувствительностью при развитии этой реакции отмечаются лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), хотя в некоторых случаях эти проявления отсутствуют.

Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток). Пациенты должны находиться под тщательном наблюдением с консультациями каждые 2 недели, особенно в течение первых 2 месяцев терапии абакавиром.

Проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. Симптомы, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с гиперчувствительностью, выделены полужирным шрифтом.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Головная боль, парестезии.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы

Лимфопения.

Нарушения со стороны печени и поджелудочной железы

Повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы

Миалгии; редко - миолиз, артралгии, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Прочие

Лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотония, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Больные с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит), гриппоподобный синдром, гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Поздняя диагностика реакции гиперчувствительности приводит к продолжению или возобновлению приема абакавира, приводящему к более тяжелой реакции гиперчувствительности или смертельному исходу.

Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Абакавир или других абакавир-содержащих препаратов строго противопоказано.

Вполне вероятно, что прерывание терапии может увеличить риск развития сенсибилизации и, следовательно, возникновение клинически значимых реакций гиперчувствительности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о важности регулярного приема препарата Абакавир.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата Абакавир они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема препарата Абакавир пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов.

Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности на абакавир, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, препарат должен быть отменен, и его никогда нельзя назначать в последующем, как и другие препараты, содержащие абакавир.

Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом Абакавир после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы).

В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких предшествующих симптомов реакции гиперчувствительности.

Природа других нежелательных явлений, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, получающих препарат Абакавир, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные явления следствием применения препарата Абакавир или других препаратов, одновременно назначаемых с ним, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено.

Многие из приведенных ниже нежелательных эффектов, связанных с приемом препарата Абакавир (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут наблюдаться и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование больного для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Если препарат Абакавир был отменен вследствие подозрения на реакцию гиперчувствительности, возобновление приема препарата запрещено. Возобновлять терапию препаратом Абакавир после прерывания в связи с появлением вышеперечисленных симптомов можно только после исключения реакции гиперчувствительности и под непосредственным медицинским наблюдением.

Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить реакцию гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях необходимо всегда прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир.

Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение препарата Абакавир.

В зависимости от частоты выявления их можно разделить на следующие категории: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Данные клинических исследований

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стоны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Системные проявления и местные реакции

Часто: лихорадка, сонливость, утомляемость.

В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении препаратом Абакавир наблюдается так же редко, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.

Данные пострегистрационного наблюдения

Нарушения метаболизма и питания

Часто: гиперлактатемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину.

Редко: лактоацидоз (возможно со смертельным исходом, как правило, связаны с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени), накопление и/или перераспределение жировой ткани (липодистрофия).

Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в том числе от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.

Нарушения со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, мигрень, нарушение сна, депрессивные расстройства, недомогание, усталость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гастрит, панкреатит (причинно- следственная связь с применением абакавира точно не установлена), гепатомегалия, жировая дистрофия печени.

Редко: панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).

Нарушения со стороны дыхательной системы : бронхит.

Нарушения со стороны кожи

Часто: сыпь (при отсутствии системных проявлений).

Очень редко: полиморфная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : скелетно-мышечные боли.

Лабораторные изменения : повышение активности креатинфосфокиназы, амилазы, аланиаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия.

Другие : лихорадка, вялость, озноб, оппортунистические инфекции, синдром восстановления иммунитета, аутоиммунные заболевания.

Были зарегистрированы случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, как правило, связанного с выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при использовании аналогов нуклеозидов.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола").

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции.

Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекцией или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии.

Частота этого явления неизвестна.

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях не было выявлено нежелательных реакций при применении препарата Абакавир в разовых дозах до 1200 мг и суточных до 1800 мг. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

В случае передозировки препарата Абакавир за пациентом устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и своевременного начала лечения. При необходимости проводят симптоматическое лечение. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа для удаления абакавира неизвестна.

Взаимодействие

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом Р450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не вступает во взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печеночного метаболизма экзогенных субстанций под действием абакавира. Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшить концентрацию в плазме абакавира.

Этанол: этанол замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC на 41%. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. На метаболизм этанола абакавир не влияет.

Метадон: по данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном снижает максимальную концентрацию (Сmах) абакавира в сыворотке крови на 35%, увеличивает время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Тmах) на 1 ч, но не изменяет AUC.

Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды: ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействия с абакавиром, однако до настоящего времени специальных исследований не проводилось.

Рибавирин: как и у абакавира, рибавирин имеет те же пути внутриклеточного фосфорилирования. Взаимодействие между этими препаратами может привести к снижению концентрации внутриклеточного фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как следствие, снизить вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Клинические данные свидетельствуют о том, что ВИЧ / ВГС-инфицированные пациенты, получающие абакавир содержащие схемы антиретровирусной терапии могут оказаться под угрозой более низкого ответа на терапию ПЭГ-интерфероном / рибавирином. Следует соблюдать осторожность при совместном применении абакавира и рибавирина.

Особые указания

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению.

Гиперчувствительность

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты, содержащие абакавир, не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7,8% (66 пациентов из 847) до 3,4% (27 пациентов из 803) (р < 0,0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-аппликационной пробой, с 2,7% (23 пациентов из 842) до 0,0% (0 пациентов из 802) (р < 0,0001). Таким образом, результаты данного исследования показали, что у 48-61% пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 развивается реакция гиперчувствительности по сравнению с 0-4 % пациентов, у которых этот аллель отсутствует.

Врачам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ- инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг также рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавира пациентам с неизвестным HLA-B*5701-статусом, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

Использование абакавир-содержащих препаратов не рекомендуется у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения об использовании препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменить и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности к абакавиру характеризуется появлением симптомов, указывающих на полиорганное поражение. Самые частые симптомы - лихорадка и/или сыпь - отмечаются у большинства пациентов. Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе, нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).

Симптомы гиперчувствителыюстн могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром , однако чаще всего они возникают в течение первых шести недель применения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с консультациями каждые 2 недели, особенно в течение первых 2 месяцев терапии препаратом Абакавир.

Если при появлении симптомов гиперчувствительности лечение абакавиром продолжается, они становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Лечение

При появлении симптомов гиперчувствительности к абакавиру пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, ДОЛЖЕН немедленно обратиться к лечащему врачу за консультацией. Постановка диагноза реакции гиперчувствительности к абакавиру требует немедленной отмены препарата. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечения препаратом Абакавир или другим препаратом, содержащим абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата еще более выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотонию), которые могут привести к летальному исходу.

Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности, следует полностью прекратить прием препарата Абакавир при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Необходимо соблюдать особую осторожность для тех пациентов, которые одновременно начали принимать препарат Абакавир и другие лекарственные препараты, известные возможностью вызывать кожные реакции (например, ненуклеозидиые ингибиторы обратной транскриптазы - ННИОТ). Это связано с тем, что в настоящее время трудно дифференцировать сыпь, вызванную этими препаратами, и реакцию гиперчувствительности на абакавир.

Не следует возобновлять лечения препаратом Абакавир или иным препаратом, содержащим абакавир, даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме альтернативных лекарственных препаратов.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Абакавир

Вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, если после отмены препарата Абакавир предполагается возобновление лечения данным препаратом, необходимо выяснить причину отмены и убедиться в том, что у пациента не наблюдалось симптомов гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то возобновление лечения препаратом Абакавир или другим препаратом, содержащим абакавир, запрещено.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого- либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Наиболее распространенным изолированным симптомом реакции гиперчувствительности была кожная сыпь.

Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Абакавир или другим абакавир- содержащим препаратом у этих пациентов не рекомендуется. Однако, если в таких случаях вопрос о повторном назначении абакавира решается положительно, то лечение им проводят только под непосредственным медицинским наблюдением.

Реакция гиперчувствительности отмечается, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения абакавирсодержащим препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались и у которых перерыв в приеме препарата, содержащего абакавир, был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требуется наличие быстрого доступа к медицинской помощи у пациента или окружающих его людей.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B *5701 рекомендуется проводить до повторного назначения абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное назначение абакавира пациентам- носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом перевешивает все возможные риски.

Необходимая информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен ознакомить пациента со следующей информацией о реакции гиперчувствительности:

Пациент должен быть осведомлен о возможности появления угрожающих жизни симптомов гиперчувствительности и риске летального исхода, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA- В*5701;

Пациента необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA- В*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом, ВСЕ пациенты при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу ;

Пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру должны быть предупреждены о недопустимости возобновления применения препарата Абакавир или других препаратов, содержащих абакавир, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;

Во избежание повторного применения препарата Абакавир пациентами, перенесшими реакцию гиперчувствительности, им рекомендуется вернуть оставшиеся таблетки препарата Абакавир врачу;

Пациенты, по какой-либо причине прервавшие лечение препаратом Абакавир (особенно в связи с возможными нежелательными реакциями или осложнениями лечения), перед, возобновлением приема препарата должны обратиться к лечащему врачу.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая двигательные).

Лактоацидоз имеет высокую смертность при отсутствии неотложного лечения и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, проявляется спустя несколько месяцев терапии. Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического или лактоацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Применение препарата Абакавир и других абакавирсодержащих препаратов у любого пациента требует осторожности для любых пациентов (особенно женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, или гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и алкоголя).

Пациенты с сочетанным гепатитом С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином могут представлять собой особую группу риска. Пациенты с повышенным риском требует тщательного наблюдения.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и стеатозом, даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение препаратом Абакавир необходимо прекратить.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.

Хотя все препараты из классов ингибиторов протеазы и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения.

Отдаленные последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Панкреатит: Возможно развитие панкреатита. Причинно - следственная связь с применением абакавира не установлена.

Терапия тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: пациентов с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий / мл) тройная терапия аналогами нуклеозидов (сочетание абакавира, ламивудина и зидовудина) нуждается в специальном рассмотрении. Были сообщения о вирусологической неудачи и развитии резистентности на ранней стадии, при сочетании абакавира с тенофовира дизопроксилфумаратом и ламивудином при приеме один раз в день.

Заболевания печени: Абакавир противопоказан пациентам с нарушение функции печени (данная лекарственная форма) класс А, Б и С по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиетровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой.

Пациенты с сопутствующим гепатитом В или С: Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску серьезных и потенциально смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, также необходимо ознакомиться с соответствующей информацией для этих лекарственных препаратов. Следует проявлять осторожность при совместном применении абакавира и рибавирина.

Заболевания почек: Абакавир не должен применяться у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii ). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит, и синдром Гийена-Барре) также могут проявиться в условиях восстановления иммунной системы. Однако, время появления является более изменчивым и может произойти через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз: Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицито высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и /или при долгосрочном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они стали испытывать боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднения в движении.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Абакавир или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Проведение антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Абакавир, не исключает возможности передачи ВИЧ половым путем или при контакте с инфицированной кровью и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдательных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском развития инфаркта миокарда.

Тем не менее с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Исследований о влиянии абакавира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. При оценке способности пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами следует учитывать его состояние и весь спектр нежелательных реакций Абакавира.

Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Описание активного компонента

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов. Внутри клетки абакавир превращается при участии клеточных ферментов в активный метаболит карбовир трифосфат. Карбовир трифосфат является аналогом деоксигуанозин-5"-трифосфата (дГТФ). Карбовир трифосфат ингибирует активность ВИЧ-1 обратной транскриптазы, что обусловлено конкуренцией с естественным субстратом дГТФ и нарушением его встраивания в вирусную ДНК. Потеря 3"-OH группы во встроенном аналоге нуклеозида предотвращает формирование 5"- и 3"-фосфорноэфирных связей, необходимых для элонгации цепочки ДНК. В результате этого прекращается рост вирусной ДНК.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

В комбинации с другими противовирусными средствами внутрь взрослым по 300 мг 2 раза/сут, детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Побочное действие

Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная); очень редко - многоформная экссудативная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, сонливость.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.

Со стороны печени и поджелудочной железы:

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгии, редко — рабдомиолиз, артралгии, повышение активности КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – гиперлактатемия; редко – лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани. Частота этих нежелательных реакций зависит от многих факторов, в т.ч. от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.

Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Противопоказания

Нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени; детский возраст младше 3 месяцев и масса тела менее 14 кг; повышенная чувствительность к абакавиру.

Беременность и лактация

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения абакавира при беременности и в период лактации не проведено.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абакавир с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение для детей

Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Особые указания

Симптомы повышенной чувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение абакавира у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение абакавиром необходимо прекратить.

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием синдрома липодистрофии. При клиническом обследовании пациентов в период лечения необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Применение абакавира не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

С осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Абакавир (abacavir)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 395.2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 48 мг, К25 - 36 мг, магния стеарат - 12 мг, кремния диоксид коллоидный - 6 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F220118 желтый - 30 мг, в т.ч.: поливиниловый спирт - 12 мг, титана диоксид - 7.392 мг, макрогол-3350 - 6.06 мг, тальк - 4.44 мг, краситель железа оксид желтый - 0.108 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
10 шт. - банки (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки (1) - пачки картонные.
90 шт. - банки (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки (1) - пачки картонные.
120 шт. - банки (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Средство, синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов. Внутри клетки абакавир превращается при участии клеточных ферментов в активный метаболит карбовир трифосфат. Карбовир трифосфат является аналогом деоксигуанозин-5"-трифосфата (дГТФ). Карбовир трифосфат ингибирует активность ВИЧ-1 обратной транскриптазы, что обусловлено конкуренцией с естественным субстратом дГТФ и нарушением его встраивания в вирусную ДНК. Потеря 3"-OH группы во встроенном аналоге нуклеозида предотвращает формирование 5"- и 3"-фосфорноэфирных связей, необходимых для элонгации цепочки ДНК. В результате этого прекращается рост вирусной ДНК.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция высокая, биодоступность - 83%. C max - 3 мкг/мл, T max - 1-1.5 ч. AUC (в течение 12 ч после приема) - 6 мкг/мл/ч. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает C max , но не влияет на AUC. Проникает через ГЭБ, концентрация абакавира в спинномозговой жидкости составляет 30-44% от таковой в . Связывание с белками плазмы низкое. Метаболизируется в печени с участием ацетальдегидрогеназы и образованием глюкуронидных конъюгатов (5"-карбоновая кислота и 5"-глюкуронид). T 1/2 - 1.5 ч. Выводится почками - 83% в виде метаболитов и 2% в неизмененном виде; остальная часть выводится через кишечник. Не кумулирует.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки рта, повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, сонливость.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.

о стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – гиперлактатемия; редко – лактацидоз, накопление/перераспределение жировой ткани, миалгии, рабдомиолиз, артралгии, повышение активности КФК.

Лекарственное взаимодействие

По данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут в комбинации с метадоном снижает С max абакавира в сыворотке на 35%, увеличивает время достижения C max в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Клиническая значимость этих изменений невелика. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает системный клиренс метадона на 22%. В большинстве случаев эти изменения также расцениваются как клинически незначимые, однако в определенных ситуациях может потребоваться изменение дозы метадона.

Ретиноиды, например изотретиноин, элиминируются с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако в настоящее время специальных исследований не проводилось.

Особые указания

Имеются сообщения о развитии лактацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, и зидовудин, принимаемых как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны ЖКТ и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием синдрома липодистрофии. При клиническом обследовании пациентов в период лечения необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и концентрации в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Детям в возрасте от 3 месяцев до 16 лет - по 8 мг/кг 2 раза/сут.

Инструкция по применению абакавира в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток абакавира, взаимодействие с другими лекарствами, применение абакавира (таблетки) при беременности. Инструкции:

Торговое название:	Абакавир и ламивудин
Международное название:	Нет
Лекарственная форма:	Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг/300 мг
Показания к применению:
Атс классификация:	J Противомикробные средства для системного применения J05 Противовирусные средства для системного применения J05A Противовирусные средства прямого действия J05A R Противовирусные средства для лечения вич-инфекции, комбинации
Фарм. группа:	Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир. Код АТХ J05AR02
Условия хранения:	Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 0С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:	2 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия продажи:	По рецепту
Описание:	Таблетки модифицированной капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и "27" - на другой стороне.

Содержимое инструкции:

Состав абакавира в таблетках

Одна таблетка содержит

Бір таблетканың құрамында

Активное вещество абакавира

абакавира сульфат 702.78 мг (эквивалентно абакавиру 600.00 мг), ламивудин 300 мг

абакавир сульфаты 702.78 мг (600.00 мг абакавирге баламалы), ламивудин 300 мг

Вспомогательные вещества в абакавире

целлюлоза микрокристаллическая (Ceolus KG-802), натрия крахмала гликолят (тип А), вода очищенная, магния стеарат, состав оболочки: оболочка Опадрай YS-1-13065-А Оранжевый: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сP, гидроксипро-пилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сP, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, FD&C Желтый #6/Сансет желтый FCF Алюминиевый лак (5 % - 18 %) (Е 110), полисорбат 80, FD&C Желтый #6/Сансет желтый FCF Алюминиевый лак (38 % - 42 %) (Е 110)

микрокристалды целлюлоза (Ceolus KG-802), натрий крахмалының гликоляты (А типті), тазартылған су, магний стеараты, қабықтың құрамы: қабық Опадрай YS-1-13065-А Қызыл сары: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6 сP, гидроксипро-пилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 3 сP, титанның қостотығы (Е 171), макрогол/ПЭГ 400, FD&C Сары #6/Сансет сары FCF Алюминий лагы (5 % - 18 %) (Е 110), полисорбат 80, FD&C Сары #6/Сансет сары FCF Алюминий лагы (38 % - 42 %) (Е 110)

Показания к применению таблеток абакавира

ВИЧ-инфекция в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых

Ересектердегі біріктірілген антиретровирусты емнің құрамында АИВ-жұқпасында.

Противопоказания абакавира в таблетках

повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или любому из компонентов препарата

средняя и тяжелая степени печеночной недостаточности

почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин

беременность и период лактации

детский и пдростковый возраст до 18 лет

абакавирге, ламивудинге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

орташа және ауыр дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі

креатинин клиренсі 50 мл/мин төмен бүйрек жеткіліксіздігі

жүктілік және лактация кезеңі

18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдер

Побочные действия таблеток абакавира

Данный препарат содержит два активных компонента – абакавир и ламивудин, и ниже представлены побочные реакции, которые могут встречаться при их применении. Неясно, связаны ли перечисленные реакции с приемом лекарственного средства, сопутствующей терапией или же являются следствием общего заболевания.

Частота встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10,000).

Многие из перечисленных ниже реакций встречаются часто (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, сонливость, сыпь) и могут свидетельствовать о наличии реакции гиперчувствительности. Таким образом, при возникновении любых из этих симптомов, у пациента необходимо тщательно проанализировать данные реакции на предмет их взаимосвязи с реакцией гиперчувствительности. Если препарат был отменен в связи с развитием каких-либо из перечисленных симптомов, но позже было принято решение о возобновлении терапии, прием Абакавира и ламивудина должен осуществляться под строгим медицинским контролем.

Реакции на абакавир

Часто

реакции гиперчувствительности

анорексия

головная боль

тошнота, рвота, диарея

лихорадка, сонливость, усталость

Реакции на ламивудин

Часто

головная боль

тошнота, рвота, боли в верхней области живота, диарея

слабость, утомляемость, лихорадка

Нечасто

транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Постмаркетинговые данные

Реакции на абакавир

Часто

гиперлактатемия

сыпь (без системных проявлений)

Редко

панкреатит, но связь с приемом абакавира не установлена

Очень редко

мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

Реакции на ламивудин

Часто

гиперлактатемия

алопеция

артралгия, мышечные нарушения

Редко

молочнокислый ацидоз (перераспределение/накопление жира было выявлено у пациентов, принимающих антиретровирусную терапию. Данная патология имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированное применение антиретровирусных препаратов)

повышение уровня сыворточной амилазы, панкреатит, хотя связь с приемом ламивудина не установлена

рабдомиолиз

Очень редко

периферическая нейропатия, парестезия, хотя связь с приемом ламивудина не установлена

Реакции гиперчувствительности на абакавир

В клинических исследованиях в процессе скрининга примерно у 5% исследуемых было выявлено наличие аллели HLA B*5701, которая ассоциировалось со значительным риском развития реакций гиперчувствительности к абакавиру, в редких случаях с летальным исходом. Эти реакции проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганном поражении. В большинстве случаев одним из проявлений реакции гиперчувствительности являлось лихорадка или сыпь (макуло-папулезная или крапивница), однако, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться и при отсутствии этих симптомов.

Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время на фоне приема абакавира, но чаще это случается в течение первых 6 недель терапии (в среднем – на 11 день терапии). Признаки и симптомы данной реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Те признаки, которые встречались как минимум у 10 % пациентов, выделены жирным шрифтом:

сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная)

изъявления слизистой оболочки полости рта, боль в животе, тошнота, рвота, диарея

одышка, кашель, боли в горле, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс синдром

лихорадка, усталость, недомогание, отеки, лимфоаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия

головная боль, парестезии

лимфопения

повышение показателей функциональных печеночных проб, печеночная недостаточность

повышение уровня креатинина, почечная недостаточность

миалгии, миолиз, артралгии, повышение уровня креатинфосфокиназы

В некоторых случаях реакции гиперчувствительности могут трактоваться как заболевания респираторной системы (пневмония, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит или реакции на другие лекарственные препараты. Задержка в диагностике реакций гиперчувствительности может привести к продолжению приема абакавира и, соответственно, к развитию более тяжелых реакций гиперчувствительности на фоне приема. Таким образом, при подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза, все перечисленные симптомы должны быть тщательно рассмотрены на предмет возможной взаимосвязи с реакцией гиперчувствительности. Если реакция гиперчувствительности не может быть исключена, прием препарата и других абакавир-содержащих продуктов должен быть отменен и никогда не должен назначаться в будущем.

Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности ухудшаются при продолжении терапии, а после прекращения приема абакавира и других абакавир-содержащих препаратов обычно исчезают.

Возобновление приема абакавира на фоне реакций гиперчувствительности приводит к возвращению симптомов в течение нескольких часов.

Симптомы, развивающиеся на фоне продолжающегося приема лекарственного средства Абакавир и ламивудин, могут быть намного серьезнее, нежели симптомы, появившиеся на фоне первого приема препарата, и могут приводить к развитию угрожающей жизни гипотонии и смерти.

Невзирая на HLA B*5701 статус пациента при развитии любых симптомов гиперчувствительности прием препарата следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности, препарат Абакавир и ламивудин и любые другие абакавирсодержащие продукты никогда нельзя назначать в последующем.

Были выявлены несколько случаев развития реакции гиперчувствительности при возобновлении приема абакавира после его отмены на фоне развития какого-либо одного симптома гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, гастроинтестинальные или респираторные симптомы).

В редких случаях возможно развитие реакций гиперчувствительности при возобновлении терапии абакавиром при отсутствии предыдущих признаков и симптомов развития гиперчувствительности.

Бұл препараттың құрамында екі белсенді компонент – абакавир және ламивудин бар, және төменде оларды қолданғанда кездесуі мүмкін жағымсыз реакциялар көрсетілген. Аталған реакциялар дәрілік заттар қабылдауға, қатарлас емге байланысты екені немесе жалпы аурудың салдары болып табылатыны белгісіз.

Кездесу жиілігі: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1,000, <1/100), сирек (>1/10,000, <1/1000), өте сирек (<1/10,000).

Төменде көрсетілген реакциялардың көбі жиі кездеседі (жүрек айнуы, құсу, диарея, қызба, ұйқышылдық,бөртпе) және бұл асқын сезімталдық реакцияларының барын айғақтауы мүмкін. Осылайша, бұл симптомдардың кез келгені туындағанда емделушілерде берілген реакцияны олардың асқын сезімталдық реакцияларымен өзара байланысы бар-жоғына мұқият тексеру керек. Егер препарат аталған симптомдардың кез келгені дамуына байланысты тоқтатылса, бірақ соңынан ем жаңғыртылуы туралы шешім қабылданса, Абакавир мен ламивудин қабылдау медициналық қатаң бақылаумен жүргізілуі тиіс.

Абакавирге реакция

асқын сезімталдық реакциялары

анорексия

бас ауруы

жүрек айнуы, құсу, диарея

қызба, ұйқышылдық, қажу

Ламивудинге реакциялар

бас ауруы

жүрек айнуы, құсу, іштің жоғарғы аумағының ауыруы, диарея

әлсіздік, шаршағыштық, қызба

бөртпе

Жиі емес

бауыр ферменттерінің белсенділігінің транзиторлы жоғарылауы (АСТ, АЛТ)

анемия, нейтропения, тромбоцитопения

Постмаркетингтік деректер

Абакавирге реакциялар

гиперлактатемия

бөртпе (жүйелі көріністерсіз)

Сирек

панкреатит, бірақ абакавир қабылдауға байланысы анықталмаған

Өте сирек

мультиформалы эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз

Ламивудинге реакциялар

гиперлактатемия

алопеция

артралгия, бұлшықет бұзылуы

Сирек

сүт қышқылды ацидоз (май жиналуының қайта таралуы/ұлғаюы антиретровирусты ем қабылдаушы емделушілерде анықталған. Бұл патологияның мультифакторлық этиологиясы болады, антиретровирусты препараттарды біріктіріп қолдануды қоса)

сарысулық амилаза деңгейі жоғарылауы, панкреатит, ламивудин қабылдауға байланысы анықталмаса да

рабдомиолиз

Өте сирек

шеткергі нейропатия, парестезия, ламивудин қабылдауға байланысы анықталмаса да

Абакавирге асқын сезімталдық реакциялары

Клиникалық зерттеулердегі скрининг үдерісінде шамамен зерттелушілердің 5%-да HLA B*5701 аллелінің бары анықталды, бұл сирек жағдайларда өлімен аяқталған абакавирге асқын сезімталдық реакцияларының елеулі даму қаупімен астасты. Бұл реакциялар полиорганды зақымдануды дәлелдейтін симптомдармен байқалады. Көптеген жағдайларда аса жоғары сезімталдық реакцияларының байқалуының бір көрінісі қызба немесе бөртпе (макула-папулезді немесе есекжем) болған, алайда аса жоғары сезімталдық реакциялары мұндай симптомдар болмағанда да байқалуы мүмкін.

Асқын сезімталдық симптомдары абакавир қабылдаудың аясында кез келген уақытта пайда болуы мүмкін, бірақ бұл көбіне емнің бастапқы алғашқы 6 аптасы (орташа алғанда – емнің 11 күні) ішінде болады. Асқын сезімталдықтың бұл реакцияларының белгілері мен симптомдары төменде берілген. Емделушілердің кем дегенде 10 %-да кездескен белгілер қою шрифтімен бөліп көрсетілген:

бөртпе (әдетте макула-папулезді немесе уртикарлы)

ауыз қуысы шырышты қабығының ойық жаралануы, іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, диарея

ентігу, жөтел, тамақтың ауыруы, тыныс алу жеткіліксіздігі, респираторлық дистресс синдромы

қызба, шаршағыштық, дімкәстік, ісінулер, лимфоаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия

бас ауыруы, парестезиялар

лимфопения

бауыр сынамалары функционалдық көрсеткіштерінің жоғарылауы, бауыр жеткіліксіздігі

креатинин деңгейінің жоғарылауы, бүйрек жеткіліксіздігі

миалгия, миолиз, артралгия, креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

Кейбір жағдайларда асқын сезімталдық реакциялары респираторлық жүйе аурулары (пневмония, бронхит, фарингит), тұмау тәрізді аурулар, гастроэнтерит немесе басқа дәрілік препараттарға реакциялар ретінде түсіндірілуі мүмкін. Асқын сезімталдық реакциялары диагностикасындағы кідіру абакавир қабылдауды жалғастыруға және, сәйкесінше, қабылдау аясында анағұрлым ауыр асқын сезімталдық реакциялары дамуына әкелуі ықтимал. Сонымен, асқын сезімталдық реакцияларына күдіктенгенде, тіптен басқа диагноз болу мүмкіндігі жоққа шығарылмаған жағдайларда да, барлық аталған симптомдар асқын сезімталдық реакциясымен өзара байланыс болу мүмкіндігіне мұқият қарастырылуы тиіс. Егер асқын сезімталдық реакцияларын жоққа шығару мүмкін болмаса, препаратты және құрамында абакавир бар басқа да өнімдер қабылдау тоқтатылуы және алдағы уақытта ешқашан тағайындалмауы тиіс.

Асқын сезімталдық реакцияларымен байланысты симптомдар емдеуді жалғастырған кезде нашарлайды, ал абакавир және құрамында абакавир бар басқа да препараттар қабылдауды тоқтатқаннан кейін әдетте жоғалады.

Асқын сезімталдық реакциялары аясында абакавир қабылдауды жаңғырту бірнеше сағат ішінде симптомдардың қайтып оралуына алып келеді.

Абакавир және ламивудин дәрілік заттарын қабылдауды жалғастыру аясында дамитын симптомдар препаратты бірінші рет қабылдау аясында пайда болатын симптомдарға қарағанда біршама күрделі болуы мүмкін және өмірге қауіп төндіретін гипотонияға және өлім жағдайына алып келуі мүмкін.

Емделушінің HLA B*5701 статусына қарамастан асқын сезімталдықтың кез келген симптомдары дамығанда препарат қабылдауды дереу тоқтату керек. Асқын сезімталдық реакциялары дамыған жағдайда Абакавир және ламивудин препараттарын және басқа да құрамында абакавир бар кез келген өнімді кейін ешқашан тағайындауға болмайды.

Асқын сезімталдықтың қандай да бір симптомының (бөртпе, қызба, дімкәстік/шаршағыштық, гастроинтестинальді немесе респираторлық симптомдар) даму аясында ол тоқтатылғаннан кейін абакавирді қабылдау жаңғыртылған кезде аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуының бірнеше жағдайлары анықталған.

Абакавирмен емдеу жаңғыртылған кезде аса жоғары сезімталдық дамуының алдыңғы белгілері мен симптомдары болмағанда, сирек жағдайларда аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы мүмкін.

Особые указания к применению

Гиперчувствительность к абакавиру

В клинических исследованиях было выявлено, что наличие у пациентов HLA B* 5701 ассоциировалось со значительным риском развития реакций гиперчувствительности к абакавиру (у 5% исследуемых), в редких случаях приводящих к летальному исходу.

Клинические исследования показали, что носительство аллели HLA B*5701 ассоциировалось со значительным повышением риска развития реакций гиперчувствительности к абакавиру. В исследованиях, где применялся скрининг на наличие аллели HLA B*5701 у пациентов перед началом лечения, количество ожидаемых клинических реакций гиперчувствитель-ности на абакавир снизилось с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3.4 % (27 пациентов из 803); а случаи реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожным тестом – с 2.7 % (23 пациента из 842) до 0 % (0 случаев из 802). Основываясь на данных исследования, было подтверждено, что у 48 – 61 % пациентов с носительством аллели HLA B*5701 во время приема абакавира развивалась реакция гиперчувствительности по сравнению с теми пациентами, у которых аллель HLA B*5701 отсутствует (0-4 %).

Лечащий врач должен принять во внимание важность проведения скрининга на наличие аллели HLA B*5701 у пациентов перед началом лечения препаратом Абакавир и ламивудин. Также проведение скрининга рекомендуется перед возобновлением приема препарата у пациентов с неизвестным статусом HLA B*5701, получавших данный препарат ранее и показавших наличие толерантности к абакавиру. При носительстве аллели HLA B*5701 применение абакавира не рекомендуется; назначение абакавирсодержащих препаратов возможно исключительно под строгим медицинским контролем и только в случае, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Необходимо помнить, что у пациентов, применяющих Абакавир и ламивудин, любое решение о возможности развития реакций гиперчувствительности должно оставаться главенствующим при принятии решения о назначении лекарственного средства. Даже в случае отсутствия носительства аллели HLA B*5701 важно помнить о необходимости отмены препарата в случае невозможности исключения развития реакций гиперчувствительности на основании имеющихся клинических данных и не назначать абакавирсодержащие продукты в будущем в связи с потенциаль-ной возможностью летального исхода.

Реакции гиперчувствительности проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности являлась лихорадка или сыпь, однако реакции гиперчувствительности могут сопровождаться и другими симптомами (усталость, недомогание, гастро-интестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в области живота; респираторные симптомы, такие как диспноэ, першение в горле, кашель, инфильтраты в области грудной клетки).

Реакции гиперчувствительности могут развиться на любом этапе лечения препаратом Абакавир и ламивудин, но обычно проявляются в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При отмене препарата симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента.

Невзирая на HLA B*5701 статус, пациент при развитии любых симптомов гиперчувствительности должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности прием препарата Абакавир и ламивудин следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности, препарат Абакавир и ламивудин и любые другие абакавирсодержащие продукты никогда нельзя назначать в последующем, так как наиболее тяжелые симптомы, включая угрожающую жизни артериальную гипотонию, возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу.

Во избежание задержки в постановке диагноза и снижения риска развития угрожающих жизни реакций, необходимо отменить прием данного лекарственного средства при подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например, заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты).

Прием препарата и других абакавирсодержащих продуктов не должен быть возобновлен, если при назначении альтернативной терапии симптомы гиперчувствительности возобновляются.

Вне зависимости от носительства аллели HLA B*5701 в случае, если терапия Абакавиром и ламивудином была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов реакции гиперчувствительности. Если реакции гиперчувствительности не могут быть исключены, прием препарата или других абакавирсодержащих продуктов не должен быть возобновлен.

В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием Абакавира и ламивудина, было принято решение возобновить терапию, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении и пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь.

В некоторых случаях возможно развитие реакций гиперчувствительности при возобновлении терапии абакавиром при отсутствии предыдущих признаков и симптомов развития гиперчувствительности. Если принято решение о возобновлении терапии, прием препарата должен осуществляться исключительно при наличии возможности незамедлительного оказания помощи пациенту.

Рекомендуется проводить скрининг на предмет носительства HLA B*5701 у пациентов с неизвестным статусом и толерантных к предыдущему лечению абакавиром. При носительстве аллели HLA B*5701 применение абакавира не рекомендуется; назначение абакавирсодержащих препаратов возможно исключительно под строгим медицинским контролем и только в случае, когда потенциальная польза превышает все возможные риски.

При назначении препарата врач должен быть уверен, что пациент информирован о следующих данных по реакциям гиперчувствительности:

пациент должен знать о возможных реакциях гиперчувствительности на Абакавир и ламивудин, которые могут проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу, а также об увеличении риска развития реакций гиперчувствительности в случае носительства аллели HLA B*5701

пациент должен знать, что даже при отсутствии аллели HLA B*5701 возможно развитие реакций гиперчувствительности на прием данного лекарственного средства. Если у пациента отмечаются симптомы, которые могут быть связаны с реакцией гиперчувствительности, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу

пациенты с гиперчувствительностью к Абакавиру и ламивудину должны знать, что они больше никогда не должны принимать его или другой препарат, содержащий абакавир, несмотря на статус HLA B*5701

во избежание самостоятельного возобновления терапии Абакавиром и ламивудином после развития реакций гиперчувствительности пациенту следует вернуть оставшиеся таблетки врачу

пациенты, прекратившие прием препарата по какой-либо причине, должны проконсультироваться с врачом перед возобновлением приема препарата

пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по применению данного лекарственного средства

Молочнокислый ацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии, описаны случаи молочнокислого ацидоза и гепатомегалии с жировой дистрофией печени (в том числе с летальным исходом).

Клинические особенности, указывающие на развитие молочного ацидоза, включают общую слабость, анорексию и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные симптомы (одышка и учащенное дыхание).

Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Абакавир и ламивудин, особенно при наличии у пациентов факторов риска развития заболеваний печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза с признаками гепатита или без них (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии повышения уровней трансаминаз) прием препарата следует прекратить.

Липодистрофия

У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, включая общее ожирение, дорсоцервикальное ожирение (горб Буффало), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повышение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.

Побочные эффекты, относящиеся к липодистрофии, могут развиваться при приеме любых препаратов классов ингибиторов протеаз или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.

Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенциирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.

Отдаленные последствия данных нарушений в настоящее время неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.

Синдром иммунного восстановления
У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые воспалительные симптомы должны своевременно выявляться, и при необходимости должна проводиться соответствующая противовоспалительная терапия. Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата Абакавир и ламивудин, тем не менее, время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. Если препарат Абакавир и ламивудин был отменен у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B, следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Условно-патогенные инфекции

У пациентов, применяющих Абакавир и ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Передача инфекции

Пациенты должны быть проинформированы о том, что современная антиретровирусная терапия, включая данный препарат, не препятствует передаче ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях, направленных на определение частоты развития инфаркта миокарда у пациентов, находящихся на комбинированной антретровирусной терапии, применение абакавира в течение 6 месяцев коррелировало с увеличением риска развития инфаркта миокарда. Анализ клинических исследований не подтвердил увеличение риска развития инфаркта миокарда на фоне приема абакавира. Биологический механизм потенциального увеличения случаев инфаркта миокарда неизвестен. Таким образом, связь между приемом абакавира и увеличением случаев инфаркта миокарда остается неясна.

При назначении антиретровирусной терапии, включающей препарат Абакавир и ламивудин, для предупреждения развития ишемической болезни сердца должны быть приняты меры предосторожности, направленные на снижение всех факторов риска, таких как гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований влияния ламивудина и абакавира на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат будет негативно влиять на способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания, моторных или когнитивных навыков. Тем не менее, при оценке способности пациента концентрировать внимание следует учитывать его общее состояние, а также характер побочных эффектов, которые могут появиться на фоне приема препарата Абакавир и ламивудин.

Абакавирге аса жоғары сезімталдық

Клиникалық зерттеулерде емделушілерде HLA B* 5701 болуы сирек жағдайларда өліммен аяқталуға алып келетін, абакавирге (зерттелушілердің 5%-да) аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуының елеулі қаупімен астасқаны анықталды.

Клиникалық зерттеулер HLA B*5701 аллелі тасымалдаушылығы абакавирге аса жоғары сезімталдықтың реакциялары дамуы қаупі елеулі жоғарылауымен астасқанын көрсетті. Емделушілерде HLA B*5701 аллелі бар болуына скрининг қолданылған зерттеулерде ем бастар алдында абакавирге аса жоғары сезімталдықтың клиникалық болжамды реакцияларының мөлшері 7.8 %-дан (847 емделушінің 66) 3.4 %-ға дейін (803 емделушінің 27); ал тері тесттері арқылы расталған аса жоғары сезімталдықтың реакциялары жағдайы - 2.7 %-ден (842 емделушінің 23) 0 %-ға дейін (802-ден 0 жағдай) төмендеген. Осы зерттеулерді негізге ала отырып, абакавир қабылдау уақытында HLA B*5701 аллелі тасымалдаушылығы бар емделушілердің 48 – 61 %-да HLA B*5701 аллелі жоқ емделушілермен салыстырғанда (0-4 %) аса жоғары сезімталдықтың реакциялары дамығаны расталды.

Емдеуші дәрігер Абакавир және ламивудин препаратымен ем бастар алдында емделушілерде HLA B*5701 аллелінің болуына скрининг жүргізудің маңызын назарда ұстауы тиіс. Сондай-ақ HLA B*5701 статусы белгісіз, аталған препаратты бұрын қабылдаған және абакавирге толеранттығы барын көрсеткен емделушілерде препаратты қабылдауды жаңғыртар алдында скрининг жүргізу ұсынылады. HLA B*5701 аллелдерін тасымалдаушылық жағдайында абакавир қолдану ұсынылмайды; құрамында абакавир бар препараттар тек қатаң медициналық бақылаумен және потенциалды пайдасы болуы мүмкін барлық қауіптен артық болған жағдайда ғана тағайындалуы мүмкін.

Абакавир және ламивудин қолданатын емделушілерде аса жоғары сезімталдықтың реакциялары дамуы мүмкіндігі туралы кез келген шешім дәрілік заттарды тағайындау туралы шешім қабылдарда басты негізге алынуы тиістігін есте ұстау керек. Тіпті HLA B*5701аллелдерін тасымалдаушылық болмаған жағдайда да, қолда бар клиникалық деректер негізінде аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуын жоққа шығару мүмкін болмаған жағдайда препаратты тоқтату қажеттігі және соңынан өліммен аяқталудың потенциалды мүмкіндігіне байланысты құрамында абакавир бар препараттар тағайындамау керектігі туралы есте ұстау маңызды.

Аса жоғары сезімталдық реакциялары көптеген ағзалардың зақымданғанын көрсететін симптомдармен білінеді. Көптеген жағдайларда аса жоғары сезімталдық синдромы көріністерінің бірі қызба немесе бөртпе болып табылады, алайда аса жоғары сезімталдық реакциялары басқа да симптомдармен (қажу, дімкәстік, жүрек айнуы, құсу, диарея, іш аумағы ауырулары сияқты гастро-интестинальді симптомдар; диспноэ, тамақ жыбырлауы, жөтелу, кеуде қуысының инфильтраттары сияқты респираторлық симптомдар) қатар жүруі мүмкін.

Абакавир және ламивудин препаратымен емдеудің кез келген сатысында аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкін, бірақ әдетте препаратты қабылдаудың алғашқы 6 аптасының ішінде білінеді. Препаратты тоқтатқанда аса жоғары сезімталдық симптомдары әдетте жойылған. Емдеуді жалғастырған кезде симптомдар күшейеді, бұл емделушінің өміріне қауіп төндіруі мүмкін.

HLA B*5701 статусына қарамастан, емделуші кез келген аса жоғары сезімталдық симптомдары дамуында бұл туралы емдеуші дәрігеріне дереу хабарлауы тиіс. Аса жоғары сезімталдық реакциялары диагнозы расталғанда Абакавир және ламивудин препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек. Аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуында Абакавир және ламивудин препаратын және құрамында абакавир бар кез келген басқа өнімдерді кейін ешқашан тағайындауға болмайды, өйткені өмірге қауіп төндіретін артериялық гипотонияны қоса, ауыр симптомдар бірнеше сағат ішінде жаңарады және өлімге соқтыруы мүмкін.

Диагноз қоюда кідіруді болдырмау және өмірге қауіп төндіретін реакциялардың даму қаупін төмендету үшін, тіпті басқа диагноздың (мысалы, тыныс алу ағзалары аурулары, тұмау тәрізді аурулар, гастроэнтерит немесе басқа да дәрілік препараттарға реакциялар) болуы жоққа шығарылмайтын жағдайларда да аталған дәрілік затты қабылдауды тоқтату қажет.

Препаратты және басқа құрамында абакавир бар өнімдерді, егер альтернативті ем тағайындағанда аса жоғары сезімталдық симптомдары дамитын болса да, жаңғыртылмауы тиіс.

HLA B*5701 аллелдері тасымалдағыштығына байланыссыз, егер Абакавир және ламивудин препаратымен емдеу тоқтатылса және оны жалғастыру туралы шешім қабылданып жатса, аса жоғары сезімталдық реакциялары симптомдары байқалуы мүмкіндігін жоққа шығару үшін препаратты тоқтатудың себептері мұқият талдануы тиіс. Егер аса жоғары сезімталдық реакциялары жоққа шығарылмайтын болса, препаратты немесе құрамында абакавир бар басқа да өнімдер қабылдау жаңғыртылмауы тиіс.

Абакавир және ламивудинді қабылдауды уақытша тоқтатқан емделушілерде емді жаңғырту туралы шешім қабылданған жағдайда ол тиісті медициналық мекемде жүргізілуі тиіс және емделушінің шұғыл медициналық көмек алу мүмкіндігі болуы тиіс.

Кейбір жағдайларда аса жоғары сезімталдықтың алдыңғы белгілері мен симптомдары болмағанда абакавирмен емдеуді жаңғыртқан кезде аса жоғары сезімталдық реакциясының дамуы мүмкін. Егер емдеуді қайта жалғастыруға шешім қабылданса, препарат емделушіге шұғыл медициналық жәрдем көрсете алатындай мүмкіндік болғанда ғана қабылдануы тиіс.

Статусы белгісіз және абакавирмен бұрынғы емге толерантты болған емделушілерде HLA B*5701 тасымалдаушылығына скрининг жүргізу ұсынылады. HLA B*5701 аллелі тасымалдаушылығы жағдайында абакавир қолдану ұсынылмайды; құрамында абакавир бар препараттар тек қатаң медициналық бақылаумен ғана және тек потенциалды пайдасы болжамды барлық қауіптен астам болған жағдайда ғана тағайындалуы мүмкін.

Дәрігер препаратты тағайындағанда емделушінің аса жоғары сезімталдық реакциялары жөніндегі келесі деректерден хабардар екендігіне сенімді болуы керек:

емделуші Абакавир және ламивудинге болуы мүмкін аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы, ондай реакциялар өмірге қауіп төндіріп немесе өлімге әкелуі мүмкін екендігін, сондай-ақ HLA B*5701 аллелдері тасымалдаушылығы жағдайында аса жоғары сезімталдық реакциялары даму қаупі ұлғаятыны туралы білуі керек

емделуші тіпті HLA B*5701 аллелдері болмаған жағдайда да берілген дәрілік затты қабылдауға аса жоғары сезімталдық реакциялары дамуы мүмкіндігі барын білуі тиіс. Егер емделушіде асқын сезімталдыққа байланысты симптомдар байқалса, ол тез арада емдеуші дәрігеріне қаралуы тиіс

абакавир және ламивудинге аса жоғары сезімталдығы бар емделушілер, HLA B*5701 статусына қарамастан, оны немесе құрамында абакавир бар басқа препаратты бұдан былай ешқашан қабылдауға болмайтынын білуі тиіс

аса жоғары сезімталдық реакциясы дамығаннан кейін емделуші өз бетімен Абакавир және ламивудинмен ем жүргізуді қайтадан бастамас үшін қалған таблеткаларды дәрігерге қайтарғаны жөн.

қандай да бір себептермен препаратты қабылдауды тоқтатқан емделушілер препарат қабылдауды жаңғыртар алдында дәрігермен кеңесуі тиіс

емделушілер берілген дәрілік затты қолдану жөніндегі нұсқаулығын мұқият оқып шығуы тиіс

Стеатозы бар айқын гепатомегалия/сүтқышқылды ацидоз

АИВ жұқпасын жұқтырған, монотерапия ретінде немесе кешенді емнің құрамында нуклеозидтердің аналогы ретінде антиретровирусты препараттарды қабылдап жүрген емделушілерде (көбінесе әйелдерде) сүтқышқылды ацидоз және бауырдың майлы дистрофиясымен гепатомегалия жағдайлары (оның ішінде өліммен аяқталған) болғаны айтылған.

Сүтқышқылды ацидоздың дамуын көрсететін клиникалық ерекшеліктерге жалпы әлсіздік, анорексия және ешқандай себепсіз күрт салмақ жоғалту, асқазан-ішек және тыныс алу ағзаларының симптомдары (ентігу және тыныстың жиілеуі) жатады.

Абакавир және ламивудин препаратымен емдегенде, әсіресе емделушілерде бауыр ауруларының даму қаупі факторлары болғанда сақ болған жөн. Егер гепатит белгілерімен немесе онсыз сүтқышқылды ацидоздың клиникалық немесе зертханалық белгілері пайда болған жағдайда (гепатомегалия және стеатоз қосылуы мүмкін, тіпті трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы болмағанда да) препаратты қабылдауды тоқтатқан жөн.

Липодистрофия

Біріктірілген антиретровирустық ем жүргізілген кейбір емделушілерде жалпы семіздік, дорсоцервикальді семіздікті (Буффал өркеші) қоса, организмде майдың қайта таралуы/жиналып қалуы, шеткергі май қатпарлары мөлшерінің азаюы, сүт бездерінің үлкеюі, сарысуда глюкоза мен липидтер деңгейінің жоғарылауы байқалған.

Протеаза тежегіштері класының немесе кері транскриптазаның нуклеозидты тежегіштерінің кез келген препараттарын қабылдағанда липодистрофияға қатысты жағымсыз әсерлер дамуы мүмкін. Алайда қолда бар деректер көрсетілген кластардың әртүрлі препараттарын қабылдағанда бұл жағымсыз әсерлер даму қаупінің бірдей еместігін айғақтайды.

Бұған қоса, липодистрофия дамуына көптеген факторлар ықпал етеді.

АИВ жұқпасы болуы, егде жас және антиретровирусты емді ұзақ жүргізу маңызды рөл атқарады және өзара потенциялаушы болуы да мүмкін.

Қазіргі кезде бұл деректердің кейіннен білінетін зардаптары белгісіз. Клиникалық тексерістер кезінде организмде майдың қайта таралу белгілеріне көңіл аударған жөн. Сарысудағы липидтердің және қандағы глюкоза деңгейлерін мұқият бақылау керек. Қажет болғанда май алмасудың бұзылуына тиісінше емдеу жүргізіледі.

Иммундық қалпына келу синдромы

Күрделі иммунитет тапшылығы бар АИВ жұқтырған емделушілерде антиретровирустық ем басында (АРЕ) асимптомдық немесе шартты-патогенді қалдық жұқпаларға қабыну реакциялары қатарлас жүретін аурулардың клиникалық симптомдарының нашарлауын туындатуы мүмкін. Әдетте АРЕ басталғаннан кейінгі бастапқы бірнеше апта немесе ай бойына цитомегаловирусты ринит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық жұқпалар және пневмоцистті пневмония бақыланған. Кез келген қабыну симптомдары өз уақытында анықталуы тиіс, және қажет болуына қарай тиісті қабынуға қарсы ем жүргізілуі тиіс. Сондай-ақ Абакавир және ламивудин препаратын қабылдағанда аутоиммундық бұзылулар (полимиозит, Джуллиан-Барр синдромы, диффуздық уытты зоб) да кездесті, дегенмен ауру ұстамаларының уақыты жеткілікті түрде ауытқымалы және емді бастағаннан кейін көп айдан соң да басталуы мүмкін.

Қатарлас В вирустық гепатиті бар емделушілер

Қатарлас В вирустық гепатиті (HBV) бар кейбір емделушілерде ламивудин қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатит қайталануының клиникалық немесе зертханалық белгілері білінуі мүмкін, бұл өз кезегінде бауырдың қалпына келмейтін аурулары бар емделушілерде аса ауыр салдарларға алып келуі мүмкін. Егер Абакавир және ламивудин препараты қатарлас В вирустық гепатиті бар емделушілерде тоқтатылған болса, функционалдық бауыр сынамалары көрсеткіштерін бақылау керек және HBV репликациясы маркерлері деңгейін ұдайы анықтау керек.

Шартты - патогенді жұқпалар

Абакавир және ламивудинді немесе басқа антиретровирустық препараттарды қолданатын емделушілерде шартты - патогенді микроорганизмдерден туындайтын жұқпалар және АИВ жұқпасының басқа да асқынулары дамуы мүмкін, сондықтан емделушілер АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің ұдайы бақылауында болуы тиіс.

Жұқпа берілуі

Осы заманғы антиретровирустық емдеу, аталған препаратты қоса алғанда, АИВ-тің басқа адамдарға жыныстық қатынас немесе қан құю арқылы жұғуына кедергі бола алмайтынынан хабардар болулары тиіс. Тиісті қауіпсіздік шараларын сақтау қажеттігін есте сақтаған жөн.

Жүрек-қантамыр аурулары

Біріктірілген антретровирустық емде жүрген емделушілерде миокард инфарктісі дамуының жиілігін анықтауға бағытталған зерттеулерде абакавирді 6 ай бойына қолдану миокард инфарктісі дамуының қаупі артуымен өзара байланысты болды. Клиникалық зерттеулердің талдауы абакавир қабылдау аясында миокард инфарктісі дамуының қаупі ұлғайғанын растамады. Миокард инфарктісі жағдайларының потенциалды артуының биологиялық механизмі белгісіз. Осылайша, абакавир қабылдау мен миокард инфарктісінің жағдайлары артуының арасындағы байланыс белгісіз болып қалып отыр.

Абакавир және ламивудин препаратын қоса, антиретровирусты ем тағайындағанда жүректің ишемиялық ауруының алдын алу үшін барлық қауіпті, мысалы гипертония, гиперлипидемия, қант диабеті және шылым шегу сияқты факторларды азайтуға бағытталған сақтық шаралары қолданылуы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ламивудин мен абакавирдің автокөлікті/механизмдерді басқарғанда зейін шоғырландыруға ықпалына арнайы зерттеулер жүргізілмеген. Препараттың зейін шоғырландыруды талап ететін моторлық немесе когнитивтік дағдыларды, міндеттерді орындау қабілетіне теріс әсер ету ықтималдығы аз. Дегенмен, емделушінің зейін шоғырландыру қабілетін бағалауда оның жалпы жай-күйін, сондай-ақ Абакавир және ламивудин препаратын қабылдау аясында пайда болуы мүмкін жағымсыз әсерлер сипатын ескеру керек.

Дозировка и способ применения

Назначать Абакавир и ламивудин должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослым с массой тела более 40 кг препарат Абакавир и ламивудин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Максимальная суточная доза - 1 таблетка (600 мг/300 мг) 1 раз в день, ежедневно.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика абакавира и ламивудина не была изучена у пациентов в возрасте старше 65 лет. При лечении пожилых пациентов, следует принимать во внимание повышенную частоту нарушения работы печени, почек, сердца и других сопутствующих заболеваний, а так же применение других лекарственных препаратов.

Пациенты, страдающие почечной недостаточностью

Пациенты, страдающие печеночной недостаточностью

У пациентов с незначительной степенью нарушения функции печени (степень А по шкале Чайлда-Пью) может потребоваться снижение дозы абакавира. Так как снижение отдельных компонентов в составе препарата не предоставляется возможным, необходимо назначать препараты абакавира и ламивудина по отдельности. Назначение данного препарата у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степени В и С по шкале Чайлда-Пью) противопоказано.

Абакавир мен ламивудинді АИВ-жұқпасын емдеу тәжірибесі бар маман тағайындауы тиіс.

Дене салмағы 40 кг астам ересектер Абакавир және ламивудин препаратын ас қабылдауға қарамай-ақ қабылдай беруге болады. Тәуліктік ең жоғары доза - 1 таблетка (600 мг/300 мг) күніне 1 рет, күн сайын.

Егде емделушілер

65 жастан асқан емделушілерде абакавир мен ламивудин фармакокинетикасы зерттелмеген. Егде емделушілерді емдеуде бауыр, бүйрек, жүрек жұмысы бұзылуының және басқа қатарлас аурулардың, сондай-ақ басқа дәрілік препараттарды қолдану жиілігі жоғарылығын еске ұстау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігінен зардап шегуші емделушілер

Абакавир және ламивудинді креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде қолдануға ұсынылмайды.

Бауыр жеткіліксіздігінен зардап шегуші емделушілер

Бауыр функциясының бұзылуы елеусіз дәрежедегі емделушілерге (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А дәрежесі) абакавир дозасын төмендету талап етілуі мүмкін. Препарат құрамындағы жеке дара компоненттердің төмендеуі мүмкін болмағандықтан абакавир мен ламивудин препаратын жеке дара тағайындау керек. Бұл препаратты бауыр жеткіліксіздігінің орташа немесе ауыр дәрежесі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В және С дәрежесі) бар емделушілерге тағайындауға болмайды.

Взаимодействие с лекарствами

Поскольку данный препарат содержит абакавир и ламивудин, могут возникнуть любые взаимодействия, которые были идентифицированы с этими агентами индивидуально. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируется ферментами цитохрома P450 (такими как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Следовательно, маловероятно взаимодействие препарата с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами P450.

Вероятность взаимодействий с участием ламивудина крайне низка в связи с его ограниченным метаболизмом и низким связыванием с протеинами плазмы и практически полным выведением посредством почечного клиренса. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении тех препаратов, которые также выводятся посредством почечного механизма.

Взаимодействия абакавира

С этанолом

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением показателя AUC на 41 % и не имеет клинического значения. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

С метадоном

При одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона Сmax абакавира снижалась на 35 % , а Тmax увеличивалась на 1 час, показатель AUC не изменялся. Эти данные не имеют клинического значения. Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22 %, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.

С ретиноидами

Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы. Взаимодействия с абакавиром возможны, но не изучены.

Взаимодействия ламивудина

С триметопримом

Назначение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %. Если функция почек не нарушена, то никакой корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Эффект применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

С зальцитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Препарат не рекомендуется применять вместе с зальцитабином.

С эмтрицитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при совместном применении данных препаратов. Также, механизм развития вирусной резистентности для обоих препаратов происходит посредством мутации одинаковых участков гена вирусной транскриптазы (М184V), соответственно, терапевтическая эффективность данных продуктов при их комбинированном использовании может быть ограничена. Ламивудин не рекомендуется применять вместе с эмтрицитабином или препаратами, содержащими фиксированные дозы эмтрицитабина.

Бұл препараттың құрамында абакавир және ламивудин бар болғандықтан бұл агенттермен жеке дара сәйкестендірілген кез келген өзара әрекеттесулер туындауы мүмкін. Абакавир және ламивудин P450 цитохромының (мысалы, СYP3A4, CYP2C9 немесе CYP2D6 сияқты) ферменттерімен елеусіз метаболизденеді және осы ферменттік жүйені тежейтін немесе индукциялайтын әсер бермейді. Сондықтан, препараттың антиретровирустық протеаза тежегіштерімен, нуклеозидты емес және басқа да Р450 негізгі ферменттері арқылы метаболизденетін дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы төмен.

Метаболизмі шектеулі болуына және плазма протеиндерімен байланысуы төмендігіне және бүйрек клиренсі арқылы іс жүзінде толық шығарылуына байланысты ламивудин қатысуымен өзара әрекеттесулер ықтималдығы өте төмен. Бүйрек механизмі арқылы дәл солай шығарылатын препараттарды қатарлас тағайындауда сақ болу керек.

Абакавирмен өзара әрекеттесулер

Этанолмен

Абакавир метаболизмі этанолмен бірге қолданғанда бұзылады, бұл AUC көрсеткішінің 41 %-ға артуымен бірге жүреді және оның клиникалық мәні жоқ. Абакавир этанол метаболизміне әсер етпейді.

Метадонмен

Метадонды және абакавирді 600 мг дозада тәулігіне 2 рет бір уақытта қолданғанда абакавирдің Сmax 35 %-ға төмендеген, ал Тmax1 сағатқа артқан, AUC көрсеткіші өзгермеген. Бұл деректердің клиникалық маңызы жоқ. Абакавир метадонны жүйелік клиренсін 22 %-ға ұлғайтады, сондықтан кейде метадонның дозасын қайта түзету талап етілуі мүмкін.

Ретиноидтармен

Ретиноидтық қосылыстар ағзадан алкогольдегидрогеназа ферменті көмегімен шығарылады. Абакавирмен өзара әрекеттесулер болуы мүмкін, бірақ ол зерттелмеген.

Ламивудинмен өзара әрекеттесулер

Триметоприммен

Триметоприм/сульфаметоксазолды 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) дозада тағайындау ламивудин экспозициясының 40 %-ға жоғарылауын туындатады. Егер бүйрек функциясы бұзылмаса, ламивудин дозасын еш түзету талап етілмейді. Ламивудин триметопримнің немесе сульфаметоксазолдың фармакокинетикасына әсер етпейді. Ламивудинді ко-тримоксазолдың жоғары дозаларымен пневмоцистік пневмония мен токсоплазмозды емдеу үшін қолдану тиімділігі зерттелмеген.

Зальцитабинмен

Ламивудин зальцитабиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін. Препаратты зальцитабинмен бірге қолдану ұсынылмайды.

Эмтрицитабинмен

Бұл препараттарды бірге қолданғанда ламивудин эмтрицитабиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін. Сондай-ақ екі препарат үшін де вирустық резистенттілік даму механизмі вирустық транскриптаза (М184V) генінің бірдей бөліктерінің мутациясы арқылы жүреді, тиісінше оларды біріктіріп пайдаланғанда бұл өнімдердің емдік тиімділігі шектеулі болуы мүмкін. Ламивудинді эмтрицитабинмен немесе құрамында эмтрицитабиннің бекітілген дозасы бар препараттармен бірге қолдану ұсынылмайды

Передозировка абакавиром в таблетках

Симптомы : усиление побочных явлений.

Лечение : в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ. В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

Симптомдары : жағымсыз құбылыстардың күшеюі.

Емі : артық дозаланған жағдайда емделуші дәрігер бақылауында болуы тиіс (препараттың уыттылық әсерінің белгілерін анықтау мақсатында). Қажет болғанда стандартты демеуші ем жүргізеді. Ламивудин организмнен диализ арқылы шығарылуы мүмкіндігіне байланысты артық дозаланудың еміне үзіліссіз гемодиализ де қосылуы тиіс. Қазіргі уақытта абакавирдің организмнен шығарылуына перитонеальді диализдің және гемодиализдің ықпалы бар-жоғы белгісіз.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь абакавир и ламивудин быстро и хорошо абсорбируется. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина составляет 83% и 80-85 % соответственно. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 1,5 ч и 1,0 ч соответственно. После однократного перорального применения 600 мг абакавира значение Cmax равно 4.26 мкг/мл (28 %), а значение AUC∞ - 11.95 мкг·ч/мл (21 %). После многократного перорального применения 300 мг ламивудина в течение 7 дней, значение Cmax равно 2.04 мкг/мл (26 %), а значение AUC∞ - 8.87 мкг·ч/мл (21 %). Прием пищи не оказывает существенного влияния на действие препарата, поэтому Абакавир и ламивудин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Абакавир в терапевтических концентрациях в незначительной или умеренной степени (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику выше диапазона терапевтических концентраций и низкую степень связывания с белками плазмы (менее чем 36%), что указывает на низкую вероятность взаимодействий с другими лекарственными средствами. Абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме крови составляет 30-44%. Наблюдаемые значения пиковых концентраций в 9 раз больше, чем IC50 абакавира (0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль), когда абакавир применяют по 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в цереброспинальной жидкости/ сыворотке в течение 2-4 часов после приема препарата составляет около 12 %.

Метаболизм

Метаболизм абакавира происходит преимущественно в печени. Около 2% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболизм абакавира в организме человека связан с действием алкогольдегидрогеназы и образованием глюкуронидных коньюгатов - 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида. Их количество составляет около 66% от принятой дозы и выводится с мочой. Ламивудин незначительно подвергается печеночному метаболизму (5 - 10%) и выводится с мочой преимущественно в неизменном состоянии.

Элиминация

Период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. После многократного приема препарата внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки значительной аккумуляции препарата не наблюдается. Выведение абакавира происходит посредством печеночного метаболизма с последующей экскрецией метаболитов с мочой. Около 83% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного препарата, остальная часть выводится с фекалиями. Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 часов. Средний общий клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, это - преимущественно почечный клиренс (более чем 70 %) через органическую катионнную транспортную систему.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется преимущественно печенью. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Child-Pugh) AUC абакавира была увеличена в среднем в 1,89 раза, а период полувыведения – в 1,58 раза. Незначительное нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира, но снижалась скорость образования и элиминации метаболитов. У пациентов с незначительной степенью нарушения функции печени данные не доступны. Фармакокинетика абакавира не была изучена у пациентов с умеренной и тяжелой степенями нарушения функции печени. Ожидается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будут изменчивой и, в большинстве случаев, повышенной, в связи с чем данной категории пациентов назначение препарата противопоказано. Патологии печени умеренной и тяжелой степени не оказывают значительного влияния на фармакокинетику ламивудина.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек одинаковы. Вследствие пониженного клиренса у пациентов с почечной дисфункцией, соотношение концентрации и времени (AUC) ламивудина увеличивается. В связи с необходимостью снижения дозы пациентам с клиренсом креатинина менее чем 50 мл/мин следует назначать монопрепарат ламивудина.

Сіңірілуі

Абакавир және ламивудин ішке қабылдағаннан кейін тез және жақсы сіңіріледі. Абакавир мен ламивудиннің ересектердегі абсолютті биожетімділігі тиісінше 83% және 80-85 % құрайды. Қан сарысуындағы ең жоғары концентрациясы тиісінше 1,5 сағ және 1,0 сағ кейін байқалады. 600 мг абакавирді бір рет пероральді қолданудан кейін Cmaxмәні 4.26 мкг/мл (28 %), ал AUC∞ мәні - 11.95 мкг·сағ/мл (21 %) тең болады. 300 мг ламивудинді 7 күн бойына көп рет пероральді қолданудан кейін Cmax мәні 2.04 мкг/мл (26 %), ал AUC∞ - 8.87 мкг·сағ/мл (21 %) тең болады. Тамақ ішу препарат әсеріне елеулі ықпал етпейді, сондықтан Абакавир мен ламивудинді ас қабылдауға қарамай-ақ қабылдай беруге болады.

Таралуы

Орташа болжамды таралу көлемі тиісінше 0,8 және 1,3 л/кг құрайды. Абакавир емдік концентрацияларында адам плазмасы ақуыздарымен елеусіз немесе орташа дәрежеде (49% жуық) байланысады. Ламивудин емдік концентрациясынан жоғары диапазонда дозаға байланысты фармакокинетикасын көрсетеді және плазма ақуыздарымен байланысуының төмен дәрежесі (36% төмен) анықталады, бұл басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуінің ықтималдығы аздығын білдіреді. Абакавир және ламивудин орталық жүйке жүйесіне және жұлын сұйықтығына өтеді.

Жұлын сұйықтығындағы және қан плазмасындағы AUC ара қатынасы

30-44% құрайды. Абакавирді тәулігіне 2 рет 600 мг-ден қолданғанда абакавирдің IC50 салыстырғанда (0.08 мкг/мл немесе 0.26 мкмоль) шыңдық концентрациясының бақыланатын мәні 9 есе үлкен. Препаратты қабылдағаннан кейін 2-4 сағат ішінде ламивудин концентрациясының жұлын ми сұйықтығындағы/сарысудағы орташа арақатынасы 12 % жуықты құрайды.

Метаболизмі

Абакавир метаболизмі көбіне бауырда жүреді. Қабылданған дозаның 2% жуығы өзгермеген түрде несеппен бірге шығарылады. Адам организміндегі абакавир метаболизмі алкогольдегидрогеназаның әсерімен және глюкуронидтік конюганттардың 5’-карбон қышқылы және 5’-глюкуронидтің түзілуімен байланысты. Олардың мөлшері қабылданған дозаның 66%-на жуығын құрайды және несеппен бірге шығарылады. Ламивудин бауыр метаболизміне елеусіз (5 - 10%) ұшырайды және көбіне өзгермеген түрде несеппен бірге шығарылады.

Элиминациясы

Абакавирдің жартылай шығарылу кезеңі 1,5 сағатты құрайды. Препаратты ішке тәулігіне 2 рет 300 мг дозада көп рет қабылдағаннан кейін препараттың айтарлықтай жиналып қалуы байқалмайды. Абакавирдің шығарылуы бауыр метаболизмі арқылы жүзеге асады, ол соңынан метаболиттердің несеппен экскрециялануына ұласады. Қабылданған дозаның 83%-ға жуығы метаболиттер түрінде және өзгермеген препарат түрінде несеппен шығарылады, қалған бөлігі нәжіспен бірге шығарылады. Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағатты құрайды. Ламивудиннің жалпы орташа клиренсі шамамен 0,32 л/сағ/кг құрайды, бұл көбіне органикалық катиондық тасымал жүйесі арқылы жүретін бүйрек клиренсі (70 % астам).

Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілер

Абакавир көбіне бауырда метаболизденеді. Бауыр функциясы аздап бұзылған емделушілерде (Child-Pugh шкаласы бойынша 5-6 балл) абакавир AUC-ы орташа алғанда 1,89 есе, ал жартылай шығарылу кезеңі 1,58 есе ұлғайған. Бауыр функциясының аздап бұзылуы абакавир метаболиттерінің AUC-на әсер еткен жоқ, бірақ метаболиттердің түзілу және элиминациясының жылдамдығы төмендеді. Бауыр функциясының елеусіз дәрежелі бұзылуы бар емделушілер деректері қол жетімсіз. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежелі бұзылуы бар емделушілерде абакавирдің фармакокинетикасы зерттелмеген. Бұндай емделушілерде абакавирдің плазмадағы концентрациясы айнымалы, және көп жағдайларда жоғары болуы күтіледі, осыған байланысты препаратты емделушілердің бұл категориясына тағайындауға болмайды. Бауырдың орташа немесе ауыр дәрежелі патологиясы ламивудин фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілер

Терминальді сатыдағы бүйрек жеткіліксіздігі бар және бүйрек функциясы қалыпты емделушілерде абакавирдің фармакокинетикалық көрсетілімдері бірдей. Бүйрек дисфункциясы бар емделушілерде төмендеген клиренс салдарынан ламивудин концентрациясы мен (AUC) уақытының арақатынасы артады. Доза төмендету қажеттігіне байланысты креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерге ламивудин монопрепаратын тағайындау керек.

Фармакодинамика

Абакавир и ламивудин – комбинированный препарат, который содержит абакавир и ламивудин и оказывает противовирусное действие.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами в соответствующие активные формы препарата - трифосфаты (ТФ). Ламивудин трифосфат и карбовир трифосфат (активная форма трифосфата абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное антивирусное действие заключается в преобразовании монофосфатных форм в вирусную цепь ДНК, приводящее к последующему обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина проявляют незначительное сходство с ДНК полимеразами клетки хозяина.

Ламивудин в комбинации с зидовудином проявляет синергизм и подавляет репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клеточной культуре.

Абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и обладает аддитивным действием в комбинации с диданозином, зальцитабином, ставудином, ламивудином.

Резистентность ВИЧ- 1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудин. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину. Развитие резистентности к абакавиру связано со специфическими генотипными изменениями в определенной кодонной области обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Вирусная резистентность к абакавиру развивается относительно медленно, необходимы множественные мутации для увеличения концентрации IC50 в 8 раз по сравнению с «диким» штаммом вируса, что может быть клинически значимым. У штаммов, резистентных к абакавиру, возможно снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Маловероятно развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Уменьшение чувствительности к абакавиру продемонстрировано в клинически выделенных штаммах у пациентов с неконтролируемой репликацией вирусов, которые ранее принимали лечение и являются резистентными к другим нуклеозидным ингибиторам. Клинически выделенные штаммы с тремя и более мутациями, связанные с ингибиторами обратной транскриптазы из группы нуклеозидов вряд ли будут восприимчивыми к абакавиру.

Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств – нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ- 1, содержащего только M184V мутацию.

Абакавир және ламивудин – құрамында абакавир мен ламивудин бар біріктірілген препарат және вирусқа қарсы әсер етеді.

Абакавир және ламивудин АИВ-1 мен АИВ-2 кері транскриптазасының нуклеозидты тежегіштері тобына жатады. Абакавир мен ламивудин жасушаішілік киназалармен препараттың тиісті белсенді түрлеріне трифосфаттарға (ТФ) бірізді метаболизденеді. Ламивудин трифосфаты және карбовир трифосфаты (абакавир трифосфатының белсенді түрі) АИВ кері транскриптазасының субстраты және бәсекелес тежегіші болып табылады. Олардың негізгі антивирустық әсері тізбектің кейін үзілуіне алып келетін монофосфатты түрдің ДНҚ вирустық тізбегіне қайта түзілуімен сипатталады. Абакавир және ламивудин трифосфат қожайын жасушалар полимеразалары ДНҚ-мен елеусіз ұқсастық көрсетеді.

Ламивудин зидовудинмен біріктірілімде синергизм анықталады және жасушалық өсіріндіде адамның иммунитет тапшылығы вирусының (АИВ) репликациясын бәсеңдетеді. Абакавир ампренавирмен, невирапинмен және зидовудинмен біріктірілімде синергизм анықталады және диданозинмен, зальцитабинмен, ставудинмен, ламивудинмен біріктірілімде аддитивті әсерге ие.

АИВ-1 ламивудинге резистенттілігі вирустық кері транскриптазаның белсенді бөлігіне жақын орналасқан M184V аминқышқылдарының өзгерістері дамуына ұшыратады. M184V мутациялар ламивудинге сезімталдықты төмендетеді. Зидовудинге резистентті вирустық штаммдар ламивудинге төзімділікке бір уақытта ие болғанда зидовудинге сезімтал болуы мүмкін. Абакавирге резистенттілік дамуы кері транскриптазаның белгілі бір кодондық аумағындағы (M184V, K65R, L74V және Y115F кодондары) арнайы генотиптік өзгерістерге байланысты. Абакавирге вирустық резистенттілік салыстырмалы түрде баяу дамиды, клиникалық елеулі болуы мүмкін вирустың «жабайы» штаммдарымен салыстырғанда IC50 концентрациясы 8 есе ұлғаюы үшін көптеген мутациялар керек. Абакавирге резистентті штаммдарда ламивудинге, зальцитабинге, тенофовирге, эмтрицитабинге және/немесе диданозинге сезімталдық төмендеуі мүмкін, алайда зидовудин мен ставудинге сезімталдық сақталады. Абакавирмен немесе ламивудинмен және басқа кластың антиретровирустық препараттары, мысалы, протеаза тежегіштері немесе кері транскриптазаның нуклеозидты емес тежегіштері арасында айқаспалы резистенттілік дамуының ықтималдығы аз.

Вирустардың репликациясы бақыланбайтын, бұрын ем қабылдаған және басқа нуклеозидті тежегіштерге резистентті емделушілерде клиникалық бөлінген штаммдарда абакавирге сезімталдықтың азаюы анықталды. Нуклеозидтар тобының кері транскриптазасының тежегіштеріне байланысты үш немесе одан да көп мутациялармен клиникалық бөлінген штаммдардың абакавирге сезімтал болуының ықтималдығы белгісіз.

M184V RT қатысты айқаспалы резистенттілік антиретровирусты дәрілер– нуклеозидты тежегіштері класы шегінде шектеледі. Зидовудин, ставудин, абакавир және тенофовир құрамында тек M184V мутация бар, ламивудин-резистентті АИВ-1 қарсы өзінің антиретровирустық әсерін сақтайды.

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг/300 мг. По 30 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Үлбірлі қабықпен қапталған 600 мг/300 мг таблеткалар. Тығыздығы жоғары полиэтилен контейнерге 30 таблеткадан салынған. 1 контейнерден медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.

Понравилась статья? Поделитесь ей

Распечатать статью